PK-PD优化抗菌治疗与蒙特卡罗模拟,抗感染药物PK-PD 理论的临床应用

PK/PD多面观：从理论到实践
副标题：——用PK/PD指导临床抗菌药物使用专家圆桌会全纪录
作者：伊文来源：中国医学论坛报
我国细菌耐药问题严重，为了推动抗菌药物的合理使用，《中国医学论坛报》于2013 年9 月25 日在北京召开了“用PK/PD 指导临床抗菌药物的使用”专家圆桌会。

会议由中国人民解放军总医院刘又宁教授担任主席，来自全国药学、呼吸、血液、重症、感染以及检验领域的专家进行了多学科讨论。

中心发言
PK/PD优化抗菌治疗与蒙特卡罗模拟
讲者：中国人民解放军总医院临床药理研究室王睿
世界卫生组织在2011年4 月7 日世界卫生日提到，今天不采取行动，对于多重耐药菌感染，明天将无药可用。

如何更好地应对多重耐药菌的感染？2004年，查理（Charles）提出了优化抗菌治疗的概念。

抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）分类及其在临床用药方案设计中的应用已得到国内外学者的普遍认同。

根据PK/PD，可将抗菌药物分为3类：浓度依赖性、时间依赖性以及与时间有关，但抗菌活性持续时间较长的药物（图1）。

对于浓度依赖性药物，可日剂量单次给药，使其峰浓度较高；对于时间依赖性药物，最好按日剂量分次给药；对于第三类抗菌药，根据药物种类不同，有不同的给药方案。

PK/PD参数与疗效的相关性见表。

通过药物与临床疗效相关性的研究，可获得PK/PD参数的达标值。

在进行PK/PD计算或考察给药方案是否合理时，可应用蒙特卡罗模拟的方法，这是一种基于“随机数”的计算方法。

为什么需要蒙特卡罗模拟？原因如下：①通过体外、动物与患者的研究，可得到抗感染治疗所需的PK/PD 参数与目标值；②临床无法获得每1例患者的PK/PD 参数；③大样本人群和（或）细菌群体参数可以指导临床用药；④人群和（或）细菌的参数差别极大，但有一定分布规律，利用蒙特卡罗模拟发现这种规律，可得到在某种感染中采用某种用药方案时可取得目标值的概率。

蒙特卡罗模拟中有两个重要参数：达标概率（PTA）和累积反应分数（CFR）。

PTA是指在蒙特卡罗模拟时，在某一特定浓度时达到药效学参数的概率。

CFR是指
特定剂量的某药对某一群病原菌的达标概率。

通过大量研究，可得到预测抗菌药物疗效的PK/PD折点。

进行蒙特卡罗模拟时，有一个关键软件——水晶球软件。

应用蒙特卡罗模拟和水晶球软件进行研究表明，时间依赖性抗菌药物，随着给药间隔缩短，或静脉滴注时间增加，其PTA和CFR值增加。

抗感染药物PK/PD理论的临床应用
讲者：中国人民解放军总医院呼吸科刘又宁
如何用好现有的抗菌药物，延缓细菌耐药的发生，是当今临床的迫切任务。

PK/PD理论有助于优化抗菌药物给药方案、提高疗效、减少毒副作用，并能防止耐药菌株产生。

有些细菌存在天然耐药，例如，铜绿假单胞菌对替加环素耐药就属于天然耐药。

但大部分耐药是抗菌药物的筛选作用所致，药物杀灭敏感菌株，留下耐药菌株，或菌株发生突变。

很多人认为，细菌耐药主要在亚MIC药物浓度下发生，其实临床上这种情况并不多见。

当组织药物浓度位于防耐药突变选择窗（MSW），即防耐药突变浓度（MPC）和MIC之间时，抗菌药物敏感菌株被抑制，但不能抑制发生第一步突变的菌株，这时耐药菌株亚群选择性增殖，容易发生耐药（图2）。

在时间依赖性抗菌药物中，不同种类的药物对同一种细菌T＞MIC值的要求是不同的，同一种药物对不同的细菌也不同，T＞MIC值不是一个固定的概念，它应随药物和（或）细菌而改变。

使T＞MIC最大化有3个原则，即药物、剂量和持续时间。

具体包括：①选择PD优异的抗菌药物；②选择安全性高的药物；③增加每天用药次数；④增加每次使用剂量；⑤延长每次用药的持续时间。

研究显示，对于时间依赖性抗菌药物，增加给药次数较增加每次给药剂量更高效。

增加持续输注时间能明显延长T＞MIC的时间，但如果药物在溶液中不稳定，则不适合持续输注。

浓度依赖性药物应如何应用？目前对氨基糖苷类药物的用法比较确定，即日剂量一次应用，无论半衰期长短。

这种用法下，药效升高，药物毒性降低，因为耳蜗细胞和肾上皮细胞对氨基糖苷类药物的摄取存在“饱和”现象。

喹诺酮类药物的毒性具剂量依赖性，对于长半衰期的喹诺酮类药物，最好一天用一次；短半衰期的喹诺酮类药物，考虑到其毒性，目前认为还是应该分次给药。

在ICU 中依据PK/PD 优化抗菌药物剂量
讲者：复旦大学附属华东医院重症监护科宋晓华
重症患者的病理生理状态可能影响药物的PK和PD
重度脓毒症和脓毒性休克患者的抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）是个备受关注的话题。

目前我们获得的PK/PD参数大部分来源于健康志愿者。

而重症患者的各种病理生理状态（例如肝肾功能不全、组织低灌注等等）可能已经改变了药物的PK 状况。

与健康志愿者相比，应用于重症患者的一些抗菌药物在剂量上会有显著不同。

在脓毒症早期阶段，患者表观分布容积（Vd）和清除率（CL）通常增加。

有研究表明，对于β-内酰胺类抗菌药物，如果不进行剂量调整，70%的患者没有达到抗菌药物理想浓度，50%须增加剂量，20%～30%须减少剂量。

过去我们认为，重症患者有器官功能障碍，通常应减少药物剂量，而这个研究颠覆了这一观点，提出在常规剂量下，更多患者须增加剂量。

在不同情况下，脓毒症对药物PK和PD的影响并不一样。

心输出量代偿性增加时，CL增加，血药浓度下降；毛细血管渗漏和（或）蛋白结合力改变时，Vd 增加，血药浓度下降。

如果出现终末期肝肾功能衰竭，CL降低，血药浓度升高。

此外，一些治疗方案（例如体外循环）也会影响药物的代谢。

总之，重症患者血药浓度受多种因素影响，应根据患者状况，及时调整用药剂量。

确定重症患者的给药剂量，应考虑4个因素
可达到最佳杀菌效果的PK/PD相关指标通常血药浓度为4~5倍最低抑菌浓度（MIC）、游离药物浓度大于MIC的时间占给药间隔的百分比（fT>MIC）为40%~70%时，可较好地清除病原体。

病原体的敏感性重症监护病房（ICU）内的病原体对抗菌药物的敏感性下降，需要增加药物剂量以达到PK/PD目标值。

药物的Vd Vd指药物在体内达到动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值。

Vd明显地受到疾病相关的病理变化（如毛细血管渗漏）和药物亲水性或亲脂性的影响。

Vd较大时，相同的给药剂量下，血药浓度较低（图）。

此外，由于只有非结合型的药物才具有药物活性，因此，相同剂量下，低蛋白血症的患者游离抗菌药物浓度增加，药物毒性也可能增加。

应用蛋白结合力高的药物时，应特别注意这一点。

Vd决定了负荷剂量（初始剂量）。

ICU患者发生毛细血管渗漏时，水溶性药物渗透到组织间隙中，血药浓度不能达标，须增加负荷剂量。

药物的CL CL决定了下次给药的剂量，CL与肾功能相关。

计算CL的方法很多，对ICU患者而言，通过收集尿液标本计算CL是最准确的方法。

有学者指出，在多器官功能障碍综合征（MODS）时，抗菌药物的最佳维持剂量须根据药物的清除状况和肝、肾功能状况进行指导和调整；时间依赖性抗菌药物，应减剂量，不减次数；浓度依赖性的抗菌药物，应减次数，不减剂量。

总之，对于同一种疾病，应用相同剂量的同一种药物，若患者病理生理情况不同，疗效也不一样。

ICU中细菌耐药很常见，但并不意味着无法治疗，在PK/PD指导下，增加给药浓度或延长给药时间，可能会获得较好的疗效。

重症感染患者CRRT时的抗菌药物剂量探讨
讲者：第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬CRRT 对抗菌药物PK/PD的影响
在世界范围内，急性肾损伤（AKI）大约影响7%的住院患者。

1980~2005年间，美国有AKI诊断的出院患者数量增加了20倍，需要肾脏替代治疗（RRT）者约占15%。

而脓毒症导致的AKI 占总AKI 的50% 。

在AKI 重症患者中，影响抗菌药物给药剂量的因素很多（见表）。

连续肾脏替代疗法（CRRT）会影响抗菌药物的PK/PD，造成抗菌药物剂量选择困难。

原因如下：①与未行CRRT的患者相比，行CRRT的患者有较大的Vd变化；②患者白蛋白浓度降低，减少了与抗菌药物的结合率；③CRRT改变了药物在胃肠道的吸收和肝脏的药物清除能力。

此外，不同CRRT的时间、频率和强度也会影响药物的清除。

特别是2000年以来，高通量CRRT的应用增加了抗菌药物的清除，但我们仍然在使用旧的CRRT 时抗菌药物剂量指南，可能导致给药剂量不足或治疗无效的临床结果出现。

尽管一些已经出版的剂量推荐方法被广泛应用，但并未在临床充分检验这些方法能否达到治疗目标。

另外，根据不同计算公式得到的抗菌药物推荐剂量的数量级可能不同。

因此，加强CRRT时抗菌药物的PK/PD研究已成为当前的热点。

CRRT 时抗菌药物的剂量选择
为接受CRRT 治疗的脓毒症患者选择抗菌药物剂量时，应考虑以下因素：抗菌药物的PK、患者的体重、残留肾功能、肾脏替代治疗的模式、疾病的严重程度和MIC 等。

CRRT 时选择抗菌药物剂量的原则为，实现最大的杀菌效果和最小的副作用。

优化抗菌药物剂量依赖于PK的目标值和可疑病原体的MIC 值。

药物的负荷剂量依赖于Vd，维持剂量依赖于CL。

CRRT时，CL依赖于CRRT的剂量、模式和抗菌药物的过筛或饱和度参数。

过筛和饱和度参数与血浆蛋白结合率关系密切，在肾功能衰竭时可能发生改变。

总之，患者体内外众多的变量影响了CRRT时抗菌药物的需要量。

近年来，随着对重症患者Vd变化的关注增加，对抗菌药物的推荐剂量也有所增加。

CRRT 时常用抗菌药物推荐剂量的一般性原则为：低通量CRRT时，抗菌药物推荐剂量基本为正常日需量；高通量CRRT时，抗菌药物推荐剂量基本为正常日需量的1倍。

对重症感染CRRT的进一步关注点
系统性回顾CRRT 时脓毒症患者的抗菌药物剂量的研究指出，关于CRRT时的剂量选择依据，没有一项研究提供了充分的数据，涉及基础PK参数的Vd和CL 的研究在这些研究中仅占79%和81%。

关于血浆蛋白与抗菌药物的结合率、血浆蛋白浓度、特别的抗菌药物目标浓度等研究非常少，与致病微生物MIC相关的研究也非常少。

研究显示，许多患者因AKI接受CRRT时，采用常规抗菌药物的剂量时，常由于给药剂量不足出现亚治疗浓度。

在目前的临床实践中，许多普遍使用的抗菌药物剂量指南是建立在间断透析及较低血流和透析率的检查性CRRT的基础之上的。

总之，接受CRRT的成年重症感染患者出现抗菌药物亚治疗浓度和治疗失败的风险很高，采用常规抗菌药物剂量很可能是不恰当的。

对于行CRRT 的AKI患者，支持调整抗菌药物负荷剂量的文献很少，有待大量有效的临床数据支持抗菌药物的个体化应用。

一些已经出版的剂量推荐方法尽管被广泛应用，但并未在临床充分检验这些方法达到目标治疗水平的可行性。

在可能的条件下，临床行CRRT时应进行药物监测，特别是应用低治疗指数的药物时，更应进行监测。

参会专家现场讨论参会专家现场讨论
北京大学人民医院重症监护科安友仲教授：
抗感染治疗应做到“知己知彼”
关于抗感染治疗，我想提几个需要注意的问题：第一，要了解患者，只有病情非常危重的患者才会发生不常见的微生物感染；第二，要知道人体体腔本身携带微生物，只有当机体功能减弱时，这些平常与人体共存的微生物才有可能致病；第三，要知道药动学/药效学（PK/PD），且其绝非统一的模式。

我们知道测定最低抑菌浓度（MIC），知道计算血药浓度，可如果感染不在血液，而在组织中，应怎样处理？当表观分布容积因细胞外液的增加而增加，使某些水溶性较强、蛋白结合率较低的药物浓度不易达标时，需要调整药物剂量，但又不能忽视患者的肝肾功能，如何权衡？所以，如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物监测（TDM）。

希望临床医生、药理和微生物的专家，能做到“三位一体”，了解我们的患者，了解病原体及其分布，了解感染部位所在，了解所用的药物能够到达哪里，了解药物的PK/PD 及其对微生物的敏感性。

北京朝阳医院感染和临床微生物科曹彬教授：
PK/PD理论应用于抗感染的个体化治疗难度大
PK/PD理论应用于抗感染个体化治疗难度比较大。

若已明确为细菌感染，明确致病菌的体外药敏（如，MIC值），用PK/PD理论指导抗感染治疗没有问题。

但临床情况往往比较复杂，感染性疾病的诊断问题更为困难。

有时患者发热，但难以判断是否为细菌感染；有时脓毒症诊断明确，但却不知道感染灶在哪里。

PK/PD是指导明确的细菌感染合理应用抗菌药物的理论。

但感染性疾病治疗不能仅仅依靠抗感染药物，因为感染病灶的充分引流对于控制感染更加重要。

肝脓肿需要引流，上尿路结石堵塞输尿管引起的肾盂肾炎也需要引流，对于肺炎等下呼吸道感染来说，若不注重气道引流，感染也难以控制。

对于感染性疾病的个体化治疗，应该首先从感染性疾病的诊断和鉴别诊断、感染病灶的引流入手，如果能够充分解决这些问题，下一步我们再考虑抗感染药物的使用剂量、药物浓度监测和治疗疗程。

这是我在PK/PD理论之外的一点补充。

天津总医院血液科邵宗鸿教授：
在治疗开始前应对患者进行病情和用药方案评估抗感染药物使用的优化是内外妇儿科医生都面临的问题，而PK/PD是其中一个重要的环节。

简单来说，抗菌药物的PK/PD就是每天应用几次，每次用多大剂量的问题，就是如何使抗菌药物达到最优生物学效应的问题。

药典对每一种抗菌药物都有规定，而在制定药典时，一定参考了毒理学、药代学、药动学和覆盖大多数患者的参数。

所以，对于基层医生，首先应严格遵照药典规定的适应证和剂量给药。

如果治疗效果不佳，要考虑患者是否存在特殊情况，应该及时进行病情评估和用药方案的再评估。

如果有条件，可以根据PK/PD和抗感染参数，重新调整用药方案。

此外，在治疗开始前，可以评估患者是否病情危重，对危重的患者应该选择合适的药物剂量和疗程。

我想这是临床合理优化抗菌药物种类、剂量和次数时，应常规遵循的办法。

此外，在个体化用药和规范化用药之间，有时候会出现矛盾，这时就需要进行权衡和评估。

南京军区南京总医院呼吸与危重症医学科施毅教授：
临床应用PK/PD存在五大问题
目前，临床上普遍存在未按照PK/PD理论应用抗菌药物的问题：①未分清所用抗菌药物是属于浓度依赖性还是时间依赖性；②将浓度依赖性抗菌药物分次给药；③用药剂量不足，特别是在重症感染时；④将时间依赖性抗菌药物一次给药；
⑤不能充分利用抗菌药物的PK/PD原理治疗耐药菌感染，如延长输注时间，持续静脉输注等。

面对这些问题，第一，我们仍须加强宣传教育，应针对不同受众，进行不同层次的教育；第二，应达成和发表一份有关应用PK/PD理论指导抗菌药物合理应用的专家共识，从更高层次上推广和规范抗菌药物的合理应用；第三，
需要改进管理制度的不足，例如，接受临床药师的合理指导，以及争取护理部的理解和推广执行等；第四，需要进行检查督导，不断提高临床使用的自觉性和强制性；第五，临床应用PK/PD 理论的过程中还有许多不能解释的现象，需要更多的临床实践来探索、印证、推广其价值和意义。

北京大学第一医院临床药理研究所吕媛教授：
切勿生搬硬套PK/PD理论
我们要了解PK/PD理论，必要时应用这个理论，但一定是个体化应用。

举个例子，多利培南在欧洲可以点滴1 h和4 h，但在美国的说明书上，只提到点滴1 h。

原因是，尽管是时间依赖性的药物，但美国的临床研究未得出点滴4 h效果优于1 h。

另外，患者间的个体差异非常大。

我们常说细菌耐药，实际上，抗菌药物敏感性折点主要是根据血药浓度、体外实验结果和一些其他因素计算出来，再经过一定临床验证得到的。

由于药物血液和组织浓度多不一致，若某种药物的尿药浓度非常高，或药物在某种组织中的浓度非常高，即使药敏结果是耐药，临床应用该药物也可能获得疗效。

对于以产β-内酰胺酶为主的耐药细菌，若产酶量少，用大量不耐该酶的抗菌药物治疗可能也不会影响疗效。

但若某个细菌存在包括产酶在内多种耐药机制，即便产酶量很少，治疗可能也很困难。

因此，临床医生须考虑细菌对计划选择的抗菌药物的耐药程度、感染组织的抗菌药物浓度等综合因素，才能确定应用某种药物是否合适。

北京大学人民医院检验科王辉教授：
推广PK/PD，首先要重视MIC值
在PK/PD理论中，很重要的概念是抗菌药物的MIC值，但目前大多数临床医生看药敏报告时，只关注什么药是敏感，什么药是耐药，很少关注MIC 值。

引导临床医生更多地关注MIC值，才能逐渐推广PK/PD理论；从实验室来讲，为临床提供较确切的、标准化的MIC数据，也是我们面临的挑战之一。

在临床应用PK/PD理论并非不可能，但要挑选合适的领域、合适的患者，例如多重耐药菌感染的患者。

面对多重耐药菌感染，可以在药敏报告中针对那些MIC值相对较低的药物，采用PK/PD理论，优化给药方案，应对这些难治的耐药菌感染。

在实施PK/PD 理论时，血药浓度、组织药物浓度的监测也是亟待解决的问题。

监测的方法、采样的时机都需要标准化。

面对这些问题，我们可以从几个药物开始，逐渐摸索，找到对某一类患者合适、可行的方案，然后进行推广。

只有临床、实验室和药理的医务人员密切合作，才能把PK/PD用到实处。

大连医科大学附属第一医院重症科万献尧教授：
重症患者的初始剂量要足够
这几年我们都在提倡PK/PD，但应用和推广PK/PD有一定难度，因为临床监测血药浓度有一定困难。

就像前面提到的，对于某些重症患者，有些医生担心药物会加重器官衰竭等问题，给予的起始剂量往往达不到有效的血药浓度，患者的治疗效果就不理想，这样一来患者的脏器功能障碍因感染不能有效控制反而进一步加重，导致恶性循环。

因此，对于器官功能障碍的患者，应该重视初始剂量（负荷剂量），这样感染才有可能得到控制，器官功能才有可能得到改善，否则病情可能越来越重。

此外，对重症监护病房（ICU）的患者，还应注意一点，就是感染部位的药物浓度与组织灌注有很大关系。

病灶部位灌注不良的患者，尽管血药浓度高，但感染部位的药物浓度很低。

因此，除了血药浓度的监测，还应该进行局部药物浓度监测，这样治疗效果才会更理想。