第3章肿瘤的遗传学
13-肿瘤与遗传
什么是微核？
• 微核实际上是纺锤体着丝点功能障碍形成 的整条染色体或染色体的片段。 • 微核主要来源于有丝分裂后期的无着丝点 片段，因无纺锤丝牵拉而游离于子细胞胞 浆中。 • 细胞微核率和染色体变异有很好的相关性。
什么是四射体？
• 两条染色体发生断裂后形成的两个断片相互交换 而形成两条衍生染色体，称为相互易位 • 如果易位的两条染色体在断裂点重接，没有发生 片段的丢失或增加，这种相互易位称为平衡易位。 • 通常携带平衡易位的个体表型正常，但在其生殖 细胞发生时，按同源染色体配对原则，易位染色 体和正常染色体配对形成四射体结构。
• 具有明显的种族差异性，多见于东欧犹太人 的后裔 • 患者身材矮小 • 对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑 • 外周血培养细胞有各种类型的染色体畸变和 单体畸变，包括许多对称的四射体 • 姐妹染色单体交换率也比正常人高10倍 • 本病患者易患肿瘤或白血病
BLOOM的细胞遗传学改变
染色体不稳定、基因组不稳定是Bloom的显 著特点 • 体外培养的Bloom细胞株易发生染色体断裂， 并形成结构畸形 • 体内细胞可见微核结构，如颊粘膜细胞 • 频发姊妹染色单体交换现象 • 染色体断裂也可见于非编码区域 • 培养细胞常见四射体结构，尤其是短期培 养的淋巴细胞中
Байду номын сангаас
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染色体不稳定综合征 （Chromsome unstable syndrome） Bloom’s 综合征 Fanconi 贫血 毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病 共同特征： AR， DNA修复系统异常 ，所以染色体DNA 不 稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其 他恶性肿瘤。
Bloom综合症
酰甘油，TPA（纤维蛋白酶原激动子）激活
肿瘤遗传知识点总结
肿瘤遗传知识点总结一、肿瘤的遗传基础肿瘤的遗传基础主要包括三个层面的遗传变异：基因型、表观基因型和全基因组。
1. 基因型：即细胞核内基因组的遗传信息。
基因型的遗传变异包括基因突变、基因重排、基因扩增和基因缺失等。
这些遗传变异可能导致染色体异常、蛋白质功能失调、细胞增殖异常等，最终导致肿瘤的发生。
2. 表观基因型：即影响基因表达的遗传修饰。
表观基因型的遗传变异包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。
这些遗传变异可能导致基因的表达异常，改变细胞的生物学功能，从而促进肿瘤的发生。
3. 全基因组：即细胞内全部基因组的遗传信息。
全基因组的遗传变异包括染色体数目异常、染色体结构异常和整个基因组的遗传异常等。
这些遗传变异可能导致基因组稳定性的失调，促进肿瘤的发生。
以上三个层面的遗传变异共同构成了肿瘤的遗传基础。
理解和揭示这些遗传变异的发生和发展机制，对于预防和治疗肿瘤具有重要意义。
二、遗传突变的发生和发展机制遗传突变是指在细胞分裂和增殖过程中，细胞的遗传信息发生变异，导致基因型、表观基因型和全基因组的遗传异常。
遗传突变的发生和发展机制主要包括以下几个方面。
1. DNA复制错误：DNA的复制是细胞增殖的必要过程，但在复制过程中会产生错误。
这些错误可能导致基因组的遗传变异，促进肿瘤的发生。
2. DNA修复失调：细胞内有多种DNA修复机制，可以帮助细胞修复DNA损伤。
但当这些修复机制出现失调时，会导致DNA的遗传变异，从而促进肿瘤的发生。
3. 病毒、化学物质和辐射的影响：病毒的侵染、化学物质的暴露和辐射的作用，都可能导致细胞的遗传信息发生变异，从而促进肿瘤的发生。
4. 遗传易感性：个体的遗传易感性是影响遗传突变发生和发展的重要因素。
一些基因型和表观基因型的遗传变异，会增加个体对于遗传突变的易感性，从而促进肿瘤的发生。
以上几个方面共同影响了遗传突变的发生和发展。
对于这些机制的深入了解，有助于找到抑制肿瘤遗传突变的方法，从而预防和治疗肿瘤。
肿瘤遗传学的理论与应用
肿瘤遗传学的理论与应用引言肿瘤遗传学是研究肿瘤发生、发展过程中的基因变异和遗传机制的学科。
它揭示了肿瘤起源、进化和抗药性等重要问题，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供了重要依据。
本文将介绍肿瘤遗传学的理论基础、技术手段以及在临床实践中的应用。
一、肿瘤遗传学理论基础1. 基因突变与癌症发生基因突变是导致癌症产生的重要原因之一。
通过分子遗传学和生物信息学方法，科学家可以鉴定癌细胞中具有突变功能的关键基因，从而推测其对恶性转化具有重要作用。
例如，BRCA1/2基因突变与乳腺癌和卵巢癌风险高度相关。
此外，其他许多重要基因如TP53、EGFR等也被证实在特定类型的癌症中具有突变。
2. 肿瘤抑制基因与促癌基因肿瘤抑制基因和促癌基因是肿瘤遗传学中的两个重要概念。
肿瘤抑制基因主要通过阻止细胞增殖、促进细胞凋亡等机制来控制肿瘤的发生。
而促癌基因则具有增加细胞增殖、抑制凋亡等功能，从而推动肿瘤发展。
在某些特定情况下，这两类基因突变或异常表达都可能导致肿瘤形成。
3. 癌症的遗传倾向性个体对于癌症的敏感性往往受到其遗传背景的影响。
例如，BRCA1/2突变使得个体更容易患乳腺癌和卵巢癌；而Lynch综合征患者由于MLH1、MSH2等DNA修复基因异常，导致其患结直肠癌和子宫内膜癌的风险显著提高。
了解这些遗传倾向性有助于早期诊断和预防策略的制定。
二、肿瘤遗传学技术手段1. 肿瘤基因组测序随着高通量测序技术的发展，全基因组测序、全外显子测序和靶向测序等技术已经广泛应用于肿瘤遗传学研究。
通过比较癌细胞和正常细胞的基因组序列，可以发现肿瘤中存在的突变位点、基因重排、拷贝数变异等信息，从而揭示肿瘤发生演化的模式。
此外，个体化治疗也可以通过测序结果来预测恶性肿瘤对药物的敏感性。
2. 肿瘤遗传学标志物检测某些特定的基因突变或异常表达已被确认与特定类型肿瘤密切相关。
通过检测这些标志物在患者样本中的存在与表达水平改变，可以进行早期诊断、预后判断和治疗效果监控。
肿瘤和遗传学的关联
肿瘤和遗传学的关联肿瘤与遗传学的关联引言：肿瘤是一种疾病，通常由异常增殖的细胞组成。
它是人类健康的威胁之一，也是全球范围内引起死亡和残疾的主要原因之一。
肿瘤的发生和发展是一个复杂的过程，涉及多个遗传和环境因素。
遗传学是研究基因遗传的学科，研究遗传物质的结构、功能和遗传变异对生命的影响。
在过去的几十年里，研究表明，遗传因素在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
一、遗传异常和肿瘤1. 基因突变基因突变是指基因序列发生的变异，这些变异可能导致基因的功能改变或失活。
研究显示，基因突变是肿瘤发生的重要原因之一。
例如，BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌和卵巢癌的发生有关。
这些突变会导致细胞DNA修复机制的损害，增加了细胞发生异常增殖的风险。
2. 染色体异常染色体异常是指染色体结构或数量的改变。
在肿瘤中，常见的染色体异常包括染色体缺失、重复、倒位和易位等。
这些异常导致细胞的染色体不稳定性增加，进而导致肿瘤发生和发展。
例如，慢性髓性白血病患者常伴有一种称为Philadelphia染色体的染色体异常。
该染色体异常导致了BCR-ABL融合基因的形成，进而刺激细胞增殖，导致白血病发生。
3. 基因组不稳定性基因组不稳定性是指细胞染色体或DNA序列发生频繁的改变。
在肿瘤中，基因组不稳定性广泛存在，并与肿瘤的发生和发展密切相关。
基因组不稳定性可以通过多种机制产生，如DNA修复机制缺陷、端粒酶活性异常等。
这使得细胞基因组的稳定性受到影响，增加了癌症相关基因突变的累积风险。
二、癌症遗传易感性除了上述的遗传异常，个体的遗传易感性也与肿瘤的发生相关。
有些人由于遗传因素的影响，使得他们对某些癌症的发生有更高的风险。
例如，BRCA1和BRCA2基因突变携带者在乳腺癌和卵巢癌的发生风险明显增加。
类似地，有些人携带突变的TP53基因，他们患癌症的风险也会增加。
三、肿瘤遗传学与临床应用肿瘤遗传学的研究不仅有助于我们对肿瘤发生机制的理解，也为肿瘤的预测、预防和治疗提供了新的思路。
肿瘤的细胞遗传学与分子病理学研究
肿瘤的细胞遗传学与分子病理学研究肿瘤是一种严重的健康问题，广泛地影响着人类生活。
对于癌症的研究已经成为科学界的一个重要焦点。
在深入探讨肿瘤的发展和治疗方法之前，我们需要理解肿瘤的细胞遗传学和分子病理学。
这两个领域为我们揭示了肿瘤的根本机制，为开发更有效的治疗方案提供了关键信息。
一、肿瘤的细胞遗传学研究肿瘤的细胞遗传学研究涉及到肿瘤细胞的遗传信息，包括DNA突变、基因组不稳定性和基因表达调控。
这方面的研究为我们提供了以下关键见解：1. DNA突变：肿瘤细胞通常具有许多不同类型的DNA突变。
这些突变可能导致正常细胞的癌变，使它们无限制地增殖。
了解这些突变的类型和位置可以帮助我们识别潜在的治疗靶点。
2. 基因组不稳定性：基因组不稳定性是肿瘤细胞的一个共同特征，它导致了基因组中的结构和数量变化。
这种不稳定性有助于肿瘤的进化和抗药性的形成。
3. 基因表达调控：肿瘤细胞中的基因表达可以受到复杂的调控。
了解哪些基因被过度表达或沉默可以揭示潜在的治疗策略，例如通过药物来干预异常的基因表达。
肿瘤细胞遗传学的研究有助于我们更好地理解肿瘤的发展和演化，为个体化治疗提供了基础。
二、肿瘤的分子病理学研究分子病理学是研究疾病在分子水平上的变化的领域。
在肿瘤研究中，分子病理学起着至关重要的作用，提供了以下关键信息：1. 肿瘤亚型的鉴定：分子病理学技术可以帮助我们将肿瘤分成不同的亚型，每个亚型可能对治疗反应和预后有不同的影响。
这有助于制定更加精确的治疗方案。
2. 药物靶标的识别：通过分子病理学的研究，我们可以确定肿瘤中的关键分子标志物，这些标志物可以成为新药物的靶标，以抑制肿瘤的生长和扩散。
3. 预后评估：分子病理学分析可以帮助我们预测患者的预后，以便医生和患者能够做出更明智的治疗决策。
肿瘤的分子病理学研究不仅有助于提高诊断的准确性，还可以为个体化治疗提供重要的指导。
三、综合研究与未来展望肿瘤的细胞遗传学和分子病理学研究在深入了解肿瘤的本质和发展中扮演着关键的角色。
肿瘤与遗传
色肿块，多无自觉症状。以后肿瘤长入玻璃体内，患者瞳孔扩
大，经瞳孔可见黄白色反光，被称为“猫眼”，“猫眼”是本
病最易发现的早期症状。随着眼内肿物的生长，症状逐渐加重，
可出现头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等症状。此后，肿瘤
继续生长，可以穿破角膜入眼眶向颅内蔓延，经血液循环向全身转移。该病包括
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肿瘤细胞群就是这样不断处于选择和演变之中，使同一 肿瘤内各个细胞核型不完全相同。我们把在一个肿瘤细胞群体 中占主导地位的克隆称为干系，干系的细胞生长占优势，肿瘤 的生长主要是干系增殖的结果：干系细胞中的染色体数目称为 众数。干系以外的非主导细胞系称为旁系，旁系的细胞生长处 于劣势。然而当条件改变时，旁系和干系也可发生转化。在同 一肿瘤内的所有细胞，染色体异常可以是相同的，也可以是不 同的。
三、单基因病与肿瘤
有一些肿瘤符合孟德尔式遗传，属于单基因遗传病，主
要有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、皮肤鳞
癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤、家族性多发性结肠息
肉、共济失调-毛细血管扩张症等。
人们发现，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同
程度的患恶性肿瘤的倾向，我们把它称为“遗传性癌前病
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五、肿瘤的遗传易感性
许多事实已证明，遗传因素与肿瘤的发生相关。遗传性癌 前病变和遗传性恶性肿瘤显示了致病基因在肿瘤发生中的重要 作用，它们呈孟德尔遗传。然而，肿瘤的发生并非如此简单划 一，大多数人类肿瘤虽受遗传影响，但不呈孟德尔遗传。遗传 物质的变异只是决定了个体肿瘤易感性增高，并非直接引起细 胞癌变，只是在环境因素导致其他突变基因参与下才诱发肿瘤。
胃癌是源自胃粘膜上皮细胞的恶性肿瘤。占胃恶性肿瘤的 95％。胃癌在我国发病率很高，死亡率占恶性肿瘤的第一位， 全国胃癌平均死亡率高达20/10万，男性高于女性，男：女约 3∶1。发病年龄高峰为50岁～60岁。我国胃癌发病率高，其 死亡率又占各种恶性肿瘤之首位，因此，胃癌是一个严重危害 我国人民健康的常见病，应引起重视。
肿瘤发生的遗传学基础
产物影响胚胎发育﹑细胞骨架和细胞外形； 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，位于细胞之内，可
把ATP末端的磷酸基转移到其他蛋白质的丝氨酸或苏 氨酸残基上，改变其功能，影响细胞的生长和分化。 例如，pim癌基因
• 生长因子，刺激细胞增生
双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证
实肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有 的呈多基因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合 征的一部分。
1.1单基因遗传的肿瘤
视网膜母细胞 瘤家系 （A： AD遗传家系； B：散发性病 例家系）
1.2多基因遗传的肿瘤
多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的 发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。
sis癌基因的产物是血小板生长因子（PDGF）β链，可促进间 质细胞的有丝分裂；
• 核内转录因子类细胞癌基因
与细胞核结合，调节某些基因转录和DNA的复制，促进细胞的 增殖。例如，myc癌基因的产物与DNA结合后可引起DNA的复制。
• 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休
如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称 为标志染色体（marker chromoso
• 视网膜母细胞瘤的i（6p）、del（13）（q14.1）Burkitt淋 巴瘤的t（8;14）（q24；q32）
如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级 亲属的患病率都显著高于群体患病率。
1.3染色体畸变与肿瘤
• 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在 同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。
干系（stemline） 在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细
肿瘤遗传学
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
遗传学与肿瘤的关系
遗传学与肿瘤的关系肿瘤是一种非常常见的疾病，研究表明，大多数肿瘤都是由遗传因素和环境因素共同形成的。
遗传因素是引起肿瘤的一个重要原因，遗传学的研究对于认识肿瘤的发生、生长和预防有着重要的意义。
遗传学教我们，人的基因决定了身体的一切特征和功能，包括了七万亿个细胞的生长、分裂和代谢等。
基因是人体内最小的物质载体，其精细复杂的结构和控制肿瘤的重要性已被越来越多的学者所认可。
遗传因素导致肿瘤的发生肿瘤是由细胞异常分裂和快速增殖形成的一种疾病。
国际上的研究结果表明，大部分肿瘤的发生与基因异常或遗传缺陷有关。
受遗传途径影响的是体内特定的基因或者基因序列的变异。
基因在正常情况下，是同系的单倍体状态，但是当受到外部或内部刺激或突变的影响，就会出现同源重组或转移，从而导致基因再组合和突变，从而引起肿瘤的发生。
例如，胃癌和乳腺癌等肿瘤的多发与遗传因素有着非常重要的关系，多种基因的异常改变可能导致肿瘤细胞的增殖、侵袭等异常行为。
目前国内外研究中已经发现多个致癌基因和抑癌基因的异常改变可能导致肿瘤的发生，包括细胞周期调控基因的催化作用、细胞凋亡基因的缺陷、DNA修复基因的异常等等。
遗传因素对肿瘤的诊断和疗法有重要意义基因突变和降解过程由于遗传因素的影响，因此对于肿瘤的诊断和疗法也会有很大的作用。
在肿瘤的诊断和治疗过程中，科学家们通过了解病人的个人及家族遗传信息，并采用基因检测等手段，可以更快速、准确地诊断出肿瘤，评估肿瘤的严重程度，并选择相应的治疗方法。
目前，肿瘤治疗的一种新的方法是基于遗传因素的治疗方法，这种治疗方法主要是针对肿瘤细胞的特征，通过基因工程、干细胞治疗、免疫治疗等手段，干脆地削弱肿瘤细胞的生长、增殖和转移能力，从而最终达到治疗的目的。
遗传学和肿瘤预防的关系从遗传因素的角度来看，肿瘤是可以预防的。
通过了解基因的特征和家族遗传的情况，人们能够判断自己是否可能患上某种癌症，从而提前采取预防措施。
这些预防方法包括做好饮食卫生，保持健康的生活习惯，避免过度的日光浴，定期检查体检等等。
肿瘤分子遗传学和治疗方法
肿瘤分子遗传学和治疗方法随着医学科技的不断发展，人们对于肿瘤分子遗传学的认识也越来越深入。
肿瘤分子遗传学是指利用分子生物学和遗传学的方法，研究肿瘤发生发展的分子水平的科学。
它是肿瘤研究的重要分支之一。
在肿瘤分子遗传学的研究中，研究人员可以通过解析声波和电子显微镜以及其他分析技术，来获取关于肿瘤 DNA 的信息。
这些信息可帮助医生确定肿瘤的种类、研究其生长方式、选择最佳治疗方案等等。
肿瘤分子遗传学的重要性不言而喻，它可以帮助医生了解肿瘤发生发展的各个阶段，进而选择针对性的治疗方法，提高治疗效果。
尤其在癌症治疗方面，肿瘤分子遗传学已经成为临床医生的重要工具。
近年来，人们对肿瘤分子遗传学的研究越来越深入。
研究发现，癌症的发生、发展、进化都与基因异常有关。
比如，一些基因的突变可能会导致肿瘤细胞出现爆发性增长；而某些基因的拷贝数变化也可能引发肿瘤发生。
因此，了解肿瘤基因变异才能更好地治疗肿瘤疾病。
肿瘤分子遗传学的发展也为肿瘤治疗带来了一些新的方法。
例如，普及化的基因测序技术让肿瘤的检测和分析更为精准。
而基于肿瘤分子遗传学开发出的靶向治疗药物，也成为了肿瘤治疗的新方向。
靶向治疗是一种相对传统的癌症治疗方法的新方向。
相比于传统的治疗方法（如放疗、化疗等），靶向治疗可以更明确地选择目标，只抑制癌细胞的生长和繁殖，从而达到最少对健康细胞的伤害，最大限度提高疗效的目的。
这一治疗方法的核心在于利用特定靶标设计针对性药物，使其只攻击癌细胞，最终达到治愈疾病的目的。
靶向治疗的研究一直是肿瘤治疗领域的热点。
靶向治疗药物的研发，是建立在肿瘤分子遗传学基础上的。
目前已有多种靶向治疗药物上市，能够有效的抑制肿瘤细胞生长，减轻病人的痛苦，延长病人的生存期。
以 EGFR 标志物为例，这种标志物是表皮生长因子受体（EGFR）的一种。
EGFR 是肺癌中最常见的突变标志物之一，近年来靶向治疗也有研究通过靶向 EGFR 来治疗肺癌。
例如，一种名为“Tarceva” 的药物，可以针对 EGFR 基因突变的肺癌进行治疗。
肿瘤遗传学
激活的癌基因可以引起家族性肿瘤吗？
体细胞的遗传改变不能传递给后代。相反生殖 系突变可能传递给后代。那么，如果多数散发 性肿瘤是由于多个癌基因在体细胞内连续突变 所致，是否某些家族性肿瘤是由于生殖系的癌 基因激活所致的呢？
但研究发现，尽管原癌基因突变在散发性肿瘤 的体细胞突变中发挥重要作用，但在家族性肿 瘤的生殖系中一般没有该基因的突变。
RB
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化 E2F
G1
S
M
G2
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白 (cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)
对细胞同期调控机制的深入了解导致一类重要 的抑癌基因——CKI的发现，包括多种成员， 其中P21、P27、P57属广谱的CDK抑制特，而 P15、P16、P18、P19是CDK4/CDK6的特异性 抑制物。它们在细胞同期调控及肿瘤发生中的 作用已引起广泛的关注。
进一步分析表明，许多视网膜母细胞瘤中， 这个RB发生缺失，在另外一些RB瘤中，基因 虽完整，但在剪接点有一个点突变，从而产生 异常的RB蛋白，用表达载体把RB基因导入肿 瘤细胞，可使其生长特性恢复正常，说明这个 克隆的基因具有人们期待的肿瘤抑制基因的应 有特性，RB基因是人们克隆的第一个肿瘤抑 制基因。
胞进程
人类c-onc编码蛋白质的功能
癌基因的激活机制：
1、点突变 如RAS蛋白产物12位密码子突变阻止 Ras从活性形成向失活形成的转变，从而引起 细胞生长失控。
2、病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近一旦 被插入一个强大启动子，如逆转录病毒的LTR， 也可被激活。
3、基因扩增 某些癌基因DNA片断有时可扩增 数十倍乃至数百倍
肿瘤的表观遗传学研究
肿瘤的表观遗传学研究肿瘤的表观遗传学研究是近年来在肿瘤学领域中崭露头角的研究方向。
它覆盖了一系列与基因表达和染色质状态相关的修饰，包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等。
这些修饰可以影响基因表达，从而促进肿瘤的发生和发展。
下面将对肿瘤的表观遗传学研究进行详细介绍。
首先，我们来了解一下肿瘤的表观遗传学在肿瘤发生发展中的重要性。
肿瘤是由一系列致癌基因的异常激活和抑癌基因的失活所致。
除了基因突变之外，肿瘤细胞还出现了染色体异常、DNA甲基化和组蛋白修饰的改变，这些都属于表观遗传学的范畴。
肿瘤细胞的表观遗传学改变可以导致DNA序列的变化，从而改变基因的正常功能，促进肿瘤的发生和发展。
其次，我们来具体了解肿瘤的表观遗传学修饰。
DNA甲基化是最为常见的表观遗传学修饰之一。
在正常细胞中，DNA甲基化主要发生在CpG位点上，通过DNA甲基转移酶将甲基基团添加到CpG位点上的胞嘧啶上。
然而，在肿瘤细胞中，DNA甲基化状态发生了改变，表现为全基因组或某些特定基因区域的甲基化程度的增加或减少。
这些甲基化的变化可以影响到基因的转录以及染色质的结构和稳定性。
除了DNA甲基化外，组蛋白的修饰也是肿瘤中常见的表观遗传学修饰。
组蛋白是一种包裹DNA的蛋白质，在细胞中具有调控基因表达的重要作用。
组蛋白修饰通常包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等。
在肿瘤细胞中，组蛋白修饰的模式发生了改变，导致某些基因的表达受到抑制或激活。
例如，H3K27me3修饰的增加可以抑制肿瘤抑制基因的表达，从而促进肿瘤的发展。
此外，非编码RNA（non-coding RNA）在肿瘤的表观遗传学中也扮演着重要的角色。
非编码RNA是指不能编码蛋白质的RNA分子，其中包括长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）。
近年来的研究发现，非编码RNA可以通过与DNA、RNA或蛋白质相互作用，调控基因的表达和功能。
在肿瘤中，非编码RNA的表达也发生了改变，从而影响肿瘤细胞的增殖、转移和耐药性等特性。
肿瘤遗传学知识点
肿瘤遗传学知识点肿瘤遗传学是研究癌症发生机制与遗传变异相关的学科。
它通过对肿瘤细胞遗传学特点和突变基因的研究，揭示了肿瘤发生发展的分子机制，为癌症的早期诊断、预后判断和个体化治疗提供了理论基础。
下面，我们将介绍一些肿瘤遗传学的重要知识点。
1. 肿瘤发生的基因突变在肿瘤发生过程中，基因突变是一个非常重要的环节。
基因突变可以分为两类：感染性突变和获得性突变。
感染性突变是指通过病毒或其他病原体引起的突变，例如人类乳头瘤病毒（HPV）引发的宫颈癌。
获得性突变是指后天获得的基因突变，这类突变可以是单个基因的突变，也可以是多个基因的共同突变。
2. 肿瘤基因的突变类型肿瘤基因的突变类型多种多样，包括点突变、插入/缺失突变、染色体易位等。
其中，点突变是最常见的一种突变类型，它会导致基因的结构或功能的改变，从而促进肿瘤的发生发展。
插入/缺失突变是指DNA分子中插入或缺失一个或多个碱基对，这种突变会影响基因的读码能力，进而改变蛋白质的合成。
染色体易位是指两个染色体间的染色体片段交换，这种突变可以导致关键基因的改变，从而影响细胞的正常功能。
3. 肿瘤抑制基因和促癌基因在肿瘤遗传学中，有两类基因对肿瘤的发生发展起到重要作用，分别是肿瘤抑制基因和促癌基因。
肿瘤抑制基因是指能够抑制细胞癌变的基因，例如TP53基因，它被称为癌症的“守门人”，能够监控细胞的DNA损伤，并触发细胞凋亡。
促癌基因是指能够促使正常细胞癌变的基因，例如RAS基因，它能够促进细胞增殖和存活。
4. 肿瘤标志物肿瘤标志物是一些在癌症患者体内可以检测到的特定蛋白质或其他分子物质。
通过检测肿瘤标志物的水平变化，可以帮助医生进行癌症的诊断、预后判断和治疗效果评估。
例如，前列腺特异抗原（PSA）是前列腺癌的常见标志物，乳腺癌患者体内的HER2蛋白也是一个重要的肿瘤标志物。
5. 基因检测和个体化治疗肿瘤遗传学的研究为基因检测和个体化治疗提供了理论基础。
通过对肿瘤细胞中突变基因的检测，可以了解患者的基因变异情况，从而为患者提供更具针对性的治疗方案。
肿瘤遗传学
Dept.
Genetics
标记染色体—肿瘤细胞中形成的特殊 结构染色体。如能稳定遗传，则形成了特 异性标记染色体。
Ph染色体 95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph 染色体(费城染色体) 。为9号染色体与22号染色 体易位后重组的22号染色体。
Dept.
Genetics
Ph染色体
易位形式：
2.原癌基因 原癌基因
Dept.
Genetics
及其功能
生长因子 生长因子受体 信号转导因子 转录因子 程序性细胞死亡调节因子源自 Dept.Genetics
3、癌基因的激活机制
1.突变
Dept.
Genetics
碱基替换 缺失 插入 2.基因扩增(gene amplification) 基因扩增(gene 均质染色区(HSR) 均质染色区(HSR) 双微体(DMs) 双微体(DMs) 3.染色体重排 基因激活 基因融合 染色体重排:基因激活 染色体重排
Genetics
Myc基因扩增形成均染区（黄色）的核型 Dept.
Genetics
3. 染色体重排
Dept.
Genetics
基因激活
Burkitt淋巴瘤(BL) Burkitt淋巴瘤(BL) 淋巴瘤 75％: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH 75％ 16％ 16％: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9％: t(2;8)(p12;q24) 2q12: IGK 8q24.1: c-myc
Dept.
Genetics
2.Wilms瘤(Wilms tumor, WT) Wilms瘤 MIM 194070 又称肾母细胞瘤(nephroblastoma) 又称肾母细胞瘤 (nephroblastoma) 是一种婴幼儿常见的恶性胚胎肿瘤， 是一种婴幼儿常见的恶性胚胎肿瘤，由 于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能 异常所致， 发病率约为1 10000， 异常所致 ， 发病率约为 1/10000 ， 占婴 儿肿瘤的8 的肿瘤发生在4岁前， 儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁前， 90% 20岁内发生 岁内发生。 90%在20岁内发生。
对于肿瘤遗传学的认识
对于肿瘤遗传学的认识
肿瘤遗传学是研究肿瘤发生、发展和转移过程中遗传变异的学科。
它研究肿瘤细胞内基因的突变、染色体的异常、DNA甲基化等遗传变异，以及这些变异对肿瘤的发生和发展的影响。
肿瘤遗传学的认识主要包括以下几个方面：
1. 肿瘤是由遗传变异引起的：肿瘤的发生和发展与遗传变异密切相关。
遗传变异可以是基因的突变、染色体的异常、DNA甲基化等。
这些变异会导致正常细胞的恶性转化，形成肿瘤细胞。
2. 肿瘤是多基因遗传性疾病：肿瘤的发生和发展不仅与单个基因的变异有关，还与多个基因的相互作用和变异有关。
肿瘤遗传学研究揭示了肿瘤发生和发展的复杂基因网络。
3. 肿瘤遗传变异具有个体差异性：每个个体的遗传背景不同，因此对于同一种肿瘤，不同个体的遗传变异也会有所不同。
这种个体差异性对于肿瘤的治疗和预后有重要的影响。
4. 肿瘤遗传学为肿瘤治疗提供了新的方向：肿瘤遗传学的研究为肿瘤治疗提供了新的方向。
通过了解肿瘤的遗传变异特点，可以研发针对特定变异的靶向治疗药物，提高治疗的效果和个体化的治疗。
肿瘤遗传学的认识对于我们了解肿瘤的发生和发展机制，以及指导肿瘤的治疗具有重要意义。
肿瘤遗传学研究的新进展
肿瘤遗传学研究的新进展肿瘤遗传学一直是癌症研究的核心领域之一，近年来，随着高通量基因组学技术的发展和大数据分析的应用，肿瘤遗传学研究取得了新进展。
本文旨在介绍肿瘤遗传学研究的新进展，涉及到肿瘤基因组学、肿瘤表观遗传学、肿瘤免疫遗传学等方面。
1.肿瘤基因组学肿瘤基因组学研究的是癌症的基因组结构和变异，它是癌症生物学的重要组成部分。
目前，肿瘤基因组学研究主要利用高通量测序技术，分析肿瘤组织和正常组织中的基因突变、基因拷贝数变异、结构变异和染色体异常等信息。
近年来，人类癌症基因组计划（TCGA）和其他肿瘤基因组学项目不断公布了大量的癌症基因变异信息。
例如，在乳腺癌和结直肠癌中，突变频率最高的基因是TP53，CDH1，PIK3CA和PTEN等，而在脑瘤中，最为突出的基因是IDH1和IDH2。
这些发现已经成为了癌症治疗研究的重要基础。
此外，肿瘤基因组学还有助于早期癌症筛查、诊断和精准治疗的开发。
2.肿瘤表观遗传学表观遗传学是研究基因表达调节的遗传变化，它涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、微小RNA和长链非编码RNA等方面。
在癌症研究中，表观遗传学被广泛应用于肿瘤平衡和不平衡的DNA甲基化和组蛋白修饰等方面研究。
研究表明，DNA甲基化的不平衡有助于癌症的发生和恶化。
例如，在乳腺癌中，血管内皮生长因子（VEGF）基因启动子区域的甲基化水平增加，导致VEGF基因的过度表达，促进癌细胞的生长和转移。
而组蛋白修饰也是癌症研究中重要的调控因素。
例如，在乳腺癌的调查中，研究者观察到组蛋白H3的乙酰化水平降低，在为女性乳腺癌的治疗以及肿瘤的恶化程度的确定方面具有重要的临床意义。
3.肿瘤免疫遗传学肿瘤免疫遗传学研究的是癌细胞和免疫细胞相互作用的遗传机制和免疫逃逸机制。
肿瘤细胞有能力逃避免疫系统的监测，是形成肿瘤的重要因素之一。
癌细胞逃逸免疫系统监测的机制包括隐藏表位、降低表位表达、改变表位的结构、抑制免疫细胞的功能和激活免疫抑制性细胞等。
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二.肿瘤的遗传机制
• 癌基因的异常表达
癌基因突变 癌基因低甲基化 癌基因扩增 染色体易位(基因重排，融合基因)
• 抑癌基因失活
抑癌基因缺失 抑癌基因高甲基化
癌基因
能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤 的基因
• 细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人
都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分 化有关，并受到精细和严格的控制。
第三章 肿瘤的遗传学
• 关键词 • 细胞周期 • 癌基因(oncogene)
病毒癌基因 V-oncogene 细胞癌基因 C-oncogene
• 抑癌基因(antioncogene，tumor suppressor
genes)
• 肿瘤转移抑制基因（metastasis suppressor
gene）
对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性。 例如： 多灶性细支气管肺泡癌（BAC），原发 灶，卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞kras具有相同的突变。
多克隆起源（polyclonal theory）
• 肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来。
鼠肠肿瘤细胞的基因分析： 在肿瘤的不同区域取样的细胞，在APC基因 和Mshz基因具有不同的缺失。
• 原癌基因具有的生物学功能：
生长因子；生长因子受体；参与信号传导 的蛋白激酶；核内蛋白等。
细胞周期调节基因
细胞G1期 S期
Cyclin/CDK Cyclin:细胞周期素 CDK：细胞周期素依赖激酶
癌基因与CDK表达有关，过量则使细胞分裂失控。 抑癌基因与Cylink/CDK复合物磷酸化有关，抑制复合物作用。
急性T细胞白血病 急性B细胞白血病
• 慢性粒细胞白血病 • 慢性淋巴细胞白血病 • 慢性单核细胞白血病
粒细胞分化过程
原粒 早幼粒中幼粒晚幼粒带状核分叶核
细胞体积 由大变小
嗜碱性 +++ +
－
－
－
－
染色颗粒 －
－ +++ ++
++
++
核形
圆
圆 卵圆
凹
带状
分叶
核仁 +++ ++ －
－
－
－
分裂能力 ＋
＋
Estimated number of new cases and deaths from specific types of cancer in the United States in 1997.
肿瘤细胞的起源
• 单克隆起源（monoclonal theory）
一个肿瘤的细胞群体源于一个转化单细胞 的不断增殖而成。而这个单细胞是具有分化 和增殖的干细胞（stem-cell）。
＋
－
－
－
肿瘤易感基因
在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具 有更多机会的基因。
肺癌易感基因CYP 1A1酶在肺中表达，参与烟草 中多环芳烃类物质代谢。该基因具有Msp I 多态， m2m2 基因型具有肺癌易感性。
染色体畸变的原因
• 理化因素的损伤。 • 修复机制下降。
着色性干皮病－恶性皮肤肿瘤 UV照射，DNA形成T T二聚体，光复活酶
控制细胞分裂。 根据CDI结构分为两类： CIP/KIP家族：p21,p27, Ink家族：，p15, p16, p18, p19 p53基因诱导p21基因的表达。
Two major types of proteins involved in thnDependent Kinases(CDK)
• 神经母细胞瘤
发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上 腺髓质神经母细胞结节。
常见的非遗传性癌 白血病
• 急性非淋巴白血病(ANLL)
急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞>90%) 急性早幼粒细胞白血病(APL) 急性粒－单核细胞白血病(AMMoL) 急性单核细胞白血病(AMoL)
• 急性淋巴白血病(ALL)－一型，二型，三型
单中心发源和多中心发源
• 单中心发源（单性灶）
肿瘤源于原始的一簇细胞。从原位灶到浸润 灶，转移灶 ，复发灶都由第一代肿瘤细胞而
来。
• 多中心发源（多灶性）
肿瘤源于不同区域的多簇细胞。原位灶，癌 旁浸润灶，对称器官，系统器官肿瘤细胞 有不同程度的异型型。
• 分子生物学实验支持单中心起源。
遗传性肿瘤特征
类型
关系 位置 位点 时期
遗传性 有家族性 双侧
多发
早
散发性 无家族性 单侧
单发
迟
肿瘤家族集聚
• 癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。
G家族 1895年－1976年842名成员中95名患癌。 特征： 发病率高；发病高峰40－50岁；男女比例相等； 男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。 垂直传递，72％患者双亲之一患癌。 符合常染色体显性遗传方式。
－
－
肿瘤细胞具有永生性，侵袭性，扩散性。
人群肿瘤分布比较
中国： 肺癌
胃癌 食道癌 肠癌 肝癌
美国： 前列腺癌 乳腺癌 肺癌 肠癌 淋巴癌
华南地区：鼻咽癌 河南林县：食道癌 江苏启东： 肝癌
Estimation of New Cases and Deaths from Different Cancer Types in China
• 肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因
组的变异有关。但是，与基因组有关的疾 病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的， 也有非遗传性的(散发性的)。
人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重 要的相关作用。
一.肿瘤的生物学特征与流行病学
细胞类型 核型 生长 接触抑制 锚定
正常细胞 小 可控
＋
＋
癌 细 胞 大 失控
• 家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一
种癌。
例如：结肠癌，12－15％有家族史。 特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄
早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。
常见的遗传性肿瘤
• 视网膜母细胞瘤
发病率1/2-3万出生儿。遗传性占35－45％。 发病时期早，10－14个月发病。双侧患者 后代50％发病，单侧患者后代5％发病。 Rb基因定位于13q14。
癌基因发现
• 1911年 Rous发现鸡肉瘤病毒（RSV）能
使鸡胚成纤维细胞转化，也能使鸡诱发 肿瘤。
• 1976年从RVS病毒中发现了src癌基因。
克隆了该基因，是第一个V－onc
• 1982年从人膀胱癌细胞中分离出了细胞
癌基因ras基因。是第一个 C-onc
细胞癌基因(c-onc)
• 1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌