手性药物拆分及分析技术PowerPoint演示文稿
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手性农药的合成PPT课件
C2H5
H
H2N
COOH
O
O CH2OH
MeOH,SOCl2
C2H5
Cl-H3N
H COOCH3
C2H5
CH2HN
H
CH2=CH(3OH
COOCH3
C2H5
O CH2HN
H
ClCOOCCl3
COO(CH2)3CH=CH2 imidazole
C2H5
O CH2 N
H
COO(CH2)3CH=CH2
16.2 手性农药的发展及特点
手性农药的使用已有很长的历史。烟草中的烟碱(Ⅰ)是一 种杀虫剂，早在1585年，英国就开始投放使用烟草，1700年， 其水提物就用于防治园艺植物上的蚜虫，Mayor在1904年就 确认了烟碱对映异构体毒性的差异。1910年，硫酸烟碱上市 销售，成为当时最为通用的杀虫剂。鱼藤根中的鱼藤酮(Ⅱ)也 是一种重要的杀虫剂，其杀虫活性在1895年分离出鱼藤酮之 前早已为中国人所知，自第一次世界大战前它就被用来防治 蚜虫和毛虫。除此之外，早期重要的商品化产品还有除虫菊 素(Ⅲ)。
1、从光学活性化合物（手性合成子）出发经化学反 应制取光学活性农药的方法
由手性合成子起始合成手性农药是直接合成法中的一种方
法，它是以手性合成子为原料，通过一系列的立体化学控制反 应而最终得到手性产物。手性合成子是从易得的手性前体中衍 生出来，带来天然的手性结构 。如(S)-α-氨基丁酸为起始原 料合成稻瘟酯的异构体。
手性过渡金属催化剂在农药的不对称合成中有比较广泛的 应用。Novartis公司开发的不对称催化氢化合成S-异丙甲草胺 和R-甲霜灵的技术这可以看作是不对称合成中的一个里程碑。 用38g[Ir(COD)Cl]2催化剂前体和62g手性二茂铁配体，可在2h 内将10t底物转化成S构型的中间体，e.e.值超过80％，催化效 率大于106，已经超过了生物酶。
手性药物制药技术 ppt课件
手性对映体药物活性差异有四种情况：
1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体 (eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudí smic ratio, ER)
ppt课件
8
ppt课件
9
(3) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。 如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体 诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较 少见。
ppt课件
10
4）对映体具有相反的作用。 利尿药佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 异构 体具有利尿作用，而s- 异构体具有抗利尿作用。
0 100
50 50
100％
（＋） （－）
0 100
50 50
100％ 0％
（＋） （－）
0％
图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
ppt课件 17
1.2 外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分 子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相 反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在 计量学意义上的真正的化合物。
影响手性药物生产成本的主要因素如下：
(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始 原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。 (2) 拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收 利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。 (3) 化学收率和产物的光学纯度 总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率 和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实 际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度 的措施有时是可取的。 (4) 反应步骤的长短 反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多， 生产效率低。 (5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或 不对称合成要尽可能早地进行。
1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体 (eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudí smic ratio, ER)
ppt课件
8
ppt课件
9
(3) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。 如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体 诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较 少见。
ppt课件
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4）对映体具有相反的作用。 利尿药佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 异构 体具有利尿作用，而s- 异构体具有抗利尿作用。
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图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
ppt课件 17
1.2 外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分 子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相 反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在 计量学意义上的真正的化合物。
影响手性药物生产成本的主要因素如下：
(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始 原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。 (2) 拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收 利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。 (3) 化学收率和产物的光学纯度 总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率 和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实 际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度 的措施有时是可取的。 (4) 反应步骤的长短 反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多， 生产效率低。 (5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或 不对称合成要尽可能早地进行。
手性药物制备技术PPT课件
16
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
17
第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
7
沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
8
2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
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第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
7
沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
8
2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
手性药物HPLC分析PPT课件
（一）合成过程中控制光学纯度
3. 消旋体的拆分
控制终产品的光学纯度,采取以下措施：
首先应采用光学纯度尽可能高的拆分试剂；
其次,应尽量纯化与拆分试剂反应所得的
非对映异构体； 除此之外,采用制备型的手性色谱法来直接分
离对映异构体,从而得到所需的目标化合物.
2021/7/24
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二、手性药物药学研究的基本思路
17000例以上
2021/7/24
12
一、概述
(4)两对映体药理作用不同,但合并用药
有利
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞 剂,而左旋体能降低外周血管的阻力,并对心脏 有保护作用；
抗高血压药物茚达立酮的R异构体具有利尿 作用,但有增加血中尿酸的副作用,而S异构体却 有促进尿酸排泄的作用,可有效降低R异构体的 副作用,两者合用有利. S与20R21异/7/2构4 体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好13 .
【检查】项下光学异构体的检查是手 性药物重要的质控项目之一.
2021/7/24
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三、质量研究与质量标准
【含量测定】在鉴别和检查项能够反 映手性药物光学特征和光学纯度时, 可采用非立体专属性的测定方法.
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四、手性药物的HPLC分析方法
1. 柱前手性衍生-对映体与手性试剂反应 2. 手性流动相拆分-手性试剂加入流动相中 3.手性固定相拆分
对映体过量≥99.5％
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32
二、手性药物药学研究的基本思路
（一）质量标准研究
稳定性研究
根据稳定性研究中手性杂质的变化
情况,判断手性药物的立体构型在各种
环境因素的影响下,以及放置过程中是
手性药物的制备技术PPT课件
Me
P115~116
Me
* O SO3Na Aspergillusoryzeaprotease
O Me
Me H
Me
(R)COOH + Me
Me
Me
organic phase
Me H O
(S) O
water phase
SO3Na
稻曲酶蛋白酶只作用于（R）-布洛芬钠盐，得到(R)-布洛芬，进入有机相，
很容易与未反应而仍存于水相的(S)-布洛芬分离。
1
第一节 概 述
由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，
且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化 学命名。
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HO
H
CH2OH
(-) L-glyceraldehyde
对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相 同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中， 对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统 中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的 非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不 同，导致生物活性的差异。
其它拆分新技术－超临界色谱法
流动相为超临界流体为色谱方法为 超临界色谱。
所谓超临界流体（Supercritical Fluid，SCF）是指超过临界压力和 临界温度的流体，这种流体兼具气 体与液体的性质。
1）粘度小，扩散系数大、密度高。
2）比液体的扩散传质速率大，比气 体具有较大的溶解能力。
P119~120
P116
我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
手性药物的制备技术PPT课件
a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发 的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随 跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑 带。
移动床色谱(Moving bed chromatography)
龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动 床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动， 而流动相从下向上移动。从而强保留组分 随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流 动相逐渐上移。
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
TS M M’R来自外消旋化合物SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用 力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。
非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物， 所以物理化学和生物学性质均不相同。
1850
六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
2、手性药物与生物活性之间的关系 （一）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱
HO
O
O
S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍
β受体拮抗剂
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
移动床色谱(Moving bed chromatography)
龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动 床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动， 而流动相从下向上移动。从而强保留组分 随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流 动相逐渐上移。
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
TS M M’R来自外消旋化合物SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用 力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。
非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物， 所以物理化学和生物学性质均不相同。
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六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
2、手性药物与生物活性之间的关系 （一）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱
HO
O
O
S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍
β受体拮抗剂
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
手性药物HPLC分析PPT课件
2021/7/24
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二、手性药物药学研究的基本思路
（一）合成过程中控制光学纯度
3. 消旋体的拆分
采用手性拆分试剂与外消旋的 中间体或终产品反应生成非对映异 构体,分离纯化得到所需的非对映 异构体,再去掉手性拆分试剂,从而 得到所需的手性药物.
2021/7/24
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二、手性药物药学研究的基本思路
2003年世界销售额领先前10之一： 降2血021/脂7/24 药辛伐他丁、胃酸分泌抑制剂艾美拉唑17
一、概述
固定比例（非消旋体）对映体药物
为产生最佳疗效需要开发两种对映体 固定比例的非消旋混合物. 茚达立酮是以消旋体形式上市的抗高血压药.
右旋体利尿作用,但引起尿酸滞留, 左旋体排 尿酸作用,因此确定两者比例消除不良反应, 达最佳疗效.
37
三、质量研究与质量标准
3. 分析方法专属性的验证
方法专属性的验证,可采用消旋 体或与对映异构体混和进样的方式 考察对映体间的分离度.Βιβλιοθήκη 2021/7/2438
三、质量研究与质量标准
2.1 原料药 【性状】项下的比旋度是手性药物的
特征之一,可以说明药品的光学特征 和纯度.
2021/7/24
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三、质量研究与质量标准
临床应用的手性药物,除天然和半合 成药物外,人工合成药物仍以外消旋体 供药为主,约占全部合成手性药物的 87%以上.
2021/7/24
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一、概述
尽管手性药物的不同对映体之间在 理化性质方面有许多相似的地方, 药 物在参与体内生理过程时涉及到手性 分子或手性环境,则不同的立体异构 体产生不同的治疗效果、副作用甚至 毒性反应.
对映体过量99三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准33根据稳定性研究中手性杂质癿变化判断手性药物癿立体构型在各种环境因素癿影响下以及放置过程中是否稳定是否有外消旋化现象癿产生从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质二手性药物药学研究癿基本思路二手性药物药学研究癿基本思路稳定性研究一质量标准研究34首先应建立灵敏立体与属性癿光学纯度检测指标以监测立体构型癿稳定性稳定性研究三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准35稳定性研究中采用癿手性分析方要进行全面癿验证工作以保证分析方法癿立体与属性稳定性研究三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准37对亍光学纯度检查方法癿验证体与属性是考察癿重点立体与属性系指在其它手性杂质可能共存癿情冴下采用癿方法能正确测定出被测物癿特性三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准38方法与属性癿验证可采用消旋体戒不对映异构体混和进样癿方式考察对映体间癿分离度三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准39三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准21原料药性状项下癿比旋度是手性药物癿特征之一可以说明药品癿光学特征和纯度40检查项下光学异构体癿检查是手性药物重要癿质控项目之一三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准41含量测定在鉴别和检查项能够反映手性药物光学特征和光学纯度时可采用非立体与属性癿测定方法三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准柱前手性衍生对映体不手性试剂反应四手性药物癿手性药物癿hplchplc分析方法分析方法3
手性药物的制备技术PPT课件
均以外消旋体给药
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
（二）两个异构体有完全相反的药理作用
N
HO
新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 右旋异构体：阿片受体的激动剂； 左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。
（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
N
.HCl
NS
盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。 副作用：呕吐，由其右旋体产生
这时可实现连续生产，与普通的色谱操作 相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产 品浓度高，产率提高。
但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相 亦易破碎。
模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography)
色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃 余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次 同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色 谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作 连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。 街头的霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯的颜色在变化，灯并 未移动。
手性流动相添加剂法 手性固定相法
P118~119
手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed
Chiral Stationary Phase Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
目前已开发和应用的CSPs
1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构 型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差 异，据此实现手性溶质的分离。
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
（二）两个异构体有完全相反的药理作用
N
HO
新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 右旋异构体：阿片受体的激动剂； 左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。
（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
N
.HCl
NS
盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。 副作用：呕吐，由其右旋体产生
这时可实现连续生产，与普通的色谱操作 相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产 品浓度高，产率提高。
但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相 亦易破碎。
模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography)
色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃 余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次 同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色 谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作 连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。 街头的霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯的颜色在变化，灯并 未移动。
手性流动相添加剂法 手性固定相法
P118~119
手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed
Chiral Stationary Phase Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
目前已开发和应用的CSPs
1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构 型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差 异，据此实现手性溶质的分离。
手性药物的制备技术PPT课件
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
T
S M M’
R
外消旋化合物
SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用 力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。
我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
非对映体结晶法
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B +
(l)-A-(l)-B
外消旋酸与光学纯的碱； 外消旋碱与光学纯的酸
形成非对映体盐，物理 化学性质差异增大，可 方便分离得到两种盐， 然后解离脱掉拆分剂 （即光学纯的碱或酸）。
n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
这时可实现连续生产，与普通的色谱操作 相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产 品浓度高，产率提高。
但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相 亦易破碎。
模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography)
T
T
S M M’
R
外消旋化合物
SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用 力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。
我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
非对映体结晶法
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B +
(l)-A-(l)-B
外消旋酸与光学纯的碱； 外消旋碱与光学纯的酸
形成非对映体盐，物理 化学性质差异增大，可 方便分离得到两种盐， 然后解离脱掉拆分剂 （即光学纯的碱或酸）。
n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
这时可实现连续生产，与普通的色谱操作 相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产 品浓度高，产率提高。
但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相 亦易破碎。
模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography)
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n 非共价型分子印记：非共价型分子印记方 法中，聚合通过弱分子问作用力完成，如 氢键、偶极、离子、金属螯合、电荷转移、 疏水、范德华力。此法目前应用较广泛。
手性药物拆分及分析技术PowerPoint 演示文稿
分子印迹技术(molecular imprinting)
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手性流动相添加法 （CMPA）
三种应用形式： n 配合交换
n 离子对色谱
n 包含色谱
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手性流动相添加法 （CMPA）
n 配合交换：这是分离手性氨基酸、类似 氨基酸药物的优良方法，但只有能与过 渡金属形成相应配合的的药物才能被分 离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+ 等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等 氨基酸。
优点： n 分离效率很高，具有较小分离选择系数
的对映体也可达到满意的分离度； n 可供选择的分离模式多且变换简单，手
性选择试剂直接加入载体电解质中； n 手性选择剂的消耗量很少，运行成本低。
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毛细管电色谱（CEC）
n 是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
手性试剂衍生化法（CDR）
n 原理：光学活性药物与手性试剂于柱前 衍生化，形成的共价结合非对映体对与 固定相之间的键合力如偶极—偶极、电 荷转移、氢键、疏水性不等， 产生差速 迁移而被分离。
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手性试剂衍生化法（CDR）
具体方法： n 胺基手性药物 ：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、
手性流动相添加法 （CMPA）
n 包含色谱：环糊精具有立体选择性的环 形结构，是环状低聚体由d-α-葡萄糖单 位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水 性的，各类水溶性和水不溶性药物均能 与之形成非对映包含物。常用的是α、 β、γ三种类型及其衍生物。
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手性固定相法（CSP）
n 原理：将手性试剂化学键合到固定相上 与药物对映体反应形成非对映体对复合 物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所 形成的非对映体对，可根据其稳定常数 不同而获得分离。
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新近手性药物拆分技术
n 高效毛细管电泳（HPCE） n 毛细管电色谱（CEC） n 分子印迹技术 (molecular imprinting)
优点： n 可使用已有的非手性固定相，花费较
少。 n 选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，
可提高检测能力 。
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手性试剂衍生化法（CDR）
局限性 ： n 手性试剂需有高的光学纯度 n 各对映体的衍生化速率和平衡常数应一
致 n 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 n 药物需有可衍生化的基团
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手性流动相添加法 （CMPA）
n 原理：将手性试剂加到LC流动相中，与 手性药物生成可逆的非对映体复合物， 根据复合物的稳定性，在流动相中的溶 解性和与固定相的键合力差异，于非手 性固定相上分离对映体。
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高效毛细管电泳（HPCE）
原理： n HPCE指以高压电场为驱动力，以毛细管
为分离通道，依据样品中各组分之间电 泳淌度和分配行为上的差异而实现的一 类液相分离技术。
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高效毛细管电泳（HPCE）
n 差异不仅表现在药效学而且还影响到药 动学模式 。
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常用手性色谱学的三类方法
n 手性试剂衍生化法（CDR） n 手性流动相添加法（CMPA） n 手性固定相法（CSP）
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手性流动相添加法 （CMPA）
n 离子对色谱：这是一类用于带电荷对映 体分离的LC。当药物和反离子具有光学 活性时，即可形成光学异构体离子对， 根据离子对的溶解性和键合力不同而将 它们分离。
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分子印迹技术(molecular imprinting)
n 共价型分子印记：模板分子和单体通过可 逆的共价作用形成复合物。分子和单体间 的作用力较强，形成的复合物很稳定，但 过程复杂，模板分子需要被单体衍生化， 而且模板分子的抽提也较困难。
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其他手性药物拆分技术例举
n 结晶法 n 动力学拆分法 n 酶拆分法
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手性药物拆分及分析技术PowerPoint 演示文稿
3rew
演讲完毕，谢谢听讲!
再见，see you again
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2020/11/19
手性药物拆分及分析技术PowerPoint 演示文稿
脲、硫脲和磺酰胺 。 n 氨基手性药物 ：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲
酸酯 。 n 羧基手性药物 ：衍生化为酯和酰胺 。 n 环氧化物手性药物 ：衍生化成异硫氰酸酯 。 n 烯类手性药物 ：衍生化成水性铂复合物 。
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手性药物拆分及分析技术PowerPoint 演示文稿
手性试剂衍生化法（CDR）
手性药物拆分及分析技 术-PowerPoint演示文
稿
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2020/11/19
手性药物拆分及分析技术PowerPoint 演示文稿
手性药物拆分及分析的重要性
n 药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
n 外消旋体药物对映体仅只有一个异构体 具有治疗活性，或者根本就没有治疗作 用，甚至还有毒性；
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高效毛细管电泳（HPCE）
现有模式： n 毛细管区带电泳(CZE) n 胶束电动毛细管色谱(MECC) n 毛细管凝胶电泳(CGE) n 毛细管等电聚焦(CLEF) n 毛细管等速电泳(CITP) n 毛细管电色谱(CEC)
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分子印迹技术(molecular imprinting)
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原理：
n 一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
n 分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。