第03章+药物工艺路线的评价与选择
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例(7)应用Duff反应合成香兰醛,这是工业生产 香兰醛的方法之一,反应条件易于控制,这是一个 “平顶型”反应的例子。
因此,在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究 方案时,还必须作必要的实际考察,有时还需要设 计极端性或破坏性实验,以阐明化学反应类型到底 属于“平顶型”还是属于“尖顶型”,为工艺设备 设计积累必要的实验数据。
(六)技术条件与设备要求 1.过去我国因受设备条件限制,往往在选择工艺 路线时要避开一些技术条件和设备要求高的反应。 但是随着我国科学技术的进步提供技术条件要求 高的设备的能力越来越强,因此,对于能显著提 高收率,或能实现机械化、自动化、连续化,显 著提高劳动生产率,有利于劳动防护及环境保护 的反应,即使设备要求高些,技术复杂些,也应 根据可能条件予以考虑。 2.对于高温、高压反应,能否通过技术改进采取 某些措施,使之在较低温度和较低压力下进行, 达到同样的效果仍然是工艺研究的重要课题。
例如向芳环上引入醛基(或称芳环甲酰化),下列 化学反应可能被采用:
(1)Gattermann 反应
(2)Gattermann-Koch反应
(3)Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂,在三氟化 硼催化下向苯环上引入醛基,收率在50-78%之间。
( 4 ) 二 氯 甲 基 醚 类 作 甲 酰 化 试 剂 , 进 行 FriedelCrafts反应,收率约在60%左右。
从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量,以4-异丁基 苯乙酮为原料的第3条路线被确认为工业化路线。
总之,在评价和选择药物工艺路线时,尤其要注重化学反 应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问 题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线,它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线,则必须通过深入细致的综 合比较和论证,选择出最为合理的合成路线,并制 定出具体的实验室工艺研究方案。
抗精神病药泰尔登(chlorprothixene,2-130)的旧工 艺中,在合成母核时产生4个异构体,其中只有(2-131) 是所需要的中间体,其余3个都是副产物。反应如下:
若改变其合成工艺路线,同样由邻氨基苯甲酸为 原料经重氮化反应后,与对氯苯硫酚反应,便可 避免异构体的生成,从而提高了收率。
当然这个原则不是一成不变的,对于“尖顶型”反 应,在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。 例(2)Gattermann-Koch反应,属“尖顶型”反 应类型,且应用剧毒原料,设备要求也高;但原料 低廉,收率尚好,又可以实现生产过程的自动控制, 已为工业生产所采用。
氯霉素的生产工艺中,对硝基乙苯催化氧化制备对 硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应,也已成 功地用于工业生产。
当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时,则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。
在综合药物合成领域大量实验数据的基础上,归纳 总结出评价合成路线的基本原则,对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
(一)化学反应类型的选择 :
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的 合成路线,而每条合成路线中又由不同的化学反应 组成,因此首先要了解化学反应的类型。
(3)以4-异丁基苯丙酮的3条路线,需特殊试剂:
(4)以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂:
(5)以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 :
六种原料中,异丁基苯为基本原料,其它5个化合物都是以 它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线,以异丁基 苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。
假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率 , 经过9步直线式路线,总收率为(0.90)9× 100% = 38.74% 。
如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应,总收 率为(0.90)5×100% = 59.05%。
(三)原辅材料供应 :
没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。 因此,选择工艺路线,首先应了解每一条合成路线 所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况,其 基本要求是利用率高、价廉易得。
汇聚方式组装的另一个优点是:即使偶然损失一个 批号的中间体,比如A-B-C单元,也不至于对整个 路线造成灾难性损失。
在反应步骤数量相同的情况下,宜将一个分子的两 个大块分别组装;然后,尽可能在最后阶段将它们 结合在一起,这种汇聚式的合成路线比直线式的合 成路线有利得多。
同时把收率高的步骤放在最后,经济效益也最好。
由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 %,总收率又是各步收率的连乘积,对于反应步骤 多的直线方式,必然要求大量的起始原料A。当A 接上分子量相似的B得到产物A-B时,即使用重量 收率表示虽有所增加,但越到后来,当A-B-C-D的 分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时,产 品的重量收率也就将惊人地下降,致使最终产品得 量非常少。
(二)实例分析:
非甾体抗炎镇痛药布洛芬(2-2)的合成工艺路线, 按照原料不同可归纳为5类27条。
(1)以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条:
路线-3: Darzens反应
第3条路线
(1)以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条:
路线-7: 绿色路线 路线-10: 简便
(2)以异丁基苯为原料直接形成C-C键,共有7条路线 :
(二)合成步骤和总收率 :
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少,操作 简便,设备要求低,各步收率较高等特点。了解反 应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线 效率的最直接的方法。这里有“直线方式”和“汇 聚方式”两种主要的装配方式。
在“直线方式”(linear synthesis 或 sequential approach)中,一个由A、B、C、……J等单元组 成的产物,从A单元开始,然后加上B,在所得的 产物A-B上再加上C,如此下去,直到完成。
(四)原辅材料更换和合成步骤改变 对于相同的合成路线或同一个化学反应,若能因地制宜 地更改原辅材料或改变合成步骤,虽然得到的产物是相 同的,但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。 更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重 要工作之一,也是制药企业同品种间相互竞争的重要内 容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力,而且有利于 将排出废物减少到最低限度,消除污染,保护环境。
中药葛根是常用祛风解表药物,其有效成分为葛 根大豆苷元(2-132),用于治疗高血压引起的 头疼、头晕、颈强、突发性耳聋等症。其合成以 苯甲醚为起始原料,4-乙酰基苯甲醚经 Willgerodt反应得4-甲氧基苯乙酸(2-133), Friedel-Crafts酰化反应、环合和去保护,生成 目标产物(2-132)。
对于准备选用的合成路线,应根据已找到的操作方 法,列出各种原辅材料的名称、规格、单价,算出 单耗(生产1kg产品所需各种原料的数量),进而 算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本, 以便比较。
例如甲氧苄啶(trimethoprim)的重要中间体3,4,5三甲氧基苯甲醛,按其原辅材料供应可有两种方案。
另一方面,在直线方式装配中,随着每一个单元的 加入,产物A……J将会变得愈来愈珍贵。
因此,通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方 式”(convergent synthesis或 parallel approach) 。
先以直线方式分别构成A-B-C,D-E-F,G-H-I-J等 各个单元,然后汇聚组装成所需产品。采用这一策 略就有可能分别积累相当数量的A-B-C,D-E-F等 等单元;当把重量大约相等的两个单元接起来时, 可望获得良好收率。
(1)以鞣酸为原料 鞣酸(单宁酸,tannic acid)是 中药五倍子的主要成分,五倍子为倍蚜科昆虫角倍 蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等 树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足,制备简便, 价格便宜。
鞣 酸 制 备 3,4,5- 三 甲 氧 基 苯 甲 酸 甲 酯 的 收 率 可 达 95%以上。由它经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼还原得到 产物,收率76%。
CH2OR
H H OR
OR
O OR
CH3O
Me2SO4/NaOH H
H
H OR (2-110)
OCH3
OCH3
CH3O
1. H2NNH2 . H2O
2. K3Fe(CN)6
COOCLeabharlann Baidu3 (2-111)
HO OH
O
R=
O
O
OH OH
OH
OCH3 OCH3
CHO (2-109)
(2)以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成 两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质 素水解产物——木质磺酸钠,经氧化可得(2-112)。 木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料,值得 在化学制药工业中加以利用。
所谓利用率,包括化学结构中骨架和官能团的利用 程度;与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的 反应有关。为此,必须对不同合成路线所需的原料 和试剂作全面地了解,包括理化性质、相类似反应 的收率、操作难易以及市场来源和价格等。
有些原辅材料一时得不到供应,则需要考虑自行生 产,同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运 输等。
第三章 药物合成工艺路线的评价
与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
(一)理想工艺路线的特点:
化学合成途径简洁,即原辅材料转化为药物的路线 要简短;
所需的原辅材料品种少且易得,并有足够数量的供 应;
中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多步反应 连续操作;
反应在易于控制的条件下进行,如安全、无毒; 设备条件要求不苛刻; “三废”少且易于治理; 操作简便,经分离、纯化易达到药用标准; 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
(5) Vilsmeier反应,收率70%~80%。
(6)应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基,收率 仅30%~35%;这是由于所得产物对羟基苯甲醛本 身易聚合的缘故。
(7)应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。 甲酰化发生在羟基的邻位或对位。
在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团,可有 不同的取代方式;相同的取代苯类化合物引入同一个 官能团也可有不同的方法。
(2-112)的另一个来源途径是化学合成,以邻氨基 苯 甲 醚 为 原 料 , 经 愈 创 木 酚 ( 2-113 ) 得 到 ( 2112)。香兰醛(2-112)经溴代、水解可得5-羟基 香兰醛(2-114),甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲 醛(2-109)。溴化、水解和甲基化三步反应的收 率分别为99.4%、83.3%和90%,总收率为74.5%。 这是一条反应步骤最短,收率高的合成路线。
奈福泮(镇痛醚,Nefopam,Fenazoxine,2-122)的合
成中,N-2-羟乙基-N-甲基邻苯甲酰苯酰胺(2-123)的 还原可用硼氢化钠替代价格昂贵的氢化铝锂,制备2-[N(2-羟乙基)-N-甲基氨甲基]-二苯甲醇(2-124),(2-
124)环合得到(2-122)。一般情况下,酰胺羰基不能 被硼氢化钠或硼氢化钾还原,但若使用其衍生物乙酸硼 氢化钠[NaBH3(OAc)]或加入三氯化铝等Lewis酸做催化剂, 还原能力大大增强,还原收率可达80%以上。硼氢化钠还 有不易吸湿、在空气中较稳定和价格较低廉等优点。
上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氢溴酸; 原料来源不易,且总收率只有4%,成本较高。若 从苯乙腈出发,经硝化、水解、还原、Sandmyer 反应、Friedel-Crafts酰化反应和环合等6步反 应,制得葛根大豆苷元(2-132),效果较为满 意。这条工艺路线原料易得,设备要求不高,总 收率可达12%左右;已投入工业生产。
同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型,即 “平顶型” 反应和“尖顶型”反应。
对于尖顶型反应来说,反应条件要求苛刻,稍有变化 就会使收率下降,副反应增多;尖顶型反应往往与安 全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。
如上述例(6),应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基, 反应时间需20 h以上,副反应多、收率低、产品又 易聚合,生成大量树脂状物,增加后处理的难度。 工业生产倾向采用“平顶型”类型反应,工艺操作 条件要求不甚严格,稍有差异也不至于严重影响产 品质量和收率,可减轻操作人员的劳动强度。
因此,在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究 方案时,还必须作必要的实际考察,有时还需要设 计极端性或破坏性实验,以阐明化学反应类型到底 属于“平顶型”还是属于“尖顶型”,为工艺设备 设计积累必要的实验数据。
(六)技术条件与设备要求 1.过去我国因受设备条件限制,往往在选择工艺 路线时要避开一些技术条件和设备要求高的反应。 但是随着我国科学技术的进步提供技术条件要求 高的设备的能力越来越强,因此,对于能显著提 高收率,或能实现机械化、自动化、连续化,显 著提高劳动生产率,有利于劳动防护及环境保护 的反应,即使设备要求高些,技术复杂些,也应 根据可能条件予以考虑。 2.对于高温、高压反应,能否通过技术改进采取 某些措施,使之在较低温度和较低压力下进行, 达到同样的效果仍然是工艺研究的重要课题。
例如向芳环上引入醛基(或称芳环甲酰化),下列 化学反应可能被采用:
(1)Gattermann 反应
(2)Gattermann-Koch反应
(3)Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂,在三氟化 硼催化下向苯环上引入醛基,收率在50-78%之间。
( 4 ) 二 氯 甲 基 醚 类 作 甲 酰 化 试 剂 , 进 行 FriedelCrafts反应,收率约在60%左右。
从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量,以4-异丁基 苯乙酮为原料的第3条路线被确认为工业化路线。
总之,在评价和选择药物工艺路线时,尤其要注重化学反 应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问 题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线,它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线,则必须通过深入细致的综 合比较和论证,选择出最为合理的合成路线,并制 定出具体的实验室工艺研究方案。
抗精神病药泰尔登(chlorprothixene,2-130)的旧工 艺中,在合成母核时产生4个异构体,其中只有(2-131) 是所需要的中间体,其余3个都是副产物。反应如下:
若改变其合成工艺路线,同样由邻氨基苯甲酸为 原料经重氮化反应后,与对氯苯硫酚反应,便可 避免异构体的生成,从而提高了收率。
当然这个原则不是一成不变的,对于“尖顶型”反 应,在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。 例(2)Gattermann-Koch反应,属“尖顶型”反 应类型,且应用剧毒原料,设备要求也高;但原料 低廉,收率尚好,又可以实现生产过程的自动控制, 已为工业生产所采用。
氯霉素的生产工艺中,对硝基乙苯催化氧化制备对 硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应,也已成 功地用于工业生产。
当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时,则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。
在综合药物合成领域大量实验数据的基础上,归纳 总结出评价合成路线的基本原则,对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
(一)化学反应类型的选择 :
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的 合成路线,而每条合成路线中又由不同的化学反应 组成,因此首先要了解化学反应的类型。
(3)以4-异丁基苯丙酮的3条路线,需特殊试剂:
(4)以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂:
(5)以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 :
六种原料中,异丁基苯为基本原料,其它5个化合物都是以 它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线,以异丁基 苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。
假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率 , 经过9步直线式路线,总收率为(0.90)9× 100% = 38.74% 。
如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应,总收 率为(0.90)5×100% = 59.05%。
(三)原辅材料供应 :
没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。 因此,选择工艺路线,首先应了解每一条合成路线 所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况,其 基本要求是利用率高、价廉易得。
汇聚方式组装的另一个优点是:即使偶然损失一个 批号的中间体,比如A-B-C单元,也不至于对整个 路线造成灾难性损失。
在反应步骤数量相同的情况下,宜将一个分子的两 个大块分别组装;然后,尽可能在最后阶段将它们 结合在一起,这种汇聚式的合成路线比直线式的合 成路线有利得多。
同时把收率高的步骤放在最后,经济效益也最好。
由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 %,总收率又是各步收率的连乘积,对于反应步骤 多的直线方式,必然要求大量的起始原料A。当A 接上分子量相似的B得到产物A-B时,即使用重量 收率表示虽有所增加,但越到后来,当A-B-C-D的 分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时,产 品的重量收率也就将惊人地下降,致使最终产品得 量非常少。
(二)实例分析:
非甾体抗炎镇痛药布洛芬(2-2)的合成工艺路线, 按照原料不同可归纳为5类27条。
(1)以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条:
路线-3: Darzens反应
第3条路线
(1)以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条:
路线-7: 绿色路线 路线-10: 简便
(2)以异丁基苯为原料直接形成C-C键,共有7条路线 :
(二)合成步骤和总收率 :
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少,操作 简便,设备要求低,各步收率较高等特点。了解反 应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线 效率的最直接的方法。这里有“直线方式”和“汇 聚方式”两种主要的装配方式。
在“直线方式”(linear synthesis 或 sequential approach)中,一个由A、B、C、……J等单元组 成的产物,从A单元开始,然后加上B,在所得的 产物A-B上再加上C,如此下去,直到完成。
(四)原辅材料更换和合成步骤改变 对于相同的合成路线或同一个化学反应,若能因地制宜 地更改原辅材料或改变合成步骤,虽然得到的产物是相 同的,但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。 更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重 要工作之一,也是制药企业同品种间相互竞争的重要内 容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力,而且有利于 将排出废物减少到最低限度,消除污染,保护环境。
中药葛根是常用祛风解表药物,其有效成分为葛 根大豆苷元(2-132),用于治疗高血压引起的 头疼、头晕、颈强、突发性耳聋等症。其合成以 苯甲醚为起始原料,4-乙酰基苯甲醚经 Willgerodt反应得4-甲氧基苯乙酸(2-133), Friedel-Crafts酰化反应、环合和去保护,生成 目标产物(2-132)。
对于准备选用的合成路线,应根据已找到的操作方 法,列出各种原辅材料的名称、规格、单价,算出 单耗(生产1kg产品所需各种原料的数量),进而 算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本, 以便比较。
例如甲氧苄啶(trimethoprim)的重要中间体3,4,5三甲氧基苯甲醛,按其原辅材料供应可有两种方案。
另一方面,在直线方式装配中,随着每一个单元的 加入,产物A……J将会变得愈来愈珍贵。
因此,通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方 式”(convergent synthesis或 parallel approach) 。
先以直线方式分别构成A-B-C,D-E-F,G-H-I-J等 各个单元,然后汇聚组装成所需产品。采用这一策 略就有可能分别积累相当数量的A-B-C,D-E-F等 等单元;当把重量大约相等的两个单元接起来时, 可望获得良好收率。
(1)以鞣酸为原料 鞣酸(单宁酸,tannic acid)是 中药五倍子的主要成分,五倍子为倍蚜科昆虫角倍 蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等 树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足,制备简便, 价格便宜。
鞣 酸 制 备 3,4,5- 三 甲 氧 基 苯 甲 酸 甲 酯 的 收 率 可 达 95%以上。由它经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼还原得到 产物,收率76%。
CH2OR
H H OR
OR
O OR
CH3O
Me2SO4/NaOH H
H
H OR (2-110)
OCH3
OCH3
CH3O
1. H2NNH2 . H2O
2. K3Fe(CN)6
COOCLeabharlann Baidu3 (2-111)
HO OH
O
R=
O
O
OH OH
OH
OCH3 OCH3
CHO (2-109)
(2)以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成 两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质 素水解产物——木质磺酸钠,经氧化可得(2-112)。 木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料,值得 在化学制药工业中加以利用。
所谓利用率,包括化学结构中骨架和官能团的利用 程度;与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的 反应有关。为此,必须对不同合成路线所需的原料 和试剂作全面地了解,包括理化性质、相类似反应 的收率、操作难易以及市场来源和价格等。
有些原辅材料一时得不到供应,则需要考虑自行生 产,同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运 输等。
第三章 药物合成工艺路线的评价
与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
(一)理想工艺路线的特点:
化学合成途径简洁,即原辅材料转化为药物的路线 要简短;
所需的原辅材料品种少且易得,并有足够数量的供 应;
中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多步反应 连续操作;
反应在易于控制的条件下进行,如安全、无毒; 设备条件要求不苛刻; “三废”少且易于治理; 操作简便,经分离、纯化易达到药用标准; 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
(5) Vilsmeier反应,收率70%~80%。
(6)应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基,收率 仅30%~35%;这是由于所得产物对羟基苯甲醛本 身易聚合的缘故。
(7)应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。 甲酰化发生在羟基的邻位或对位。
在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团,可有 不同的取代方式;相同的取代苯类化合物引入同一个 官能团也可有不同的方法。
(2-112)的另一个来源途径是化学合成,以邻氨基 苯 甲 醚 为 原 料 , 经 愈 创 木 酚 ( 2-113 ) 得 到 ( 2112)。香兰醛(2-112)经溴代、水解可得5-羟基 香兰醛(2-114),甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲 醛(2-109)。溴化、水解和甲基化三步反应的收 率分别为99.4%、83.3%和90%,总收率为74.5%。 这是一条反应步骤最短,收率高的合成路线。
奈福泮(镇痛醚,Nefopam,Fenazoxine,2-122)的合
成中,N-2-羟乙基-N-甲基邻苯甲酰苯酰胺(2-123)的 还原可用硼氢化钠替代价格昂贵的氢化铝锂,制备2-[N(2-羟乙基)-N-甲基氨甲基]-二苯甲醇(2-124),(2-
124)环合得到(2-122)。一般情况下,酰胺羰基不能 被硼氢化钠或硼氢化钾还原,但若使用其衍生物乙酸硼 氢化钠[NaBH3(OAc)]或加入三氯化铝等Lewis酸做催化剂, 还原能力大大增强,还原收率可达80%以上。硼氢化钠还 有不易吸湿、在空气中较稳定和价格较低廉等优点。
上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氢溴酸; 原料来源不易,且总收率只有4%,成本较高。若 从苯乙腈出发,经硝化、水解、还原、Sandmyer 反应、Friedel-Crafts酰化反应和环合等6步反 应,制得葛根大豆苷元(2-132),效果较为满 意。这条工艺路线原料易得,设备要求不高,总 收率可达12%左右;已投入工业生产。
同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型,即 “平顶型” 反应和“尖顶型”反应。
对于尖顶型反应来说,反应条件要求苛刻,稍有变化 就会使收率下降,副反应增多;尖顶型反应往往与安 全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。
如上述例(6),应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基, 反应时间需20 h以上,副反应多、收率低、产品又 易聚合,生成大量树脂状物,增加后处理的难度。 工业生产倾向采用“平顶型”类型反应,工艺操作 条件要求不甚严格,稍有差异也不至于严重影响产 品质量和收率,可减轻操作人员的劳动强度。