第03章+药物工艺路线的评价与选择

奈福泮（镇痛醚，Nefopam，Fenazoxine，2-122）的合
成中，N-2-羟乙基-N-甲基邻苯甲酰苯酰胺（2-123）的 还原可用硼氢化钠替代价格昂贵的氢化铝锂，制备2-[N(2-羟乙基)-N-甲基氨甲基]-二苯甲醇（2-124），（2-
124）环合得到（2-122）。一般情况下，酰胺羰基不能 被硼氢化钠或硼氢化钾还原，但若使用其衍生物乙酸硼 氢化钠[NaBH3(OAc)]或加入三氯化铝等Lewis酸做催化剂， 还原能力大大增强，还原收率可达80%以上。硼氢化钠还 有不易吸湿、在空气中较稳定和价格较低廉等优点。
从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以4-异丁基 苯乙酮为原料的第3条路线被确认为工业化路线。
总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反 应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问 题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。
CH2OR
H H OR
OR
O OR
CH3O
Me2SO4/NaOH H
H
H OR (2-110)
OCH3
OCH3
CH3O
1. H2NNH2 . H2O
2. K3Fe(CN)6
COOCH3 (2-111)
HO OH
O
R=
O
O
OH OH
OH
OCH3 OCH3
CHO (2-109)
（2）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成 两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质 素水解产物——木质磺酸钠，经氧化可得（2-112）。 木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得 在化学制药工业中加以利用。
（六）技术条件与设备要求 1.过去我国因受设备条件限制，往往在选择工艺 路线时要避开一些技术条件和设备要求高的反应。 但是随着我国科学技术的进步提供技术条件要求 高的设备的能力越来越强，因此，对于能显著提 高收率，或能实现机械化、自动化、连续化，显 著提高劳动生产率，有利于劳动防护及环境保护 的反应，即使设备要求高些，技术复杂些，也应 根据可能条件予以考虑。 2.对于高温、高压反应，能否通过技术改进采取 某些措施，使之在较低温度和较低压力下进行， 达到同样的效果仍然是工艺研究的重要课题。
当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。
在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（一）化学反应类型的选择 ：
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的 合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应 组成，因此首先要了解化学反应的类型。
（2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基 苯 甲 醚 为 原 料 ， 经 愈 创 木 酚 （ 2-113 ） 得 到 （ 2112）。香兰醛（2-112）经溴代、水解可得5-羟基 香兰醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲 醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反应的收 率分别为99.4%、83.3%和90%，总收率为74.5%。 这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。
例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列 化学反应可能被采用：
（1）Gattermann 反应
（2）Gattermann-Koch反应
（3）Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化 硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。
（ 4 ） 二 氯 甲 基 醚 类 作 甲 酰 化 试 剂 ， 进 行 FriedelCrafts反应，收率约在60%左右。
例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产 香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个 “平顶型”反应的例子。
因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究 方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设 计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底 属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备 设计积累必要的实验数据。
汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个 批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个 路线造成灾难性损失。
在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两 个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们 结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合 成路线有利得多。
同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以 它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基 苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。
所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用 程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的 反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料 和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应 的收率、操作难易以及市场来源和价格等。
有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生 产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运 输等。
同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即 “平顶型” 反应和“尖顶型”反应。
对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化 就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安 全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。
如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基， 反应时间需20 h以上，副反应多、收率低、产品又 易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。 工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作 条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产 品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。
（二）实例分析：
非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线， 按照原料不同可归纳为5类27条。
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-3: Darzens反应
第3条路线
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线 路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
抗精神病药泰尔登（chlorprothixene，2-130）的旧工 艺中，在合成母核时产生4个异构体，其中只有（2-131） 是所需要的中间体，其余3个都是副产物。反应如下：
若改变其合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为 原料经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可 避免异构体的生成，从而提高了收率。
由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 %，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤 多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。当A 接上分子量相似的B得到产物A-B时，即使用重量 收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的 分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时，产 品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得 量非常少。
当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反 应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。 例（2）Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反 应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料 低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制， 已为工业生产所采用。
氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对 硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成 功地用于工业生产。
（二）合成步骤和总收率 ：
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作 简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反 应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线 效率的最直接的方法。这里有“直线方式”和“汇 聚方式”两种主要的装配方式。
在“直线方式”（linear synthesis 或 sequential approach）中，一个由A、B、C、……J等单元组 成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的 产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。
另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的 加入，产物A……J将会变得愈来愈珍贵。
因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方 式”（convergent synthesis或 parallel approach） 。
先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等 各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策 略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等 等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时， 可望获得良好收率。
（5） Vilsmeier反应，收率70%~80%。
（6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率 仅30%~35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本 身易聚合的缘故。
（7）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。 甲酰化发生在羟基的邻位或对位。
在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有 不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个 官能团也可有不同的方法。
上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氢溴酸； 原料来源不易，且总收率只有4%，成本较高。若 从苯乙腈出发，经硝化、水解、还原、Sandmyer 反应、Friedel-Crafts酰化反应和环合等6步反 应，制得葛根大豆苷元（2-132），效果较为满 意。这条工艺路线原料易得，设备要求不高，总 收率可达12%左右；已投入工业生产。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变 对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地制宜 地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的产物是相 同的，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。 更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重 要工作之一，也是制药企业同品种间相互竞争的重要内 容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力，而且有利于 将排出废物减少到最低限度，消除污染，保护环境。