第二章 逆合成法
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合成化学-逆合成
合成路线: 合成路线
NaNH2 NH3 Br Lindlar Cat. H2 OsO4 Et2O O O TsOH O H2O
HO OH
用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物： 例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：
O OCH3 OCH3
逆合成分析： 逆合成分析：
O OCH3 OCH3 OH O OH O CHO
金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 各类缩合反应； 各类缩合反应； 炔烃，芳环， 二羰基化合物和β 炔烃，芳环，酮，酯，β-二羰基化合物和β-羰基 腈的烷基化和酰基化反应； 腈的烷基化和酰基化反应； 酮的双分子还原； *6 酮的双分子还原； 酯的双分子还原； *7 酯的双分子还原； 环加成反应； *8 环加成反应；
合成路线: 合成路线
O Br2 Mg Br anhydrous ether Mg anhydrous ether PhCOCl H+ CHO H+ OCOPh Ph PhCH2CH2OH
H+
用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成： 例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：
Ph O O Ph
逆合成分析： 逆合成分析：
Ph O O Ph Ph CHO CH2OH + PhCH2CH2MgBr OH
Br PhCH2CH2Br + CH2O
O PhCH2CH2OH PhMgBr +
三、 逆合成原理
逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础， 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物 出发；通过官能团转换或键的切断； 出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止， ），直至前体分子为最易得的原料为止 完成合成设计的一条有效途径。 完成合成设计的一条有效途径。
第二章：单官能团2019
一般是通过Friedel-Crafts 酰基化反应得到，故对-CHO 进行FGI。
O
O
FGI
H
3
HC
O
O
HC
+ Cl
2 2
3
3
[合成]
HC
3
O
O
Cl
3
AlCl H C
3
CrO , Ac O TM HO
Exercise 合成下列两种常用药物分子
头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛， 也用于感冒、流感等退热、消炎、抗风湿 预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房 颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手 术后的血栓形成
CH2Ph H3PO4
TM
(2) CH3COCH3 (3) H3O+
H3C OH
要点： 羟基添加的位置
Exercise
Ph
OAc Ph TM12
Cl O2N
3 Disconnection of alkene 烯烃的切断与合成
（1）Addition of H2O
O
FGI
HO
MgBr
FGI
HO
Useless
O Br
O CO2H
[分析]
1. 由卤代烃转变为增加一个碳原子的羧酸，可用腈化合物 水解法和Grignard试剂法。
2. 所给卤代烃虽然为伯卤代烃，但由于β-C上有两个支链， CNˉ 与其发生SN2反应位阻大，效果不好。
3. 由于卤代烃分子中含有羰基，格氏试剂会与羰基发生作用， 因此，我们只有将羰基保护起来，才能利用格氏试剂法。
CO2Et
Base
CH2
CO2Et CH CO2Et
Example:
O
O
FGI
H
3
HC
O
O
HC
+ Cl
2 2
3
3
[合成]
HC
3
O
O
Cl
3
AlCl H C
3
CrO , Ac O TM HO
Exercise 合成下列两种常用药物分子
头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛， 也用于感冒、流感等退热、消炎、抗风湿 预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房 颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手 术后的血栓形成
CH2Ph H3PO4
TM
(2) CH3COCH3 (3) H3O+
H3C OH
要点： 羟基添加的位置
Exercise
Ph
OAc Ph TM12
Cl O2N
3 Disconnection of alkene 烯烃的切断与合成
（1）Addition of H2O
O
FGI
HO
MgBr
FGI
HO
Useless
O Br
O CO2H
[分析]
1. 由卤代烃转变为增加一个碳原子的羧酸，可用腈化合物 水解法和Grignard试剂法。
2. 所给卤代烃虽然为伯卤代烃，但由于β-C上有两个支链， CNˉ 与其发生SN2反应位阻大，效果不好。
3. 由于卤代烃分子中含有羰基，格氏试剂会与羰基发生作用， 因此，我们只有将羰基保护起来，才能利用格氏试剂法。
CO2Et
Base
CH2
CO2Et CH CO2Et
Example:
逆合成分析法
有机合成
-----逆合成分析法 关键：碳骨架构建与官能团的转化
①正向合成分析法
基础原料 中间体 中间体
目标化合物
正向合成分析法示意图
②逆向合成分析法
目标化合物 中间体 中间体 基础原料
逆向合成分析法示意图
关键：碳骨架构建与官能团的转化
合成乙二酸乙二酯
COOH
6
COOH
CH2OH CH2OH
5
CH2Br
4
CH2OH CH2OH
3
CH2Br
2
CH2==CH2
1
CH3CH2OH
以乙醇、溴乙烷为主要原 ——逆推正写 料如何制备乙二醇？
1. 应用反应中的特殊条件进行推断 1）NaOH水溶液 卤代烃、酯类的水解反应、羧酸、苯酚的中和。 2）NaOH醇溶液，加热 卤代烃的消去反应。 3）浓H2SO4，加热 醇消去，酯化，醇脱水成醚、苯环的硝化反应。 4）溴水 烯、炔的加成，酚的取代反应（浓溴水），醛的 氧化反应； 液溴 催化剂——发生苯环的取代反应。
C. CO2 , H2O
D. NaOH
检
D
CH2 CH2
检:
烃A
CH2 CH2 以通过下列方法制得：
Br2
O 1,4—二氧六环
O
浓H2SO4 H2O
可
B
NaOH溶液
C
1，4—二
氧六环， 则该烃A 为（ D ）
A. 乙炔 B. 1-丁烯 C. 1,3-丁二烯 D. 乙烯
• 整理提纲 ！
5）O2/Cu（或Ag） 醇、醛的氧化反应。 6）新制Cu(OH)2悬浊液与银氨溶液发生银镜反应 含醛基的物质，甲酸，甲酸酯，甲酸盐等；
7）稀H2SO4——发生酯的水解。 8）H2、催化剂
-----逆合成分析法 关键：碳骨架构建与官能团的转化
①正向合成分析法
基础原料 中间体 中间体
目标化合物
正向合成分析法示意图
②逆向合成分析法
目标化合物 中间体 中间体 基础原料
逆向合成分析法示意图
关键：碳骨架构建与官能团的转化
合成乙二酸乙二酯
COOH
6
COOH
CH2OH CH2OH
5
CH2Br
4
CH2OH CH2OH
3
CH2Br
2
CH2==CH2
1
CH3CH2OH
以乙醇、溴乙烷为主要原 ——逆推正写 料如何制备乙二醇？
1. 应用反应中的特殊条件进行推断 1）NaOH水溶液 卤代烃、酯类的水解反应、羧酸、苯酚的中和。 2）NaOH醇溶液，加热 卤代烃的消去反应。 3）浓H2SO4，加热 醇消去，酯化，醇脱水成醚、苯环的硝化反应。 4）溴水 烯、炔的加成，酚的取代反应（浓溴水），醛的 氧化反应； 液溴 催化剂——发生苯环的取代反应。
C. CO2 , H2O
D. NaOH
检
D
CH2 CH2
检:
烃A
CH2 CH2 以通过下列方法制得：
Br2
O 1,4—二氧六环
O
浓H2SO4 H2O
可
B
NaOH溶液
C
1，4—二
氧六环， 则该烃A 为（ D ）
A. 乙炔 B. 1-丁烯 C. 1,3-丁二烯 D. 乙烯
• 整理提纲 ！
5）O2/Cu（或Ag） 醇、醛的氧化反应。 6）新制Cu(OH)2悬浊液与银氨溶液发生银镜反应 含醛基的物质，甲酸，甲酸酯，甲酸盐等；
7）稀H2SO4——发生酯的水解。 8）H2、催化剂
逆合成分析与合成路线设计
MgBr
① Me2CO ② H3O
Me Me OH
1-2 逆合成分析法
①逆合成分析法的一般策略--在不同部位将分子切断
分子切断部位的选择合适与否，决定合成的成败。通 过不同切断部位的分析比较，决定优越切断部位，选择最合 理的合成路线。
【例 3】 对
分析
O
O
disa
+
O b
a
disb
O
+
ONa +
传统有机合成过程：
反应
反应
原料
中间物
目标分子 ( 产物 )
逆合成分析法：
官能团转换
目标分子
逆合成转变
另外的目标分子
逆合成转变
前体的前体
原料
前体(合成子)
逆合成分析中的合成树
A 目标分子（T.M.）
B
C
D
E
F G H I J K LMN OP
对目标分子A，可能的中间物（B、C、D、E）或起 始原料（F、G……O、P）。
2
O
官能团互变（functional group interconversion)
• 官能团互变是将复杂官能团转化为简易官能团，以致简化 官能团的拆分，以此来简化合成。
• “官能团互变”通常是在双箭头上加注FGI。
FGI
OAC
OH
+ O
MgBr
官能团引入（functional group addition)
CC
C： + O C
C CO
O C
COOEt
O COOEt
• 反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元， 也是相应右边物质的合成子。
第二章 逆合成分析
应的卤代物与活泼金属发生卤素交换反应来制备。
常见的d1合成子等价物主要有CH3NO2、CH3SOCH3、CH3SO2CH3、HCN、 磷叶立德、硫叶立德和硫代缩醛等。
常见的d2合成子合成子等价物主要有RCH2CHO、RCH2COPh、RCH2CO2Et、
CH2(CO2Et)2、CH3COCH2CO2Et和CH2(CN)2等。 常见的d3合成子合成子等价物:
有机合成
第2章
逆合成分析
常见的a3合成子主要有β-羰基正离子，其合成等价体是α,β –不饱和羰基化合物、 α,β –不饱和羧基化合物和α,β –不饱和腈。烯丙基正离子和炔丙基正离子也可以视为a3-
合成子，等价体为3-卤代丙烯、3-卤代丙炔、2-烯丙醇的磺酸酯和2-炔丙醇的磺酸酯。
常见的d合成子 常见的d0合成子主要有烷基负离子、烯基负离子和芳基负离子，它们通常由相
分析
TM
O
O
O
O
+
O O O
+
CH3I
有机合成
第2章
逆合成分析
5、逆推到适当阶段再切断
有些分子不能直接切断，或切断后得到的合成子在正向合成时，无合适 方法将其连接起来。此时，应将TM逆推到某一替代的TM后再切断。
eg. 合成
CH3CH CH2CH2OH OH FGI;Dis
CH3CH OH
+
CH2CH2OH
C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C-杂键放在最后 几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早期反应的干扰，另一方面也 可在较温和的条件下连接，避免在后期反应中破坏已引进的官能团。合成中
后期形成的键，在分析时应先切断。
有机合成
合成化学 第2章 合成路线设计与合成方法讲解
颠茄酮两条不同合成路线，充分说明了合成路线设计的重要性。
合成路线设计的基本方法
1）当代合成路线设计 美国哈佛大学的科里(E. J. Corey)教授 (1990年诺贝尔化学奖得主)---“合成子 法”(Synthon Approach)
• 利用计算机辅助设计合成路线
E. J. Corey (1928 - )
7
2.2 合成子与逆向合成
1. 概念
合成子（Synthon）是逆合成分析中的概念之一，用 以表示拆解有机合成目标分子时得到的碎片，即合 成反应可能经由的途径。 (E. J. Corey) 合成子（Synthon）是通过已知或设计的合成操作将 有机分子化合的结构单元。 极性转换中的合成子分为供电子合成子（d, donor ） 和受电子合成子（a, acceptor ）两大类。 d合成子: 硫醇、氰化钾、乙醛、炔烃锂盐等；a合成 子:氯化二甲基膦、丙酮、溴代丙酮及丙烯酸酯。
d0合成子：ROH, RSH失去一个质子
d1-合成子： 常 C硫H叶用3S立dO1合德2C成试H子3剂，的，H合和CN成硫，等代R价缩3S体醛iC有等H：2。CCl，HP3NhO3P2+，-CHH3S2ROCXH-，3，
d2-合成子：
常 用 合 成 等 价 体 ： RCH2CHO 、 RCH2COPh 、 RCH2CO2Et 、 CH2(CO2Et) 、 CH3COCH2CO2Et 、 CH2(CN)2等
著名有机合成化学家斯蒂尔(W C Still) ： (1917-1979)
一个复杂有机分子的有效合成路线的设 计是有机合成中最困难的问题之一!!
有机合成就是应用基本且易得原料与试剂，加上人类智慧 与技术来创造预期有优异性能的或具有重大意义的化合物。
合成路线设计的基本方法
1）当代合成路线设计 美国哈佛大学的科里(E. J. Corey)教授 (1990年诺贝尔化学奖得主)---“合成子 法”(Synthon Approach)
• 利用计算机辅助设计合成路线
E. J. Corey (1928 - )
7
2.2 合成子与逆向合成
1. 概念
合成子（Synthon）是逆合成分析中的概念之一，用 以表示拆解有机合成目标分子时得到的碎片，即合 成反应可能经由的途径。 (E. J. Corey) 合成子（Synthon）是通过已知或设计的合成操作将 有机分子化合的结构单元。 极性转换中的合成子分为供电子合成子（d, donor ） 和受电子合成子（a, acceptor ）两大类。 d合成子: 硫醇、氰化钾、乙醛、炔烃锂盐等；a合成 子:氯化二甲基膦、丙酮、溴代丙酮及丙烯酸酯。
d0合成子：ROH, RSH失去一个质子
d1-合成子： 常 C硫H叶用3S立dO1合德2C成试H子3剂，的，H合和CN成硫，等代R价缩3S体醛iC有等H：2。CCl，HP3NhO3P2+，-CHH3S2ROCXH-，3，
d2-合成子：
常 用 合 成 等 价 体 ： RCH2CHO 、 RCH2COPh 、 RCH2CO2Et 、 CH2(CO2Et) 、 CH3COCH2CO2Et 、 CH2(CN)2等
著名有机合成化学家斯蒂尔(W C Still) ： (1917-1979)
一个复杂有机分子的有效合成路线的设 计是有机合成中最困难的问题之一!!
有机合成就是应用基本且易得原料与试剂，加上人类智慧 与技术来创造预期有优异性能的或具有重大意义的化合物。
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计
✓ 合成等效试剂：与合成子相应的化合物或能够 起合成子作用的化合物统称为“合成等效试 剂”。
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
有机合成-逆合成分析
H2O / OHPX3、PX5、SOCl2
RCH2OH
⑤ 格氏试剂合成法
HCHO R/-CHO
① RMgX / 无水乙醚
② H2O / H+ ① RMgX / 无水乙醚
R-CH2OH
R R/-CH-OH
② H2O / H+
=
O R/-C-R//
① RMgX / 无水乙醚 ② H2O / H+
R R/-C-OH
1、 官能团的引入; 2、 官能团的转换； 3、 碳架的建造；
（1） 碳链的增长； （2） 碳链的缩短； （3） 碳架的重组； （4）环的闭合和打开。
（1） 碳链增长的方法
1. 增加一个碳原子的反应
①Hale Waihona Puke ① 无水乙醚R-MgX + HCHO ② H2O / H+
RCH2OH
②
① 无水乙醚
R-MgX + CO2 ② H2O / H+
R-CH-CH2 O
④ 硫酸二甲酯合成酚醚
R-CH-CH2 O
-OH + (CH3)2SO2
-O-CH3
6. 其它一些反应
① C=O
-CH2-
克莱门森还原法:
O
Zn-Hg
=
R-C-R/
HCl
R-CH2-R/
沃尔夫-黄鸣龙还原法:
=
O R-C-R/
H2N-NH2，NaOH 二缩乙二醇
R-CH2-R/
CHX3↓ + R-COONa
X 为Cl、Br、I
④ 脱羧反应
R-COONa + NaOH（CaO） △
R-H
（3）碳环的合成
第二章 逆合成分析基本概念1
t a r g e t ( p a r e n t ) s t r u c t u r e o f f s p r i n g s y n t h o n s o f f s p r i n g r e a g e n t s
每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以 后的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子， 转化过程一直重复，直到试剂是可以简单、易得或 可以商品获得的。
S C H 3 C O O E t
R a n e yN i H 2
C O O E t
RCHO SH SH
S R C
S
H
nC4H9Li
S R C
S
R'X RCOR' HgCl2 H2O R S C S R'
逆合成子（retron）
由于目前文献上合成子与合成中间体的混淆使用，Corey在 反合成方面又提出了逆合成子（retron）。 在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某种 必要的结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子 结构时，才能有效地简化目标分子并推导出易得的起使原料。 如下列结构单元的Ａ，Ｂ
有机合成设计
有机合成的灵魂 有机合成被誉为科学中的艺术，合成设计的 成功实践使有机合成正逐步从艺术走向科学
路线设计能力
专业技术能力：（1）对各类各种有机反应的熟
悉和掌握；（2）对同一目的，不同有机合成反应 在应用上的比较和把握；（3）对各个步骤操作条 件的熟悉和掌握；（4）对产品纯化和检测的能力
逻辑思维能力：对各步有机反应的选择及排列
第二章 逆合成分析法
本章要求
逆合成分析基本思路 逆合成分析基本概念：合成树、合成子、合 成等价试剂 、逆合成子、骨架转化 、官能团 转化 、极性反转 逆合成四种操作：切断、官能团转变、官能 团添加、键的重接 逆合成分析基本步骤，掌握切断指南
每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以 后的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子， 转化过程一直重复，直到试剂是可以简单、易得或 可以商品获得的。
S C H 3 C O O E t
R a n e yN i H 2
C O O E t
RCHO SH SH
S R C
S
H
nC4H9Li
S R C
S
R'X RCOR' HgCl2 H2O R S C S R'
逆合成子（retron）
由于目前文献上合成子与合成中间体的混淆使用，Corey在 反合成方面又提出了逆合成子（retron）。 在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某种 必要的结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子 结构时，才能有效地简化目标分子并推导出易得的起使原料。 如下列结构单元的Ａ，Ｂ
有机合成设计
有机合成的灵魂 有机合成被誉为科学中的艺术，合成设计的 成功实践使有机合成正逐步从艺术走向科学
路线设计能力
专业技术能力：（1）对各类各种有机反应的熟
悉和掌握；（2）对同一目的，不同有机合成反应 在应用上的比较和把握；（3）对各个步骤操作条 件的熟悉和掌握；（4）对产品纯化和检测的能力
逻辑思维能力：对各步有机反应的选择及排列
第二章 逆合成分析法
本章要求
逆合成分析基本思路 逆合成分析基本概念：合成树、合成子、合 成等价试剂 、逆合成子、骨架转化 、官能团 转化 、极性反转 逆合成四种操作：切断、官能团转变、官能 团添加、键的重接 逆合成分析基本步骤，掌握切断指南
第二章 逆合成法
三．一些常用的术语 1.合成子(Synthon) 在切断时得到的碎片，通常为一个正离子或负离子。
2.合成等效剂（Synthetic equivalent）
合成等效剂是指那些与自身（常因其太不稳定）无法使 用的合成子有着等同效力（功能）的试剂。 例如，试剂C2H5MgX，就是+C2H5或- C2H5合成子的合成等效 剂。现在很多人主张用Synthon代替“Synthetic equivalent”。
第二章 逆合成法
第一节 逆合成法基础知识
一．逆合成法定义： 1990年, E. J. Corey, 创建了一种独特的有机合成理 论—逆合成分析理论。 “逆合成法”（retrosynthetic approach）,也叫反向合
成（antithetic synthesis）, 与合成路线方向相反的的方法。
6.官能团消除（Functional group removal）[FGR] 在反合成操作中，若去掉目标分子中的某个官能团， 更便于拆开，其结果就称之为“官能团消除” 7.切断（disconnection）[缩写为dis] 切断，是合成反应的逆过程，用符号 和穿过切断 价键的“S线”来表示。 8.（电子）接受体（Electron acceptor）[用a或A表示] 9.（电子）给予体（Electron donor）[缩写为d或D] Ex.
O CH O C H O C H OH
+ +
H
OR Br OR OR
O C H
合成子 R OH CH2COOH HOOC
+ +
等价试剂 R O
+
合成子 CHO
等价试剂 CHO CN COOR
CH2
COOEt COOEt
逆合成分析法课件
答案 (1)C2H5OH CH2===CH2 CH3CHO
浓硫酸 (2)C2H5OH ―17―0℃→ CH2===CH2↑＋H2O CH3CHO＋2Ag(NH3)2OH―― △→CH3COONH4＋2Ag↓＋
3NH3＋H2O
CH3CH2OH＋CH3COOH
CH3COOCH2CH3＋H2O
探究点一 有机合成路线的设计 1.有机合成路线设计思路
3.利用“逆合成分析法”分析由乙烯合成草酸二乙酯的过程： 逆合成分析思路，思维过程概括如下：
(1)分析草酸二乙酯
，分子中有 2 个酯基。
(2) 逆 推 ， 酯 是 由 酸 和 醇 合 成 的 ， 则 反 应 物 为 乙 二 酸
和 2 倍比例的乙醇 CH3CH2OH。
(3)逆推 1，乙二酸是由乙二醇
答案 第二种途径更为合理。其原因是在第一种途径中， 副反应多，所得产物中除 2,3-二氯丁烷外还有其他多种副 产品。
2.丁烯二酸(HOOCCH==CHCOOH)可用于制造不饱和聚 酯树脂，也可作食品的酸性调味剂。某同学以 ClCH2CH==CHCH2Cl 为原料，设计了下列合成路线：
你认为上述设计存在什么缺陷？请你提出具体改进措施？
氧化得来，乙二
醇与乙醇的不同之处在于乙二醇有 2 个羟基(—OH)。此醇
羟基的引入可用 1,2-二氯乙烷
水解得到，而
1,2-二氯乙烷又可以用乙烯 CH2==CH2 与 Cl2 加成而得。
(4)逆推 2，乙醇的引入可用乙烯(CH2===CH2)水化法制 得，或氯乙烷水解。 上述分析可概括为
根据以上逆合成分析，可以确定合成草酸二乙酯的有机基 础原料为乙烯(CH2===CH2)，通过五步反应进行合成，写 出反应的化学方程式：
02逆合成分析1
在分子中适当位置添加某个官能团， 在分子中适当位置添加某个官能团，以利于 找到合成子
19
5）、逆推到适当阶段再切断 ）、逆推到适当阶段再切断
有些分子不能直接切断， 有些分子不能直接切断，或切断后得到的 合成子在正向合成时， 合成子在正向合成时，无合适方法将其连 接起来。此时，应将TM TM逆推到某一替代的 接起来。此时，应将TM逆推到某一替代的 TM后再切断 后再切断。 TM后再切断。
45
O
O O CH3
O
O O CH3 O O
O O H
O O O O O O CH3 O O
Michael addition
46
O
FGI
Br
HC CH
47
课 后 练 习
请给出下列化合物的逆合成分析： 请给出下列化合物的逆合成分析：
COOMe
O
48
1，4-二羰基化合物 ， 二羰基化合物
α-卤代羰基化合物 卤代羰基化合物
CH3
CH3 NHAc FGR
CH3 NHAc
NO2
44
NO2
从合成角度考虑反合成转化顺序 先分拆C I 先分拆C-X键 II 碳碳键分拆时优先分拆 A）分子的中部分拆以获得汇聚法的合成 B）分子中的分叉点 C）分子中环键结合处 Ⅲ 先安排相应反应产率高的转化，或相应反应成功 先安排相应反应产率高的转化， 把握大的
最重要的是骨架由小到大的变化! 最重要的是骨架由小到大的变化!
16
2）.碳-杂键优先切断
C-杂键不如C-C键稳定； 杂键不如C 键稳定； 在合成时也易形成； 在合成时也易形成； C-杂键放在最后几步完成，较为有利。 杂键放在最后几步完成，较为有利。
17
19
5）、逆推到适当阶段再切断 ）、逆推到适当阶段再切断
有些分子不能直接切断， 有些分子不能直接切断，或切断后得到的 合成子在正向合成时， 合成子在正向合成时，无合适方法将其连 接起来。此时，应将TM TM逆推到某一替代的 接起来。此时，应将TM逆推到某一替代的 TM后再切断 后再切断。 TM后再切断。
45
O
O O CH3
O
O O CH3 O O
O O H
O O O O O O CH3 O O
Michael addition
46
O
FGI
Br
HC CH
47
课 后 练 习
请给出下列化合物的逆合成分析： 请给出下列化合物的逆合成分析：
COOMe
O
48
1，4-二羰基化合物 ， 二羰基化合物
α-卤代羰基化合物 卤代羰基化合物
CH3
CH3 NHAc FGR
CH3 NHAc
NO2
44
NO2
从合成角度考虑反合成转化顺序 先分拆C I 先分拆C-X键 II 碳碳键分拆时优先分拆 A）分子的中部分拆以获得汇聚法的合成 B）分子中的分叉点 C）分子中环键结合处 Ⅲ 先安排相应反应产率高的转化，或相应反应成功 先安排相应反应产率高的转化， 把握大的
最重要的是骨架由小到大的变化! 最重要的是骨架由小到大的变化!
16
2）.碳-杂键优先切断
C-杂键不如C-C键稳定； 杂键不如C 键稳定； 在合成时也易形成； 在合成时也易形成； C-杂键放在最后几步完成，较为有利。 杂键放在最后几步完成，较为有利。
17
课件3：3.4.2逆合成分析法
呈现出一些特殊现象，这是有机化学推断的重要依据之一。 ①能使溴水褪色的有机物通常含有碳碳双键(C══C)、碳
碳三键(C≡C)或醛基(—CHO) ②能使高锰酸钾酸性溶液褪色的有机物通常含有碳碳双键
(C══C)、碳碳三键(C≡C)、醛基(—CHO)或是苯的同系物 ③能发生加成反应的有机物通常含碳碳双键(C══C)、碳碳
④当反应条件为稀酸并加热时，通常为酯或淀粉的水解反 应
⑤当反应条件为催化剂并有氧气时，通常是醇氧化为醛或 醛氧化为酸
⑥当反应条件为催化剂存在下的加氢反应肘，通常为碳碳 双键、碳碳三键、苯环或醛基的加成反应
⑦当反应条件为光照且与卤素反应时，通常是卤素单质与 烷烃或苯环烷烃基取代基上的氢的取代反应，而当条件为 存在催化剂且与卤素反应时，通常为苯环上的氢原子直接 被取代
O C—OC2H2 C—OC2H2 O
O C—OH C—OH O2C2H5OH(2)羧酸可由醇氧化得到，草酸前一步的中间体应该是乙二
醇。
O
C—OH
CH2—OH
C—OH
CH2—OH
O (3)乙二醇的前一步中间体是1，2-二氯乙烷，1，2-二氯乙
烷可通过乙烯的加成反应而得到
CH2—OH
CH2—Cl
三键(C≡C)、醛基或苯环，其中醛基和苯环只能与氢气加成
④能发生银镜反应或能与新制备的Cu(OH)2悬浊液反应 的有机物含有醛基(—CHO) ⑤能与钠反应放出氢气的有机物必含羟基或羧基； ⑥能与Na2CO3或NaHCO3溶液反应放出CO2或使石蕊试 液变红的有机物必含羧基； ⑦能发生消去反应的有机物为醇或卤代烃； ⑧能发生水解反应的有机物为卤代烃、酯、糖或蛋白质；
（C6H8O4Cl2），由此推断甲的结构简式为（ A ）
碳三键(C≡C)或醛基(—CHO) ②能使高锰酸钾酸性溶液褪色的有机物通常含有碳碳双键
(C══C)、碳碳三键(C≡C)、醛基(—CHO)或是苯的同系物 ③能发生加成反应的有机物通常含碳碳双键(C══C)、碳碳
④当反应条件为稀酸并加热时，通常为酯或淀粉的水解反 应
⑤当反应条件为催化剂并有氧气时，通常是醇氧化为醛或 醛氧化为酸
⑥当反应条件为催化剂存在下的加氢反应肘，通常为碳碳 双键、碳碳三键、苯环或醛基的加成反应
⑦当反应条件为光照且与卤素反应时，通常是卤素单质与 烷烃或苯环烷烃基取代基上的氢的取代反应，而当条件为 存在催化剂且与卤素反应时，通常为苯环上的氢原子直接 被取代
O C—OC2H2 C—OC2H2 O
O C—OH C—OH O2C2H5OH(2)羧酸可由醇氧化得到，草酸前一步的中间体应该是乙二
醇。
O
C—OH
CH2—OH
C—OH
CH2—OH
O (3)乙二醇的前一步中间体是1，2-二氯乙烷，1，2-二氯乙
烷可通过乙烯的加成反应而得到
CH2—OH
CH2—Cl
三键(C≡C)、醛基或苯环，其中醛基和苯环只能与氢气加成
④能发生银镜反应或能与新制备的Cu(OH)2悬浊液反应 的有机物含有醛基(—CHO) ⑤能与钠反应放出氢气的有机物必含羟基或羧基； ⑥能与Na2CO3或NaHCO3溶液反应放出CO2或使石蕊试 液变红的有机物必含羧基； ⑦能发生消去反应的有机物为醇或卤代烃； ⑧能发生水解反应的有机物为卤代烃、酯、糖或蛋白质；
（C6H8O4Cl2），由此推断甲的结构简式为（ A ）
逆合成分析法
有机合成设计
有机合成的灵魂 有机合成被誉为科学中的艺术， 有机合成被誉为科学中的艺术，合成设计的 成功实践使有机合成正逐步从艺术走向科学
路线设计能力
专业技术能力： ） 专业技术能力：（1）对各类各种有机反应的熟
悉和掌握；（ ）对同一目的， 悉和掌握；（2）对同一目的，不同有机合成反应 ；（ 在应用上的比较和把握；（ ；（3） 在应用上的比较和把握；（ ）对各个步骤操作条 件的熟悉和掌握；（ ；（4） 件的熟悉和掌握；（ ）对产品纯化和检测的能力 逻辑思维能力： 逻辑思维能力：对各步有机反应的选择及排列
合成子的分类
受电子合成子（ 以代表）：具有亲电性或接受电 以代表）： 受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电 子的合成子（ ），如碳正离子合 子的合成子（acceptor synthon），如碳正离子合 ）， 成子。 成子。 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电 以代表）： 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电 子的合成子（ ），如碳负离子合成 子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成 ）， 子。 自由基（ 以代表 以代表） 自由基（r以代表） 中性分子合成子（ 以代表 以代表） 中性分子合成子（e以代表）
合成子与合成等效试剂
合合成子只是一些想象的碎片， 表示的只是其反 合合成子只是一些想象的碎片，+/-表示的只是其反 应性，在实际操作中， 应性，在实际操作中，必须以能起相应作用的试剂 代之。合成时，必须用它的对等物。 代之。合成时，必须用它的对等物。这个对等物就 叫合成等效试剂 合成等效试剂的概念（ 合成等效试剂的概念（synthetic equivalent reagents）：与合成子相对应的具有同等功能（反 ）：与合成子相对应的具有同等功能 ）：与合成子相对应的具有同等功能（ 应性）的稳定化合物； 应性）的稳定化合物；一种能起合成子作用的试剂 。
有机合成的灵魂 有机合成被誉为科学中的艺术， 有机合成被誉为科学中的艺术，合成设计的 成功实践使有机合成正逐步从艺术走向科学
路线设计能力
专业技术能力： ） 专业技术能力：（1）对各类各种有机反应的熟
悉和掌握；（ ）对同一目的， 悉和掌握；（2）对同一目的，不同有机合成反应 ；（ 在应用上的比较和把握；（ ；（3） 在应用上的比较和把握；（ ）对各个步骤操作条 件的熟悉和掌握；（ ；（4） 件的熟悉和掌握；（ ）对产品纯化和检测的能力 逻辑思维能力： 逻辑思维能力：对各步有机反应的选择及排列
合成子的分类
受电子合成子（ 以代表）：具有亲电性或接受电 以代表）： 受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电 子的合成子（ ），如碳正离子合 子的合成子（acceptor synthon），如碳正离子合 ）， 成子。 成子。 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电 以代表）： 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电 子的合成子（ ），如碳负离子合成 子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成 ）， 子。 自由基（ 以代表 以代表） 自由基（r以代表） 中性分子合成子（ 以代表 以代表） 中性分子合成子（e以代表）
合成子与合成等效试剂
合合成子只是一些想象的碎片， 表示的只是其反 合合成子只是一些想象的碎片，+/-表示的只是其反 应性，在实际操作中， 应性，在实际操作中，必须以能起相应作用的试剂 代之。合成时，必须用它的对等物。 代之。合成时，必须用它的对等物。这个对等物就 叫合成等效试剂 合成等效试剂的概念（ 合成等效试剂的概念（synthetic equivalent reagents）：与合成子相对应的具有同等功能（反 ）：与合成子相对应的具有同等功能 ）：与合成子相对应的具有同等功能（ 应性）的稳定化合物； 应性）的稳定化合物；一种能起合成子作用的试剂 。
有机合成——逆合成分析法 PPT
90.3% 81.7% 90.0% 85.6%
A
B
C
(1) 请计算该合成路线的总产率.
（卡托普利）
总产率=
(2) 9每3.一0%步×产8率1.都7%较×高9，0.0总%产×率85却.6较%低=，58分.5析4%原因。
合成步骤多是导致产率较低的重要原因之一。
思考与交流： 环氧乙烷的工业生产中,经典的氯代乙醇法为
现代工业方法为: 请同学们交流研讨：哪条合成路径更科学?
反应步骤少，产率高。 原子利用率高。 原料无毒、无污染。
逆向合成分析法的应用(以乙二酸二乙酯的合成
为例)
基础原料
中间体
中间体
目标化合物
属于酯类
氧化反应
水解反应
+
酯化反应
乙二酸二乙酯 （目标产物）
CH3CH2OH
加成反应
【基础原料】
【思考】（1）简述用乙烯做起始原料的理由？ （2）写出每一步反应的化学方程式。请相互交流评价。
有机合成——逆合成分析法
知识回顾：
有机合成路线
副产物
基础原料
中间体
辅助原料
辅助原料
副产物 中间体 辅助原料
目标化合物
进行有机合成的知识准备
烃及烃的衍生物之间的相互转化关系
H2O加成（水 消去化（）-H2O）
炔 H2加成烯 H2加成烷 X2取代 卤代烃 水解 醇 氧化
HX取
还原
醛
氧化
羧 酸
HX、X2 加成
（1）用“逆合成分析法”找到中间体、辅助原料和基础原料， 并用流程图表示。
（2）设计正向合成路线，写出方程式并相互交流评价。
【小结】逆合成分析法的一般思路：
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C2H5MgBr，纯醚 RCHC H 2 5 或 ②H2O，H OH C2H5MgBr H2O RCHC2H5 RCHO H 无水乙醚 OH 不能写成： C2H5MgBr，纯醚 RCHC H RCHO 2 5 H2O，H OH RCHO ①
CH3
CH3 NO2
×
（3）若得到异构体，应写出把它们分离的步骤。
直至找到切实可行的、实用的合成路线为止。
第二步：合成（synthesis）
从原料出发，加上具体条件，书写出完整的合成路线。 1. 确定反应的具体条件。 完成各步反应进行的具体条件，如反应所要求的环境 （酸性、碱性或中性）、溶剂、温度、压力、催化剂、时间 等。在选择反应时，应尽可能避免高温、高压、超低温、 有毒或昂贵的试剂和溶剂等。
? ?
农副产品
CH2=CH2
氧化
CH3CHO
氧化
CH3CH2OH
合成：（将推导的过程反串起来，加上充分的条件）
(1)H2SO4 CH2=CH2 (2) H3O
CH3CH2OH
O2(空）,[Ag] 200 C
o
CH3CHO TM
O2,压力，110oC
CH3COOH
CH3CH2OH,H 回流
CH3COOEt
•
实际生产中还有很多供特殊需要的特种规格 的试剂，如光谱纯试剂、色谱纯试剂、高纯试剂、 基准试剂、生物试剂等。供教学实验使用的还有： 实验试剂(又称四级品)和教学用试剂，它们的纯度 低于化学纯试剂。 有些实验还可使用工业品。因为不同规格的试 剂价格差别很大，必须注意节约，只要能达到实 验的要求，应尽量选用级别较低的试剂，避免越 级使用造成浪费。
•
2.4 设计合成路线的具体步骤（procedure）
运用“逆合成法”设计合成路线，可分为两大步骤。
第一步：分析（analysis）
1. 原理上的推导。 从TM出发，分析其结构，逐步化繁为简，反推合成
路线，找到最终所需的起始原料---易得、价廉原料。若
推出的原料不符合这两项要求，则应放弃，再重新推导。 2. 确定合适的合成路线。 将上面推出的各种可能的合成路线进行比较和试 用，若客观条件不能满足的，则应放弃，再重新推测，
CH3OH,H2SO4 COOCH3
（一举三得）
TM
从上述例子可以看出： 从目标分子的结构出发，通过合理分析，即可设计出 多条切实可行的合成路线； 要掌握“逆合成法”，培养合成路线的设计能力，就
要注意反应前后分子的结构变化。
为此，必须熟悉基础有机化学的知识，掌握一些重要 的有机反应，才能设计出合理的合成路线；
曾经用过的路线。故可因地制宜选用。
2.5 书写合成路线的通则（generalization）
反应物
应注意：
试剂 反应条件
主要产物
试剂
主要产物 …
反应条件
（1）不能写成： 试剂 反应物 主要产物+试剂 反应条件
应：
主要产物
×
（2）几个简单步骤合写必须注明顺序，或分几个箭 头写，一个箭头代表一步：
例：
我们知道，有机分子是由碳骨架和官能团两部分组
成的。所以根据二者的变与不变，可以把有机反应分为 以下四种类型：
一、骨架与官能团均无变化
例1. COOH
稀NaOH,回流
COOH
例2.
KOH/ROH 170oC
以上两例，变化的是官能团的位置。
二、骨架不变，官能团变
苯及其同系物的亲电取代反应，就是苯环结构未变， 只是官能团发生了改变。
“逆合成法”---是有机合成路线设计最简单、最基本的方 法。其他的一些更复杂的合成路线设计方法， 都是建立在本方法的基础之上的。
2.1 逆合成法的涵义（definition） 顾名思义，逆合成法就是与合成路线方向 相反的方法。或叫做“倒退的合成法”。 也叫反向合成（antithetic synthesis）。 我们知道，“合成”一般由简单原料开始，逐 步发展成为复杂的产物，其过程可以认为是逐步 “前进”的。
（重排反应）
O
OH （由小变大）
例3.
KMnO4/H
2
（由大变小） COOH
其中重要的是骨架由小变大的反应。
因为许多复杂大分子的合成，常常使用此种类型的反应
所组成的合成路线。
在设计合成路线时，无论是哪种方法，都必 须考虑到原料的问题。 这就涉及到原料的选择问题。
2.3 原料的选择（selection of staple） 一、选择原料的原则
第二章 逆合成法
Chapter 2 Retrosynthetic approach
主要内容
2.1 逆合成法的涵义（definition）
2.2 有机反应的类型（pattern）
2.3 原料的选择（selection of staple） 2.4 设计合成路线的具体步骤（procedure） 2.5 书写合成路线的通则（generalization）
即：甲
原料
试剂 条件
乙
试剂 条件
丙
试剂 条件
丁
产物
这一系列的反应过程，称为“合成路线”。
而“逆合成法”是从产物或目标分子出发， 由后倒推，逐步回复，直至推出“适当的原料” 为止。
即： 丁
TM
试剂？条件？ 发生？反应
丙 发生？反应 乙 发生？反应 甲
试剂？条件？
试剂？条件？
原料
因这一推导过程恰恰与合成的步骤顺序相反， 所以得名“逆合成法”。 只要每一步回推得合理，联系起来就必然得 出合理的合成路线来。
二、化学试剂的级别（规格）
级别
一级品 二级品
名称
保证试剂 (优级纯) 分析试剂 (分析纯)
代号 标签
C.R.
颜色 绿色
使用范围
用作基准物质，主要用 于精密的科学研究和分 析鉴定 主要用于一般科学研究 和分析鉴定
A.R. 红色
三级品
化学纯粹 试剂 (化学纯)
C.P.
蓝色
用于要求较高的无机和 有机化学实验，也能用 于要求较低的分析化学 实验
“逆合成法”常用于：
1. 天然产物的结构验证； 2. 为理论需要而设计的新奇分子； 3. 开发新产品及寻找最佳性能分子等。
例如，某工厂要生产乙酰乙酸乙酯，试用逆合成法 设计其合成路线。
分析：CH3COCH2COOEt
CH3COOH ? ?
CH3COOEt Claisen缩合 ? ?
? ?
? ?
酯化
NH2由NO2还原得到。
根据上述分析，结合实际情况，该化合物有以下
四种合成路线：
（1）骨架不变，官能团部分变----对硝基苯甲酸法 （2）骨架不变，官能团全变----对二甲苯法 （3）骨架不变，官能团全变----对甲基苯胺法 （4）骨架不变，官能团部分变----甲苯法 以上四种合成路线，各有千秋，略有差异，都是工业上
(1)EtONa (2)H3O
（注：
表示左边的物质由右边的物质合成）
综上所述，“逆合成法”就是
“以退为进，化繁为简”的合成路线设计法。 但是，还必须指出：纸面上看来合理的合成 路线，并不一定就是该地、该时、生产上适用的 路线，还需要通过实践的检验，才能最后确定它 在生产上的适用价值。
2.2 有机反应的类型（pattern）
2. 反应的相应控制。 对于多官能团化合物的合成，主要采取：
引入
导向基 （活化或钝化官能团、定位效应等） 保护基（避免分子中其他部位发生反应或破坏等）
例1. 试设计甲基丙烯酸甲酯（有机玻璃的单体）的合成路线。
目标分子的结构式是：
COOCH3
我们知道，酯一般是由醇和酸的酯化得到。 其中的双键怎么得来？ 双键可以通过消去反应、炔烃还原或Wittig反应得到。 若用消去反应，常见的有卤代烃脱卤化氢，醇脱水等。 根据这些分析，用示意式表示如下：
Me 例.
HNO3+H2SO4
Me
KMnO4/H
COOH
NO2
NO2
三、骨架变，官能团不变
重氮甲烷与环己酮进行的扩环反应，骨架由六元环
变为七元环，羰基官能团未变。
O 例.
+ CH2N2
O CH2N
N:
-N2
O
+
O
（主产物）
四、骨架与官能团均变
例1. HO
例2.
H
HO
MgBr + O
(1)Et2O (2)H3O
反之，通过大量的合成路线设计，也帮助记忆和掌握
许多重要的有机反应。
例2.试设计对甲氨基苯甲酸水合物的合成路线。
目标分子的结构式是：
H2NH2C COOH H2O
商品名是：抗血纤溶芳酸 代号：PAMBP
目标分子骨架是一个单环芳烃，一般不必合成。
分子中有两个官能团：-COOH；-CH2NH2
-COOH：可通过芳环上烷基的氧化得到。 -CH2NH2：一是卤代烃的亲核取代； 二是由CN还原得到，而CN可由重氮盐的 取代制得，重氮盐由NH2制得，
浓 HNO3 , 浓H2SO4 30℃
CH3 NO2
（分离）
（4）不写温度和压力数值时，表明反应是在常温 常压下进行。
（5）反应所用的任何无机试剂和常用的有机化合
物，不必写出其制法。 作业：复习醇的性质与合成！
爱国 敬业 诚信 友善
分析:
COOCH3
酯化 COOH
+ CH3OH
a 水 脱
HO COOH
b 水 脱
HO COOH
HO
COOEt O
HO
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
CN
HCHO + Br
COOEt
+ HCN (NaCN + H2SO4)
CH3
CH3 NO2
×
（3）若得到异构体，应写出把它们分离的步骤。
直至找到切实可行的、实用的合成路线为止。
第二步：合成（synthesis）
从原料出发，加上具体条件，书写出完整的合成路线。 1. 确定反应的具体条件。 完成各步反应进行的具体条件，如反应所要求的环境 （酸性、碱性或中性）、溶剂、温度、压力、催化剂、时间 等。在选择反应时，应尽可能避免高温、高压、超低温、 有毒或昂贵的试剂和溶剂等。
? ?
农副产品
CH2=CH2
氧化
CH3CHO
氧化
CH3CH2OH
合成：（将推导的过程反串起来，加上充分的条件）
(1)H2SO4 CH2=CH2 (2) H3O
CH3CH2OH
O2(空）,[Ag] 200 C
o
CH3CHO TM
O2,压力，110oC
CH3COOH
CH3CH2OH,H 回流
CH3COOEt
•
实际生产中还有很多供特殊需要的特种规格 的试剂，如光谱纯试剂、色谱纯试剂、高纯试剂、 基准试剂、生物试剂等。供教学实验使用的还有： 实验试剂(又称四级品)和教学用试剂，它们的纯度 低于化学纯试剂。 有些实验还可使用工业品。因为不同规格的试 剂价格差别很大，必须注意节约，只要能达到实 验的要求，应尽量选用级别较低的试剂，避免越 级使用造成浪费。
•
2.4 设计合成路线的具体步骤（procedure）
运用“逆合成法”设计合成路线，可分为两大步骤。
第一步：分析（analysis）
1. 原理上的推导。 从TM出发，分析其结构，逐步化繁为简，反推合成
路线，找到最终所需的起始原料---易得、价廉原料。若
推出的原料不符合这两项要求，则应放弃，再重新推导。 2. 确定合适的合成路线。 将上面推出的各种可能的合成路线进行比较和试 用，若客观条件不能满足的，则应放弃，再重新推测，
CH3OH,H2SO4 COOCH3
（一举三得）
TM
从上述例子可以看出： 从目标分子的结构出发，通过合理分析，即可设计出 多条切实可行的合成路线； 要掌握“逆合成法”，培养合成路线的设计能力，就
要注意反应前后分子的结构变化。
为此，必须熟悉基础有机化学的知识，掌握一些重要 的有机反应，才能设计出合理的合成路线；
曾经用过的路线。故可因地制宜选用。
2.5 书写合成路线的通则（generalization）
反应物
应注意：
试剂 反应条件
主要产物
试剂
主要产物 …
反应条件
（1）不能写成： 试剂 反应物 主要产物+试剂 反应条件
应：
主要产物
×
（2）几个简单步骤合写必须注明顺序，或分几个箭 头写，一个箭头代表一步：
例：
我们知道，有机分子是由碳骨架和官能团两部分组
成的。所以根据二者的变与不变，可以把有机反应分为 以下四种类型：
一、骨架与官能团均无变化
例1. COOH
稀NaOH,回流
COOH
例2.
KOH/ROH 170oC
以上两例，变化的是官能团的位置。
二、骨架不变，官能团变
苯及其同系物的亲电取代反应，就是苯环结构未变， 只是官能团发生了改变。
“逆合成法”---是有机合成路线设计最简单、最基本的方 法。其他的一些更复杂的合成路线设计方法， 都是建立在本方法的基础之上的。
2.1 逆合成法的涵义（definition） 顾名思义，逆合成法就是与合成路线方向 相反的方法。或叫做“倒退的合成法”。 也叫反向合成（antithetic synthesis）。 我们知道，“合成”一般由简单原料开始，逐 步发展成为复杂的产物，其过程可以认为是逐步 “前进”的。
（重排反应）
O
OH （由小变大）
例3.
KMnO4/H
2
（由大变小） COOH
其中重要的是骨架由小变大的反应。
因为许多复杂大分子的合成，常常使用此种类型的反应
所组成的合成路线。
在设计合成路线时，无论是哪种方法，都必 须考虑到原料的问题。 这就涉及到原料的选择问题。
2.3 原料的选择（selection of staple） 一、选择原料的原则
第二章 逆合成法
Chapter 2 Retrosynthetic approach
主要内容
2.1 逆合成法的涵义（definition）
2.2 有机反应的类型（pattern）
2.3 原料的选择（selection of staple） 2.4 设计合成路线的具体步骤（procedure） 2.5 书写合成路线的通则（generalization）
即：甲
原料
试剂 条件
乙
试剂 条件
丙
试剂 条件
丁
产物
这一系列的反应过程，称为“合成路线”。
而“逆合成法”是从产物或目标分子出发， 由后倒推，逐步回复，直至推出“适当的原料” 为止。
即： 丁
TM
试剂？条件？ 发生？反应
丙 发生？反应 乙 发生？反应 甲
试剂？条件？
试剂？条件？
原料
因这一推导过程恰恰与合成的步骤顺序相反， 所以得名“逆合成法”。 只要每一步回推得合理，联系起来就必然得 出合理的合成路线来。
二、化学试剂的级别（规格）
级别
一级品 二级品
名称
保证试剂 (优级纯) 分析试剂 (分析纯)
代号 标签
C.R.
颜色 绿色
使用范围
用作基准物质，主要用 于精密的科学研究和分 析鉴定 主要用于一般科学研究 和分析鉴定
A.R. 红色
三级品
化学纯粹 试剂 (化学纯)
C.P.
蓝色
用于要求较高的无机和 有机化学实验，也能用 于要求较低的分析化学 实验
“逆合成法”常用于：
1. 天然产物的结构验证； 2. 为理论需要而设计的新奇分子； 3. 开发新产品及寻找最佳性能分子等。
例如，某工厂要生产乙酰乙酸乙酯，试用逆合成法 设计其合成路线。
分析：CH3COCH2COOEt
CH3COOH ? ?
CH3COOEt Claisen缩合 ? ?
? ?
? ?
酯化
NH2由NO2还原得到。
根据上述分析，结合实际情况，该化合物有以下
四种合成路线：
（1）骨架不变，官能团部分变----对硝基苯甲酸法 （2）骨架不变，官能团全变----对二甲苯法 （3）骨架不变，官能团全变----对甲基苯胺法 （4）骨架不变，官能团部分变----甲苯法 以上四种合成路线，各有千秋，略有差异，都是工业上
(1)EtONa (2)H3O
（注：
表示左边的物质由右边的物质合成）
综上所述，“逆合成法”就是
“以退为进，化繁为简”的合成路线设计法。 但是，还必须指出：纸面上看来合理的合成 路线，并不一定就是该地、该时、生产上适用的 路线，还需要通过实践的检验，才能最后确定它 在生产上的适用价值。
2.2 有机反应的类型（pattern）
2. 反应的相应控制。 对于多官能团化合物的合成，主要采取：
引入
导向基 （活化或钝化官能团、定位效应等） 保护基（避免分子中其他部位发生反应或破坏等）
例1. 试设计甲基丙烯酸甲酯（有机玻璃的单体）的合成路线。
目标分子的结构式是：
COOCH3
我们知道，酯一般是由醇和酸的酯化得到。 其中的双键怎么得来？ 双键可以通过消去反应、炔烃还原或Wittig反应得到。 若用消去反应，常见的有卤代烃脱卤化氢，醇脱水等。 根据这些分析，用示意式表示如下：
Me 例.
HNO3+H2SO4
Me
KMnO4/H
COOH
NO2
NO2
三、骨架变，官能团不变
重氮甲烷与环己酮进行的扩环反应，骨架由六元环
变为七元环，羰基官能团未变。
O 例.
+ CH2N2
O CH2N
N:
-N2
O
+
O
（主产物）
四、骨架与官能团均变
例1. HO
例2.
H
HO
MgBr + O
(1)Et2O (2)H3O
反之，通过大量的合成路线设计，也帮助记忆和掌握
许多重要的有机反应。
例2.试设计对甲氨基苯甲酸水合物的合成路线。
目标分子的结构式是：
H2NH2C COOH H2O
商品名是：抗血纤溶芳酸 代号：PAMBP
目标分子骨架是一个单环芳烃，一般不必合成。
分子中有两个官能团：-COOH；-CH2NH2
-COOH：可通过芳环上烷基的氧化得到。 -CH2NH2：一是卤代烃的亲核取代； 二是由CN还原得到，而CN可由重氮盐的 取代制得，重氮盐由NH2制得，
浓 HNO3 , 浓H2SO4 30℃
CH3 NO2
（分离）
（4）不写温度和压力数值时，表明反应是在常温 常压下进行。
（5）反应所用的任何无机试剂和常用的有机化合
物，不必写出其制法。 作业：复习醇的性质与合成！
爱国 敬业 诚信 友善
分析:
COOCH3
酯化 COOH
+ CH3OH
a 水 脱
HO COOH
b 水 脱
HO COOH
HO
COOEt O
HO
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
CN
HCHO + Br
COOEt
+ HCN (NaCN + H2SO4)