肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症

一、病因及发病机制

1．ALS动物模型是研究ALS病因、发病机制和治疗的基础。选择大鼠的原因是其与人类基因DNA序列相似。动物模型系统分为基因型和表现型动物模型。前者如SOD1基因突变(G93A)模型，用于研究发病机制和临床前的治疗；后者基因尚不清楚但表现为ALS，用于神经元变性机制的研究。

2．细胞死亡机制的研究

二、临床常见类型

1．肌萎缩侧索硬化症

2．原发性侧索硬化症

3．进行性脊肌萎缩症

4. 进行性延髓麻痹

分遗传性与获得性两类。

遗传性：

1、Ⅰ型：急性婴儿型脊肌萎缩症（Werdnig-Hoffmann病）

2、Ⅱ型：儿童型脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander 综合征)

3、Ⅲ型：成人型脊肌萎缩症

4．进行性延髓麻痹

5．慢性近端脊肌萎缩症AD遗传，2/3有阳性家族史，男性稍多见，且病情较女性为重。偶有散发病例和X-性连隐性遗传。病程长，多数患者存活30年以上。

婴儿型2岁前起病，占36％，

青少年型3－18岁起病，占48.8％，

成人型18岁后起病，最大年龄达63岁。占15.25％。

6．婴儿型脊肌萎缩症

7．X-性连延髓脊髓运动神经元病

8．远端型脊肌萎缩症

9．肩腓型脊肌萎缩症

●Ⅰ型：

●Ⅱ型：

●肩腓型脊肌萎缩症伴感觉神经病变

●肩腓型脊肌萎缩症伴心肌病

10.其他类型脊肌萎缩症

慢性不对称性脊肌萎缩症病变仅累及一个肢体，出现无力和下运动神经元性肌萎缩，数年或10年后才完全累及这一肢体的全部肌群，也可在某一时间内停止发展而不累及这一肢体的其他部分。腱反射减退或消失，感觉正常。不累及延髓和身体其他部分。肌电图检查受累肌肉呈失神经改变。神经传导速度正常。

面肩肱型脊肌萎缩症AD遗传，面、肩带、肱肌的下运动神经元损害的肌无力和肌萎缩，肌电图呈失神经改变。

单上肢脊肌萎缩症见于日本和亚洲报告，多发于10－20岁青年人，一侧上肢肌无力、肌萎缩、肌电图呈失神经改变。病情在1－2年内缓慢发展，以后即停止发展。

节段性脊肌萎缩症Segmental spinal muscular atrophy 1978年Sobue报告运动障碍仅限于C8-T1神经节段支配的肌肉，肌电图呈失神经改变。

获得性

1、灰质炎后综合征

2、CJ 病

3、淋巴瘤伴前角细胞病变

三、诊断方面

(一)运动神经元疾病的诊断标准（1998年Ross等提出的新标准）

肌萎缩侧索硬化(ALS)的诊断标准

诊断ALS需以下条件

1、至少有两个肢体的LMN体征

2、至少有一个部位（延髓、颈或腰骶）的UMN受损体征

3、症状进行性加重，包括旧病灶及新部位受损的症状和体征

诊断ALS必须确定无下列表现

1、感觉受损征（老年性改变除外）

2、神经原性括约肌功能障碍

3、进展性中枢神经疾病（如PD、痴呆）除ALS外

4、ALS样综合征

5、结构性脊髓病包括脊椎病性脊髓病

6、MMN

7、甲状腺和甲旁腺功能亢进

8、单克隆丙种球蛋白病伴恶性血液病（淋巴瘤、骨髓瘤等）

9、铅中毒

10、脑或脊髓放射病

11、氨基己糖苷酯酶－A缺乏病（<30岁的患者）

（二）ALS的电生理诊断技术

（三）影像学进展

（四）认知功能

（五）基因诊断技术

检测超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变率，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，13.4 kDa蛋白),血管生长因子(VGF，4.8 kDa)的水解片段和6.7 kDa蛋白（性质未明）。

四．治疗

1．基因治疗：

美国Salk生物研究学院约翰斯。霍普金斯大学的研究人员用基因疗法治疗ALS获满意效果。ALS模型为超氧化物岐化酶1(SOD1)突变型小鼠。将携带胰岛素样生长因子1（IGF-1）的腺病毒伴随病毒(AA V)载体直接注入小鼠的四肢肌肉内，结果发现其有效地延缓了疾病的进展，显著延长了生存期，即使在已出现明显ALS样症状的小鼠中也是如此。

该研究的关键在于采用了AA V载体，该载体具有从肌肉至脊髓运动神经元的“逆向转运”功能，可绕过BBB，直接将IGF-1传递至受累神经元。

2．兴奋性氨基酸及受体拮抗剂

力如太(rilutex)或利鲁唑(riluzole)是第一个获FDA批准能延长ALS患者生命的治疗药物，口服能通过血脑屏障。

C NQX(一种AMPA/Kainate受体拮抗剂)可有效抑制Glu再摄取障碍（即增加Glu的摄取）。对ALS患者的运动神经元有保护作用。

加巴喷丁(Gabapentin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、利必通

3．神经营养因子

IGF-I

CNTF

BDNF

GDNF

4．抗氧化剂

维生素E，β－胡萝卜素、维生素C等均可选用。

神经细胞营养剂如ATP、胞二磷胆碱、辅酶A等能促进神经元的修复，增加神经细胞的营养，因而对运动神经元病有一定的辅助治疗作用。目前应用的瑞安吉（1，6二磷酸果糖）、CTP(二磷酸腺苷)、肌苷均可选用。

补充维生素E可预防ALS 美国哈佛公共卫生学院Ascherio等报告了一项流行病学研究结果，即补充维生素E可预防ALS。与未补充维生素E者比较，短期(<10年)规律补充维生素E者和长期规律补充维生素E者的ALS死亡危险分别降低41％和62％，而补充维生素C或多种维生素者死亡率则不出现明显变化。作者认为，氧化应激和其他机制可能在ALS 的运动神经元退行性变过程中起到了协同致病作用，而维生素E可通过降低氧化应激而影响ALS死亡危险。可试！！

哈佛公共健康大学一项逾95万人的前期研究表明，与不服用维生素E者相比，长期服用维生素E者死于肌萎缩侧索硬化的危险性降低近50％。(2005)

叶酸治疗美国Iskandar等(Ann Neurol 04;56:221)进行的动物实验表明，补充叶酸可显著提高成年动物CNS轴索的再生能力。该研究证实了叶酸在CNS损伤修复中的作用。对脊髓损伤、其他CNS创伤、中枢神经系统变性疾病的治疗中，补充叶酸是一种有前途的干