二、孙涛(新药非临床药代动力学研究案例分析)
创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健
中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。
联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。
新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。
药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。
非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。
任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。
作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。
[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。
ASCO2020丨三枪拍案：孙涛教授谈晚期乳腺癌化疗新证据、新线序、新方案
ASCO2020丨三枪拍案：孙涛教授谈晚期乳腺癌化疗新证据、新线序、新方案编者按：近年，乳腺癌靶向、免疫治疗蓬勃发展，但化疗的基石地位从未改变。
尤其是三阴性乳腺癌，由于缺少靶向治疗所需要的生物标记物，仍以化疗为主要治疗手段。
然而自蒽环、紫杉类为代表的化疗药物取得了巨大的生存改善之后，化疗药物的研发进入了瓶颈阶段，由于患者生存期的不断延长，最终将不得不面临无药可用的境地。
艾立布林的出现是化疗领域的巨大突破，成为近10年来唯一单药使用即可延长晚期乳腺癌患者总生存的化疗药物，也是蒽环和紫杉后的重要选择。
近日，随着循证证据的丰富、CSCO指南的更新、ASCO大会的揭幕，晚期乳腺癌化疗又有哪些重要进展？《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授为您带来“三枪拍案”！指南新增：晚期乳腺癌的蒽环、紫杉后化疗的重要选择2020年迎来了CSCO乳腺癌诊疗指南的更新，较上一版本，本次更新对HER-2阴性晚期乳腺癌蒽环、紫杉治疗后的化疗选择提出了新的建议，新增了艾立布林单药方案和优替德隆联合卡培他滨方案。
基于《柳叶刀》发表的305研究结果，针对局部复发或转移性乳腺癌患者，艾立布林较医生选择的治疗方案可显著延长患者OS（13.1个月vs 10.6个月），极大改善ORR改善（12% vs 5%，P=0.005），安全性可耐受，初步确定了多线治疗后患者使用艾立布林的疗效和安全性。
301研究则对经蒽环和紫杉治疗后的晚期患者的疗效进行探索，艾立布林较卡培他滨延长患者mOS (16.1 个月vs 13.5个月)，安全性可控，成为了蒽环、紫杉耐药后的重要选择。
我国35个中心开展的304研究对既往接受过2~5种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）的局部复发或转移性乳腺癌患者分别使用艾立布林和长春瑞滨，结果显示相较于长春瑞滨，艾立布林PFS获得统计学显著性改善，复发风险降低20%，ORR显著改善（30.7% vs 16.9%），安全性相似，艾立布林神经毒性发生率明显更低（P<0.0001）。
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑 彭健 20110317沈阳
需关注的问题
一，非临床结果与临床的关系
主要是判断动物结果的临床意义并为临床研究 提供信息。 正确理解动物毒性反应对于临床的预测价值
创新药非临床安全有效性评价 的一般考虑
彭 健
赛诺菲安万特亚太研发中心临床拓展部
沈阳药科大学 2011年3月
创新药
药理毒理研究 与 非临床安全有效性评价的关系
几个基本概念
研究与评价 临床前与非临床评价 非临床安全性评价与毒理研究 非临床有效性与药效研究
目标1
如何全面认识创新药药理毒理研究和 非临床安全性有效性评价？
Short term Tox. Screens CS FHD GenTox Definitive Tox Recep binding Gentox ≤ 7 to 14-day tox ≤ 30-day Tox Toxicokinetics ≤ 6-month Tox. Metabolism Toxicokinetics Dev. Tox
4、机制研究
是判断一个产品开发成功性的重要因素 （尤其是me too药） 可能是风险评估的重要因素之一（如新 机制化合物） 通常是有效和安全性评价的支持性信息， 可以在开发过程中不断完善
5、药代动力学研究
解释药效学结果 可能提示潜在的安全性风险（如蓄积） 有助于评价动物与临床的相关性（体外 代谢比较） 结合适应症人群和临床方案等考虑，有 些工作可以在临床开发期间进行（如代 谢活性/毒性、代谢无结构确证）
2 Ò~1 ÒÒ
化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求
May.2009，Vol.6No.5药品审评化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求王海学王庆利孙涛（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100045）【摘要】注射剂产品在临床使用的风险性较高，技术研发单位需足够重视其安全性研究和评价。
临床前研究中需考虑进行必要的毒性实验以支持注射剂申请进入临床，并重视上市的风险评价。
【关键词】注射剂；临床前；安全性作者简介：王海学，男，博士后，副主任药师。
主要从事新药临床前药理毒理技术审评，负责抗肿瘤化学药和生物制品的技术评价工作。
Email ：wanghx@国内近年出现了多起注射剂临床使用的安全性问题，这引起国家药监部门的高度重视。
为此，国家食品药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）要求逐步加强对注射剂的风险控制要求，其中加强科学技术评价是风险控制的重要环节之一。
国家药监局近几年已经开始对注射剂的安全性评价开展了调研和技术交流，希望能够进一步完善注射剂的技术研究要求和安全性评价方法。
注射剂中的主药、辅料、杂质等通常可直接入血，其暴露量和绝对生物利用度高，因此注射剂与其他剂型比较，更需加强安全性的技术要求和风险控制。
注射剂的安全性评价包括药学、非临床和临床专业评价，其中非临床安全性评价的作用主要在于：有助于进一步加强药学质量控制，如处方组成、剂型选择、杂质限度等；预测初次进入人体试验用药的安全性；探索风险产生原因、机制和控制措施。
注射剂非临床安全性评价是在剂型选择的必要性与合理性得以满足的前提下，密切结合药学质控而采取的必要的非临床安全性评价，以达到尽可能控制产品上市的安全性风险。
1注射剂非临床安全性评价的总体考虑注射剂非临床安全性评价中需分析具体注射剂产品的风险因素，根据其风险产生原因考虑技术研究要求。
非临床安全性评价的常规关注点为评估注射剂的毒性反应性质、量效关系、暴露量、安全范围，进而为其进入临床试验或上市提供安全性支持信息。
考虑到药品风险评价的系统性，非临床安全性评价中应：①密切结合药学和临床信息考虑；②密切结合药效学、药代动力学等信息考虑；③进行规范的毒性试验研究和结果分析评价；④具体问题具体分析[1]。
孙 涛
四、实例
（一）立题合理性
某喹诺酮类抗菌药A口服剂型于1993年和 1996年分别国外和国内上市，国内外未见 注射剂型上市，国内外文献中也未见有关 不开发该品注射剂原因的报道。开发用于 重症感染患者的治疗。 有效性 药代动力学 片剂目前临床应用状况
2006-10-11 29
2006-10-11 30
四、实例 （三）安全性
• 某治疗脑卒中的药物B，目前为口服治疗 轻、中度急性缺血性脑卒中，拟开发静脉 注射剂。 – 立题依据 – 药代动力学试验 – 毒理学研究结果 – 原途径临床研究 – 综合评价
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五、结语
• 改变给药途径要谨慎并要有充分的立题依据 • 掌握口服制剂与注射制剂药学关注点的差异 • 围绕立题进行药理毒理和临床研究与评价 • 创新药研究思路和比较研究思路的结合
3、安全性改变 • 重复给药毒性研究 观察与结果分析 常规观察：关注已发现的毒性。 与原途径比较：注意有无新症状/毒性出 现，已有毒性是否增强。 组织病理学检查：有无新的毒性靶器官 出现。
2006-10-11 22
三、研发与评价要点 （二）药理毒理方面
3、安全性改变 • 重复给药毒性研究 常见问题 动物 毒代动力学 毒性分析 其他
• 有效性： 剂量和给药方案的探索 对照药的选择 • 安全性： 结合口服制剂和已有注射给药毒理研究结果， 明确安全性关注点、制定必要的监护或解救措 施。 判断改为注射后安全性是否可被接受。
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明确有效性
三、研发与评价要点 （四）综合分析与评价
结合口服给药的临床前/临床研究信息、注射 给药的研究结果、临床适应症情况综合分析： • 立题合理性和临床定位 • 药学方面的改变及其控制 • 药代和药效改变是否体现出优势 • 毒性反应的程度是否增加，是否出现新毒性 • 如果毒性增加/出现新毒性，综合判断是否能被接 受 • 对临床不良反应、毒性靶器官、安全范围、重点 监测指标、必要的监护或解救措施作出合理预测 和判断
创新药物临床药代动力学研究策略的探讨
发布日期20070914栏目化药药物评价>>临床安全性与有效性评价标题创新药物临床药代动力学研究策略得探讨作者王涛部门正文内容审评四部七室王涛1、临床药理学研究贯穿整个临床药物开发过程据文献资料,在以药物研发为目得得人体临床试验中,约40-50%得临床试验为临床药理学研究,又约40-50%得临床药理学研究内容被写进产品说明书,临床药理学研究在药物开发过程中起着至关重要得作用,这也就是本文探讨创新药物临床药理学研究策略兴趣之所在。
欲探讨临床药理学研究策略,我们首先应当了解临床试验系统得全貌。
研究药物得临床试验就是一个系统工程,通常采用两个分类系统进行描述。
一个就是研究阶段分类方法,一般按时间顺序将临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。
一个就是研究目得分类方法,按研究目得将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用几种类型。
两个分类系统都有一定得局限性,但两个分类系统互补形成一个动态得有实用价值得临床试验网络。
两个分类系统在人用药品注册技术要求国际协调会(ICH )E8中有很好得描述,下图(Figure 1,摘自ICH E8)以图解得方式进行了直观阐述。
其次,要分析临床药理学研究在整个临床试验网络中得脉络走向。
从图中可以瞧出,临床药理学研究并非如传统意义上得在Ⅰ期进行,它可以分布在临床试验研究得各个阶段。
笔都试图从庞杂得临床试验系统中理出临床药理学研究得脉络,为临床药物开发提供可以借鉴得思路。
2、临床药理学研究范畴研究药物临床试验之目得,在于通过系统得临床试验,在一个适宜得适应症人群,选择出适宜得使用剂量,以使患者获得良好得获益与风险比。
与科学研究不同,临床试验开发就是通过有效地组织临床试验来求证临床试验得假设,而不就是穷尽所有研究得细枝末节。
在一些发达国家与地区,制药企业与药政管理部门为有效推进临床试验进程,节约临床试验成本,以及有效控制临床试验得风险,积极倡导以目标为导向得临床试验计划,甚至认为临床试验计划应始于临床报告,或者说就是始于说明书。
新药的非临床药效学研究与评价
头孢哌酮钠他唑巴坦钠 阿莫西林钠舒巴坦钠 头孢曲松钠舒巴坦钠 头孢曲松钠他唑巴坦钠
美洛西林钠舒巴坦钠 哌拉西林钠舒巴坦钠 头孢噻肟钠舒巴坦钠 头孢他啶他唑巴坦钠
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外抗生素复方开发特点： •一般一种组方只由一家公司开发（知识产权） •一般在一定区域、一段时期内仅有一种配比上市应用 •多配比中，酶抑制剂的量不变，增加抗生素含量 国外开发多配比的考虑因素： •需要更高的抗菌活性 •防止耐药性产生
阿米卡星
阿奇霉素
1
64
2
>256
0.5-4Байду номын сангаас
0.25->256
二、抗感染药物的药效学研究
抗菌活性判断标准： 按美国临床与实验室标准研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推荐标准 判断敏感与耐药 CLSI未推荐的，可参考同类药物标准 创新药应进行敏感与耐药折点的研究
（一）抗菌药物 2.2 体外杀菌试验： 最低杀菌浓度（MBC，minimal bactericidal concentration) :杀灭接种菌量的99%或以上所需的最低药物浓度。 时间-杀菌曲线（KCs, killing curces) :评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。
例：
美罗培南
9 8 7
Log CFU/ml
6 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (h)
1 MIC(0.062mg/l) 64 MIC(4mg/l) 4 MIC(0.25mg/l) Control 16 MIC(1mg/l)
创新型mrna疫苗非临床评价要点及案例分享
创新型mrna疫苗非临床评价要点及案例分享创新型mRNA疫苗非临床评价要点及案例共享1. 引言近年来，随着科学技术的不断进步，mRNA疫苗作为一种全新的疫苗类型备受关注。
其在疫苗研发领域的创新性和前瞻性备受肯定，但同时也带来了新的挑战和要求，尤其是在非临床评价方面。
本文将对创新型mRNA疫苗非临床评价要点及相关案例进行深度探讨。
2. 创新型mRNA疫苗的基本概念及特点mRNA疫苗作为一种新型疫苗，其基本原理是通过向人体输送特定的mRNA序列，使得人体细胞自身产生目标抗原蛋白，从而诱导免疫反应。
与传统疫苗相比，mRNA疫苗无需使用活病毒或细菌，避免了可能存在的安全隐患，具有更高的安全性和有效性，因此备受研究者的青睐和投入。
3. 创新型mRNA疫苗非临床评价要点在疫苗研发的各个阶段中，非临床评价是至关重要的一环。
针对创新型mRNA疫苗，非临床评价要点主要包括但不限于以下几个方面： - 安全性评价：包括急性毒性、亚慢性毒性、长期毒性和生殖毒性等方面的评估，以确保疫苗在人体内的安全性。
- 免疫原性评价：评估疫苗在诱导机体免疫反应方面的效果，包括抗原特异性和免疫应答的持久性等。
- 药代动力学评价：通过研究疫苗在体内的代谢、分布、排泄等过程，了解其在人体内的药效学特性和动力学行为。
- 转基因疫苗相关评价：针对mRNA疫苗的转基因特性，进行相关的评价和监测，以保证其在人体内的安全性和稳定性。
4. 创新型mRNA疫苗非临床评价案例共享为了更好地理解和掌握创新型mRNA疫苗的非临床评价要点，我们可以通过一些具体的案例来进行共享和分析。
案例一：某mRNA疫苗在动物试验中表现出良好的安全性和免疫原性，但在转基因相关评价中出现了一些异常情况，需要进一步研究和解决。
案例二：另一款mRNA疫苗在体外药代动力学评价中显示出较为稳定的代谢和分布特性，为其进一步临床评价打下了良好的基础。
5. 个人观点和总结从这些案例中我们可以看到，创新型mRNA疫苗非临床评价工作的重要性和复杂性。
新药人体早期临床试验风险识别和风险控制策略的一般考虑
早期临床试验的风险控制策略
应根据已识别的潜在风险针对性地制定早期临床试验风险控制计划，以保护受试者安全。临床试验方案中应描述风险控制的策略，包括监测和控制不良反应的详细方案，以及在必要时修订或中断临床试验的程序和责任。临床试验的一些关键设计可有助于控制、减轻风险。设计早期人体临床试验时至少应关注以下几方面内容。2． 1 受试者的选择早期临床试验选择健康受试者还是患者，应基于科学和伦理考虑，根据安全性和益确定受试者。选择受试者的考虑因素包括［9］:① 该类药物固有的已知风险。② 分子靶点特性。③ 任何持久的或不可逆的药理作用。④ 任何直接或潜在的长期毒性。⑤ 非临床安全性试验的相关性。⑥ 健康受试者和患者中靶点的相对表达情况，如癌症患者中的药物靶点表达水平可能会较健康受试者高。⑦ 健康受试者和患者中的组群变异性( 患者中可能存在更高的变异性) 。⑧ 患者和健康受试者之间潜在的药物基因组学差异。⑨ 受试者生活方式的 可 能 影 响，如 吸 烟、饮酒和过度运动等。⑩ 与其他治疗药物合用可能导致的不良反应和/或解释结果的困难程度。⑪患者从其他药物或干预中获益的能力。⑫药物预期的治疗窗。⑬受试者在多个药物临床试验中同时暴露或者重复暴露的风险，没有脱离治疗间期的受试者不应重复进入临床试验。2． 2 受试者的安全性评估和干预措施在临床试验方案中，除常规安全性监测指标( 如生命体征、心电图、呼吸、临床实验室检查或一般神经学评估、体格检查和面谈等) 外，还应针对非临床以及其同类药物研究中所识别的风险制定合理的安全性监测和控制措施。所有的安全性监测和控制措施的具体内容和时间安排都应预先明确。在受试者入组后，应定期进行安全性评估，当人体出现某一不良反应时，快速对所有可用的非临床( PK，PD 和毒理学数据)及新产生的临床数据( PK，PD 和安全性数据) 进行整合分析评估，可在毒性发展的早期或可能可逆的阶段及早采取干预措施，控制和减轻风险。此外，在临床试验方案中还应对受试者的后期随访进行规定，以监测可能出现的迟发性不良反应。2． 3 起始剂量的选择在首次人体临床试验中，起始剂量的选择被认为是药物由非临床向临床开发过渡过程中的一个重要环节。为保证受试者的安全，首次人体临床起始剂量应当足够低，以避免在人体出现不良反应。但是起始剂量过低，又容易导致不必要的剂量递增。因此，选择一个既能确保受试者安全又可允许以合理的速度和梯度快速达到临床试验目标( 通常为研究药物在人体中的耐受性和药动学特征) 的起始剂量，对于药物的临床开发至关重要。确定人体起始剂量时，应对所有相关的非临床数据进行考虑，包括药理学、药代/毒代动力学、毒理学以及剂量/暴露-反应关系等。此外，具有相似分子结构或作用机制的药物的非临床和临床数据也有一定的参考价值。在健康受试者中，理想的起始剂量应低于预期产生药效作用的剂量，可采用多种方法估算。通常，在最敏感和最相关的动物种属中进行的非临床安全性试验中确定的未见不良反应剂量( NOAEL) 可提供最重要的信息。基于 NOAEL，通过体表面积、异速增长因子( allometric factors) 和/或药代数学模型( PK/PD 模型、PBPK 模型) 校正，可推算人体等效剂量( HED) 或人体暴露量。对于某些存在风险影响因素的药物，如具有免疫激活作用的生物技术药物，动物药效学以及采用人体组织/细胞进行的体外药效学信息也可为人体起始剂量的选择提供进一步的指导，如推算人体最低预期生物效应剂量水平( MABEL)或药理活性剂量( PAD) ［9，14 － 16，18］。采用药效学数据时，需考虑药物在人体和动物之间作用方式的敏感性差异，包括采用人和相关动物细胞进行的靶点结合力和受体占位研究结果的比较。如有可能，建议采用一个合适的药代数学模型( 如 PK/PD模型) 推算 MABEL 和 PAD，这也是目前国外药企经常采用的方法。在推算出 HED，MABEL 和 PAD 后，为进一步减少临床试验中潜在不良反应的发生，一般都会采用一个合适的安全系数来计算人体起始剂量。安全系数的选择应考虑［9］: ① 药物活性物质及其作用靶点的新颖程度、认知程度以及与之相关的潜在风险。② 非临床安全性试验所采用动物与人体相关程度，如药物体外代谢差异，受体或靶点组织分布、亲和力差异等。③ 非临床安全性试验中发现的毒性反应及临床试验中的可监测能力。④ 剂量/暴露-反应曲线特征，包括效应的强度、持续时间和可恢复性，剂量-效应曲线的形状和曲线的陡峭程度等，且应充分考虑人体药理学活性高于动物所带来的不确定性。当采用不同的计算方法( 如 NOAEL，MABEL 等) 得出不同的人体起始剂量时，为最大限度保证受试者的安全，应采用最低值，否则应阐明理由。对于在患者中开展的首次临床试验，选择起始剂量时除考虑上述要素外，还应考虑疾病的特征以及入组患者疾病的严重程度。起始剂量不宜太低于预期治疗剂量，某些特殊情况下，也可能会采用其他方法计算患者首次临床试验的起始剂量，如治疗晚期肿瘤的细胞毒类药物，常采用啮齿类动物的STD10 ( 10% 的动物出现严重毒性反应剂量) 的 1 /10或非啮齿类动物的最高无严重毒性剂量( HNSTD，定义为不会导致致命性或不可逆性毒性反应的最高剂量水平) 的 1 /6 作为起始剂量［12］。但对于具有免疫激动特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用 MABEL 法［12，18］。2． 4 递增剂量的选择除确定起始剂量外，随后的剂量递增也应有依据。两剂量之间的递增剂量应根据非临床试验中剂量/暴露量-效应关系( 尤其是暴露量-效应关系) 制定，若剂量/暴露量-效应曲线比较陡峭，或剂量/暴露量与效应之间有较大的不确定性，或缺乏预测严重毒性的生物标志物时，应采用较小的递增幅度。另外，还需关注非临床安全性试验中发现的不良反应的临床可监测性和可恢复性，若预期人体不良反应仅可在病理生理学晚期阶段才可监测到，或可能会导致器官功能的不可逆性损伤，也应采用较小的递增幅度。除了在非临床试验中已识别的风险外，还应将人体早期试验剂量下的暴露量、效应和安全性信息考虑在内。在一些情况下，如临床试验结果与预期有明显的不同，或发现存在非线性药动学/药效学证据时，可能需要对拟定的剂量递增方案进行调整［9，12，16］。2． 5 最大剂量的选择首次临床试验通常是为了确定在后续临床研究中预期采用的药物剂量、暴露范围和人体耐受性，提供药物剂量/暴露量与药物反应关系的早期评估信息。因此，临床试验方案中应设定最大给药剂量和明确的试验终止标准。最大给药剂量的设计应基于已获得的所有非临床试验数据，包括: 药效、药代/毒代、毒理学发现以及预期的治疗剂量范围( 可基于 PK/PD 研究推测) 。若已有非临床信息或数学模拟模型提示药物暴露有平台期，选择最大剂量时应给予考虑，即使继续增加剂量无安全性方面的担忧。另外，选择最大剂量时还应考虑靶点饱和度，例如预期的治疗效应与酶抑制相关时，应考虑何时可达到完全抑制，这时再增加剂量也不会获得更大的治疗效应。通常在健康受试者中，最大剂量不应超过预期治疗剂量范围，但如果有科学依据并且从安全性方面( 毒性反应可监测、可控制并且可逆) 可以接受，也可谨慎进行更高剂量的探索。而对于采用患者进行的首次临床试验，应明确规定最大耐受剂量( MTD) ，最大剂量不应超过MTD，选择最大剂量时应考虑预期的治疗剂量和获益/风险比［9，19］。对于晚期肿瘤患者以及其他致命性疾病患者，首次临床试验最大剂量可不受非临床试验中最高剂量或最大暴露量的限制［12］。2． 6 哨兵给药若合适，每一剂量组最好能设计一个哨兵给药，即在组内其他受试者给药前，采用 1 例受试者给予单一剂量的受试药物。若试验采用安慰剂对照，应各采用 1 例受试者分别同时给予受试药物和安慰剂。每一组内首剂给药者与组内其他受试者应间隔充足的观察期以便观察任何可能的不良反应和不良事件。观察期的时间主要取决于药物的特征和已获得的数据，包括非临床药动学和药效学数据，同时还应考虑同类药物的临床经验和已识别的风险因素。在观察期结束、组内其他受试者给药前，应对获得的所有数据进行评价，若达到停药标准，其他受试者应立即停止给药。设置哨兵给药可最大限度避免组内所有受试者全部同时出现严重不良事件。符合以下条件时，必需设置哨兵给药［19］: ① 在很大程度上存在严重的不确定性。② 任何潜在严重不良事件被预测有充足的概率可通过单个受试者给药后检出。③ 与不良事件相关的风险具有潜在的医学意义。例如，对于免疫激动剂药物，由于存在种属间差异，很难基于暴露量预测其活性并且明显的活性可能会导致严重不良反应，就有必要在起始剂量组设置哨兵给药。对于一个暴露-效应曲线比较陡峭或者预期在靶器官组织中可迅速蓄积的药物，可在更高的剂量组设置哨兵给药。2． 7 过渡到下一剂量组的注意事项首次人体临床试验的剂量递增是一个动态调整的过程，应及时对已有的非临床/临床数据( 尤其是 PK/PD 分析数据) 进行分析评估，根据 PK/PD 分析结果，在必要时对后续递增剂量进行调整，以降低风险或提高递增效率。在过渡到下一剂量组前，应对上一剂量组所有新产生的数据( PK，PD 以及安全性数据) 进
非临床药代动力学研究在新药研发与评价中的作用
非临床药代动力学研究在新药研发与评价中的作用审评三部孙涛摘要：本文从非临床药代动力学研究的时间性和与其他研究的关联性的角度，阐述了非临床药代动力学研究在新药研究与开发中的重要作用，旨在拓展研究的思路、提高研究的价值。
关键词：非临床药代动力学新药研发与评价非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
非临床药代动力学研究在新药的研发与评价中起着非常重要的作用。
主要表现在以下方面：一、非临床药代动力学研究贯穿于新药研发的整个过程新药的研究与开发包括药物发现、药理毒理研究、临床试验等阶段，而非临床药代动力学研究在每个阶段都有所体现。
首先，在新药筛选和设计的初期，得到了一系列候选化合物之后，除了要通过简单的药效学试验考察其药效活性大小、通过简单的毒理试验（如LD50测定）考察其毒性大小作为筛选的依据之外，还要考虑药代动力学方面的因素。
例如是否容易转运到药效作用部位（如中枢神经系统用药应能通过血脑屏障）、是否有合适的半衰期、口服吸收是否良好（以选择合适的给药途径）等。
代谢途径是否复杂也会成为决定是否进一步开发的考虑因素，因为代谢途径复杂的药物将增加不同种属及不同人群间的药效与毒性的不可预测性，给进一步的开发带来困难和风险。
不同的取代基团可能引起不同的生物转化，我们可以通过定向结构改造来改变药物的药代动力学特征，使其更有利于临床应用。
因此在新药筛选当中可选择一些有可能成为候选药物的代表性化合物用少量动物或体外试验系统（Caco-2细胞模型、体外肝系统等）进行部分药代动力学研究，以初步提示它们的代谢性质。
动物体内药代动力学研究是药理毒理研究的重要组成部分，也是非临床药代动力学研究的主体，在临床前提供了最大量的药代信息，来支持新药的评价和进一步开发。
对于创新药，临床前要进行代谢方面的研究，特别是作为前药的药物，由于在体内产生药效和毒性的是其活性代谢物，临床前需要对其活性代谢物的结构、量、代谢途径等进行深入细致的研究。
OECD组织病理学同行评议GLP要求指导原则解读_吕建军
OECD组织病理学同行评议GLP要求指导原则解读吕建军1，屈哲1，霍桂桃1，林志1，杨艳伟1，张頔1，张硕1，李波2*（1.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室，北京100176；2.中国食品药品检定研究院，北京100050）基金项目：科技部“十二五”重大新药创制专项（编号 2012ZX09302001）“重大新药创制”科技重大专项课题（编号2015ZX09501007-004）作者简介：吕建军，副主任药师，从事临床前药物安全性评价毒性病理学诊断工作；Tel:（010）67872233-8210；E-mail: lujianjun@ 。
共同第一作者：屈哲，助理研究员，从事临床前药物安全性评价毒性病理学诊断工作； Tel:（010）67872233-8210；E-mail: quzhe82q7@通信作者：李波，研究员，教授，从事临床前药物安全性评价工作；E-mail：libo@CHINESE PHARMACEUTICAL AFFAIRSzhgysh毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分，也是非临床安全性评价工作中最基本的环节，病理学评估结果对毒性研究结论至关重要。
组织病理学同行评议是一个可确保病理学评估和报告质量的重要步骤。
自20世纪70年代以来，美国国家毒理项目（national toxicology program, NTP）已经开展病理同行评议，美国毒性病理学会（society of toxicologic pathology, STP）及欧洲毒性病理学会（European society of toxicologic pathology, ESTP）的病理专家陆续发表文章强调开展组织病理同行评议的意义和重要性[1-7]。
但是，组织病理同行评议的程序和方法多年来尚未统一。
2010年Morton 等[8]人发表在《毒性病理学》（toxicologic pathology）杂志的文章奠定了组织病理同行评议工作的基础, 该文章目的是进一步协调和建立有效的组织病理同行评议策略和操作。
超高效液相色谱_串联质谱法测定猪尿中9种_受体激动剂残留_孙涛4
超高效液相色谱－串联质谱法测定猪尿中9种β－受体激动剂残留孙涛1刘圣红1乔昆云1廖春蓉2(1.新疆农业科学院中心实验室，乌鲁木齐，830091;2.乌鲁木齐高新区疾病预防控制中心，乌鲁木齐，830011)摘要采用超高效液相色谱－串联质谱(UPLC －MS /MS )技术，检测了猪尿中9种β－受体激动剂的残留。
样品加入乙酸铵溶液后经β－盐酸葡萄糖醛苷酶/芳基硫酸酯酶酶解，用氢氧化钠溶液调pH ，分别用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚萃取、浓缩后过MCX 柱净化，以甲醇0．1%甲酸溶液(10+90)定容，经Waters C 18超高压液相色谱柱分离，电喷雾(ESI )串联四极杆质谱检测，采用多反应监测(MRM )分析，对液质分离条件和样品前处理条件进行了优化。
结果表明，9种β－受体激动剂在1．0 100ng /mL 范围内线性良好相关系数r 均大于0．9990，定量限范围为0．037 0．14μg /L 。
该方法简便、快速、灵敏，测定结果能满足猪尿中β－受体激动剂的多残留检测要求。
关键词超高效液相色谱－串联质谱猪尿β－受体激动剂多残留作者简介:孙涛，男，1978年出生，实验师，主要从事农产品质量安全监测分析工作。
E-mail :suntaotxy@126．com β－受体激动剂(β－agonists )是一类化学合成的苯乙醇胺类衍生物，可分为含取代基的苯胺型(如克仑特罗)、苯酚型(如沙丁胺醇)、苯二酚型(如特布他林)三大类。
欧盟、美国等都先后立法禁止在畜禽生产上使用该类药物，我国政府也早在2002年就明令禁止使用［1］。
β－受体激动剂残留检测手段主要有酶联免疫法(ELISA )［2］、气质联用法(GC －MS )［3，4］、液相色谱串联质谱法(HPLC －MS /MS )［5，6］等，确证方法为GC －MS 法和HPLC －MS /MS 法。
其中ELISA 法是初步筛查方法，且专一性强，无法进行多残留同时检测。
非临床PK讲解
非临床PK/PD研究在抗菌药评价中的价值审评三部审评五室孙涛摘要：本文阐述了抗菌药非临床PK/PD研究的主要内容及其评价价值，并提出了PK/PD评价中应注意的问题。
关键词：抗菌药、PK/PD、评价价值抗菌药PK/PD研究是将药代动力学和药效动力学结合起来，研究药物抗菌活性变化的时间过程，揭示体内药物浓度与抗菌效果的关系。
在抗菌药的临床前研究和临床药理学研究中，PK/PD都是重要的内容，与临床疗效有直接关系。
本文主要叙述在非临床研究中，采用动物感染模型进行PK/PD研究对于抗菌药有效性评价的价值。
1. PK/PD研究的主要内容1.1 PK/PD参数通常，药代动力学研究可以提供峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、药时曲线下面积（AUC）、生物利用度（F）、表观分布容积（Vd）、清除率（Cl）、消除速率常数（Ke）等重要参数。
但这些参数反映的是“量－时”关系，不能反映“量－效”关系和“时－效”关系。
抗菌药的药效学研究提供了最小抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）、杀菌曲线、抗生素后效应（PAE）等反映“量－效”关系的数据。
而PK/PD研究是采用动物感染模型（小鼠、大鼠）实验性治疗，考察药物浓度、时间、抗菌效果三者之间的关系。
1.2 PK/PD分类按照PK/PD特点，一般可将抗菌药分为浓度依赖性和时间依赖性两种类型。
浓度依赖性药物的抗菌效果主要与药物浓度相关，如：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、万古霉素。
此类药物浓度增高时，杀菌效果增强、杀菌时间缩短、PAE延长、细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。
Cmax/MIC或AUC/MIC是主要参数。
时间依赖性药物的抗菌效果主要决定于细菌暴露于MIC以上药物浓度的时间（T>MIC），如：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类、氨曲南、林可霉素等。
其杀菌率在低倍MIC时即已饱和（通常4～5MIC），在此浓度以上增加药物浓度并不能提高杀菌效果，并且药物浓度低于MIC时细菌很快恢复生长。
孙涛-新药非临床安全性评价的一般考虑和安评资料的关注点
国家药品审评中心
2009-11-14
14
三、非临床安全性评价的整体思路
把握非临床安全性评价的一般考虑
安全性评价的主要目的是风险控制；风险控 制的重要手段是安全性评价
临床价值、利弊权衡
2009-11-14
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四、审评对安评资料的关注点
必要的安评结果与评价
评价：
1. 观察到哪些毒性反应（发生率、严重程度、可逆性、 计数与计量分析）？
2. 毒性反应是否与给药相关？
) 各试验/各系统毒性表现综合评价 ) 是否该类药物共同表现 ) 是否与作用机制有关 ) 量效关系的支持性 ) 动物背景数据和对照组情况
动物与人体体外肝细胞代谢比较数据
研究的目的：
选择安评的相关动物种属，提高非临床评价的预测价值
研究的指标：
代谢程度——转化率 代谢产物——种类和数量 主要代谢酶
代谢抑制
研究结果的应用：
安评试验动物选择 临床试验相关预测
安评试验结果分析 临床与非临床研究结果的比较
国家药品审评中心
2009-11-14
2009-11-14
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四、审评对安评资料的关注点 非临床结果与临床评价的相关性
% Animal Positive Prediction % Animal Positive Prediction
80 70 60 50 40 30 20 10 0
PhaseI-III
2009-11-14
Non-rodent only 27%
4. 最高剂量或停药标准
) 动物出现明显毒性的剂量/暴露量作为风险评估参考
基于隐形眼镜眼科给药的研究进展
基于隐形眼镜眼科给药的研究进展孙涛;刘哲鹏;陈刚【摘要】近年来,眼用给药系统已经成为医药市场研究和开发的热点.对于眼用制剂来说,增加药物与角膜的接触时间是提高药效的重要因素.与传统眼部药物递送剂型相比,隐形眼镜(CLs)眼科给药可以将药物直接递送到角膜上,减少药物的系统损失,提高生物利用度.更有一些新型材料和技术使CLs在眼部药物递送上达到缓控释效果,减少给药次数,同时也可消除患者经连续给药给眼部带来的刺激和不适.CLs给药系统虽然还有一些问题有待解决,但却是一个很有发展潜力的给药系统.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)014【总页数】5页(P2832-2836)【关键词】眼部给药;隐形眼镜;生物利用度;分子印迹;植入技术【作者】孙涛;刘哲鹏;陈刚【作者单位】上海理工大学药物制剂研究室,上海200093;上海理工大学药物制剂研究室,上海200093;解放军第一一三医院药械科,浙江宁波315040【正文语种】中文【中图分类】R94人类对世界的感知90%是由眼部从外界获得信息来完成的，所以眼睛承载着重要的作用。
随着眼部药物制剂越来越多样化，使用量也呈现增长趋势[1]。
由于眼部特殊的生理结构，角膜组织等药物屏障的阻碍，使约95%的活性药物流失，只有约5%的药物被吸收到角膜中，其余的被吸收到结膜中，或者通过上下尿道流入泪囊[2]。
眼膏剂还有包合物滴眼液、微乳聚合物凝胶、黏膜黏附和原位形成凝胶、生物黏附聚合物、可生物降解或不可降解的插入物、泪点塞等[3]，但这些给药系统仍不能有效减少因结膜吸收的药物损失，有效性降低。
用于视力矫正的隐形眼镜(contact lenses，CLs)在眼部具有缓控释输送药物的能力，且不会影响CLs光学结构的优良表现[4]。
CLs可以用来纠正由于不正确用眼造成的视力问题，也可用于化妆[5]。
亲水性CLs可以长时间使用，减少了需要添加的渗透促进剂和防腐剂的一次性剂量[6]。
药品注册药代动力学研究中需关注的问题(孙涛)20170617
学情况对本品的生物转化进行研究。
2019/2/28
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四、药代动力学研究中需关注的问题
——非临床
药物-药物相互作用
缺乏DDI评价分析（尤其是拟联合用药的新药）
药物-药物相互作用是新药开发失败的重要原因之一。 药物在吸收、分布、代谢、排泄各个环节均有可能发生相互作用。
药物对体液pH值（胃液、尿液等） 、药物代谢酶（CYP450酶、葡
2019/2/28
——非临床
（3~5个t1/2，或Cmax的1/10~1/20）
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四、药代动力学研究中需关注的问题 改良型药物的非临床药代动力学研究 特殊制剂（脂质体、纳米制剂等）
药代考察重点 吸收（药时曲线）
——非临床
分布（药效靶器官/毒性靶器官）
消除（半衰期） 比较研究 总暴露量、结合（包裹）药物暴露量、游离药物暴露量
2019/2/28
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一、药代动力学在药品注册中的作用
桥梁和核心
药品注册技术评价
CMC Nonclinical Clinical
药学结论（处 方工艺）
非临床结论（药 效、毒性、药代）
临床结论（人 体药代）
跨学科综合评价(IND, NDA )
2019/2/28
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二、药代动力学研究的主要内容
非临床药代动力学研究
4
一、药代动力学在药品注册中的作用
药代动力学是新药研发的重要工具和评价信息
据国外资料报道： 在临床前阶段因药代及相关原因被淘汰的药物占到被 淘汰药物总量的18%； 药代成为紧随在安全性之后的导致药物在临床前被淘 汰的重要原因。 药代动力学是药物研发与评价的主线。 贯穿于药物研发与评价的整个过程。 药代动力学是药物研发与评价的重要决策点之一。 暴露量是关联药效与毒性、临床前与临床 最直接、最可靠的评价指标。