心力衰竭相关的新标志物
综述：IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展
IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展摘要：心力衰竭( HF) 的发生发展涉及复杂的病理生理学机制间的相互作用，包括炎症，组织重构，神经激素和内分泌，以及肾脏和交感神经等。
随着对HF机制探索的不断深入，人们对HF的生物标记物的认识也更趋全面。
近年来的研究已经报道证实了白细胞介素-33 ( IL-33)及其受体ST2可以保护心衰病人因机械应力过度牵拉所导致的心肌细胞肥大、心肌纤维化的发生以及可溶性ST2受体可作为潜在的心脏机械超负荷生物标志物。
本文主要对ST2、IL-33的生物学特性，转导路径及其与心力衰竭的关系进行综述。
关键词：心力衰竭；ST2；IL-33；动脉粥样硬化1.ST2的生物学特性ST2 的研究首先始于小鼠，继而人们开始关心人类的同源物。
人类的ST2同源物被国际人类基因组织（HUGO）命名为IL-1受体（IL1-R），由于它具有Toll/IL-1（TIR）结构域而成为IL1-R/Toll 样超家族成员。
他们的共同点是均通过信号刺激激活核因子（NF）-κB，和Map激酶[1]。
目前已知的ST2蛋白存在4种亚型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。
sST2为可溶型ST2，其无跨膜序列，可分泌到细胞外，主要在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达，亦可在皮肤、视网膜、乳房及成骨中诱发表达；ST2L为跨膜型ST2具有跨膜序列，表达于调节性T细胞（Th）2细胞和肥大细胞表面，是IL1-R的反向调控位点；ST2V和ST2LV是ST2的两个剪切变体，ST2去掉第3个免疫球蛋白模序，并在C端选择性剪接1个疏水尾即称为ST2V，ST2V主要表达于肺脏、胃、小肠、结肠、脾脏、胎盘和睾丸；ST2L的跨膜结构域选择性剪切掉即为ST2LV。
2.ST2/IL-33信号通路IL-33是于2005年时被Schmitz[2]等发现的新白细胞介素，因其与IL-1β和IL-18类似均含有一连串12个β-三叶草型折叠而没有典型的分泌N端肽序列，而被归类于IL-1家族中的一员，它具有很强的免疫调节能力。
2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点
2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点生物标志物已被广泛用于心力衰竭的预测、早期诊断、预后评估和治疗指导等各个方面。
其中，钠尿肽（NP）是心衰诊疗中应用最多的生物标志物，常用的是B型钠尿肽（BNP）和N末端前体BNP （NT-proBNP）。
钠尿肽反映心肌容量负荷及室壁压力变化情况。
心肌细胞受到压力/牵拉刺激后，即心室容积扩张、压力负荷增加时，首先形成BNP前体；BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的NT-proBNP。
两者主要由心室肌产生并分泌入血，心室肌无存储BNP和NT-proBNP的功能。
BNP的生理功能包括扩张血管、排水、排钠，抑制RAAS和SNS；目前认为NT-proBNP无生理活性。
BNP由血清中的钠尿肽受体C和中性内肽酶降解，也可被肾脏等高血流量器官排泄；NT-proBNP在肌肉、肝脏、肾脏等高血流量组织器官中降解。
BNP与NT-proBNP的应用价值相当，但NT-proBNP的半衰期为120 min，长于BNP的20 min；NT-proBNP含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小，因此更适合心衰药物疗效的监测。
预测心衰的发生BNP/NT-proBNP有助于预测心衰，特别是NT-proBNP。
BNP/NT-proBNP单独使用或联合使用时可以预测心衰的发生。
①测量心肌负荷标志物（BNP）、心肌损伤标志物（cTn）、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值。
（Ⅰ类推荐）②BNP/NT-proBNP单独应用或联合肌钙蛋白T （TnT）/肌钙蛋白I（TnI）或联合尿白蛋白肌酐比（UACR）对新发心衰有一定的预测作用。
（Ⅰ类推荐）③BNP/NT-proBNP，TnT/TnI联合炎症指标可溶性ST2（sST2），生长分化因子15（GDF-15）对新发心衰有一定的预测作用。
（Ⅱa 类推荐）辅助诊断心衰生物标志物联合临床表现可以极大地提高心衰诊断的准确性。
BNP/NT-proBNP是目前最有价值的心衰诊断生物标志物，可用于多种类型的心衰诊断，包括无症状性心衰、慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰。
心力衰竭生物标志物及ST2介绍
来源：张真路 生物标志物在射血分数保留心力衰竭诊疗中的价值 2023
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CONTENT
01 心力衰竭概述 02 心力衰竭评估指标与诊断工具 03 新型心衰标志物ST2临床意义 04 病例分析
BNP和NT-proBNP临床辅助诊断价值
BNP>50 pg/mL 或NTproBNP>125 pg/mL的患者进 行相应干预， 以预防或延缓 左心室功能障 碍及新发心衰 （I类推荐）
1. 在重组钠尿肽治疗的患者中，药物应用对BNP监测值影响较大，药物输注24 h内BNP水平存在大 幅升高。监测BNP至少要在药物半衰期后，代谢完成后采血，在一定程度上延误疗效监测。因 此，BNP在这部分患者中并不适合疗效评估使用。
2. BNP /NT-proBNP拥有极高的敏感度，但特异度较低影响了诊断的效率，在应用于不同临床情境 时，BNP/NT-proBNP 的界值也多有调整。
3. BNP/NT-proBNP对各种类型的心衰区分能力较弱。
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sST临床应用特点
（1）sST2 水平不受年龄、BMI、心力衰竭、房颤和贫血的影响。 （2）与其他常用的心脏生物标志物不同，sST2不会受到肾功能的影响。 （3）与其他生物标志物相比，sST2具有最低的个体内变异和最小的相对变化值，便于准确的连续监测。
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心力衰竭流行病学
2017年城镇职工医疗保险数据显示，我国城镇居民标化的心衰患病率为1.1%，估计我 国心衰患者达1 210万，心衰发病率为275/10万人年，我国每年新增心衰患者约300万。 我国心衰住院患者出院后30 d、1年和3年的全因死亡率分别为2.4%、13.7%和28.2%。 住院心衰患者人均费用为29746元/年，其中住院≥3次患者的比例为40.5%，平均住院9.7 d；心衰患者门诊人均费用为6023元/年。由于心衰相关危险因素的流行与人口老龄化 加剧，预计未来我国心衰疾病负担仍呈上升趋势。（基于2017年我国6省、直辖市5 000万城镇职
2014中国心力衰竭指南解读
三、新指南推荐的药物
3、ARB的用法和地位 • 新指南明确ARB不是首先推荐的药物，而是用于 替代ACEI（如患者不能耐受ACEI），或在已应 用ACEI和β受体阻滞剂后仍有症状，而醛固酮拮 抗剂又不能耐受时加用，以替代醛固酮拮抗剂。 虽然各种ARB均可采用，但氯沙坦、缬沙坦和坎 地沙坦这3种有较充分的降低病死率的证据。ARB 并非绝对不能与ACEI合用，但须谨慎和加以限制， 因两者合用会明显使血钾、血肌酐水平升高，以 及增加肾功能损害等不良反应的发生率。
4、关于地高辛的临床应用 地高辛适用于： • （1）慢性收缩性心衰已用利尿剂、ACEI（或 ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂，而仍持续 有症状、心功能Ⅱ～Ⅲ级患者（Ⅱa，B）； • （2）伴快速心室率的心房颤动患者尤为适合； • （3）对血压偏低者可考虑早期应用作为基础治疗； • （4）已应用地高辛者不宜轻易停用。心功能 NYHAⅠ级、HFpEF心衰患者均不宜应用。
六、难治性及终末期心衰治疗
• 经优化药物和器械治疗仍处于终末期心衰的患者， 如适合心脏移植，推荐置入左室辅助装置或双心 室辅助装置（Ⅰ，B）作为过渡。
七、急性心衰
新指南中该部分内容大体上与我国的急性心衰 指南（2010年）一致，所作修改包括： • （1）设计了新的治疗流程，去除对四肢交换加压、 支气管解痉剂等的推荐； • （2）关于急性期β受体阻滞剂应用，新增关于静 脉应用方法的描述，心衰加重如与β受体阻滞剂无 关则不需停用或减量，出院前宜将剂量上调； • （3）推荐新型利尿剂托伐普坦，可用于常规利尿 剂效果不佳、有低钠血症，或伴肾功能损害的患 者。
中国心力衰竭指南解读
王晓舟
2014中国心力衰竭指南解读
• 中国心力衰竭指南2014（新指南）内容包括心力 衰竭（心衰）的检查和诊断、慢性和急性心衰的 各种类型及治疗、心衰综合管理、康复训练和随 访。治疗中包含药物治疗和非药物的器械治疗， 以及心衰基本病因、常见伴发疾病以及合并症的 评估和处理等。新指南反映了该领域研究的新进 展和新成果，又吸取了许多中国医师的经验与研 究结果，具有鲜明的中国特色。
心衰标志物的检测对充血性心衰的诊断和危险分层的临床意义
心衰标志物的检测对充血性心衰的诊断和危险分层的临床意义卫生部北京医院许宏涛大家好，今天我们来学习心衰标志物的检测对充血性心衰的诊断和危险分层的临床意义，我来自卫生部北京医院我叫许宏涛。
通过本课学习，学员需掌握BNP在充血性心衰的诊断和危险分层方面的临床意义；掌握BNP的分类及其生物学特性；了解目前BNP检测的方法及其局限性；能在实际工作中正确运用BNP检测对充血性心衰进行实验室诊断。
心肌功能标志物包括BNP和NTProBNP。
首先我们要明确一个概念什么是钠尿肽？钠尿肽主要包括ANP、BNP和CNP。
他们是一些多肽，在他们的结构中含有一个17个氨基酸的环状多肽，他们的功能主要是促进钠和水经尿排出。
这就是ANP、BNP和CNP的示意图，我们看到他们有一个共同的特点就是含有一个17个氨基酸的环状结构。
这张图显示了BNP和NTProBNP的形成过程，心肌细胞内成前体原结构，我们把它叫做Pre-ProBNP，它含有134个氨基酸，细胞内分离出一段信号肽成为ProBNP，ProBNP含有108个氨基酸，ProBNP进入细胞外以后分解成两段，一个是NTProBNP，含有76个氨基酸；另一段是环状的BNP含有32个氨基酸，环状的BNP具有生物活性，我们需要注意的是NTProBNP 和BNP是等摩尔产生，也就是说我们在体外无论测定BNP还是NTProBNP他们的摩尔量应该是相当的。
那么BNP受年龄、性别、血压、肾功能等的影响尤其是高血压和心肌肥厚影响都比较大。
NTProBNP半衰期相对较长约两个小时，浓度相对较稳定，含量较高，比BNP约高16到20倍，检测较容易是比较理想的预测标志物，而BNP的半衰期相对较短仅约20分钟，在了解病人即刻情况时较有价值。
不同的免疫分析方法它的检测特异性是不同的，应努力避免同CTN一样的不同实验室之间的检测结果可比性的问题。
检测方法，检测方法我们可以把它划分为三代：第一代是放免法，一般需要5到36个小时，受影响因素比较多，放免法样品需要量较多，一般需要大于等于1毫升血浆，检测前通常需要先萃取，这不但增加了一个操作步骤而且由于萃取的回收率通常只有80%到90%，所以CV相对较大，降低了检测的精密度，难以适用于自动化。
心力衰竭相关的新标志物
我们的研究
我们的研究对象包括149 名缺血性心肌病患者及 198名扩张性心肌病患者， LVEF均<45%。
在这347名心衰患者中， 125例伴有2型糖尿病， 222例不伴有糖尿病。
从柱状图可以看出，无论是否伴有糖尿病，只要患 者发生心力衰竭，其血清HMGB1水平均高于对照组， 差异均有统计学意义（P均<0.001)。
这些研究提示HMGB1与心梗后心力衰竭 的发生可能密切相关。
国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究
Hiroyuki Naruse等人报道，在一组年龄、BNP值、 白细胞计数和C反应蛋白都无明显差异，NYHA分 级3-4级的慢性心衰病人中，伴有HMGB1升高组 （≥0.3ng/ml）在19个月的观察期内心血管事件发生 率(死亡或心功能恶化)明显高于不伴有HMGBI升高 组。
0.441 (0.231-0.841)
高血压
2.891 (0.877-9.532)
收缩压 (mmHg, SD)
0.662 (0.336-1.304)
舒张压 (mmHg, SD)
0.986 (0.522-1.864)
尿素氮 (mmol/L)
1.158 (0.734-1.825)
肌酐 (μmol/L, SD)
2.160 (1.262-3.699)
尿酸 (μmol/L, SD)
1.720 (1.082-2.736)
甘油三酯 (mmol/L)
1.441 (0.789-2.632)
总胆固醇 (mmol/L)
0.571 (0.303-1.078)
校正传统危险因素与S100B等指标的多因素回归分析 (Model II)
HMGB原为HMG-1/-2,因其特征性结构域 HMG-box，在2001年被重新命名并沿用至 今，是HMG的3个亚族之一。
急性心力衰竭血液生化标志物临床研究近况
【 关键 词】心 力衰竭 ； 生化 标 志 物 ； Ｂ型 利钠 肽 （ ＮＰ）Ｎ一 端利 钠肽 前体 （ Ｂ ； 末 ＮＴ— ｒＢＮＰ）肌 钙 蛋 白 ＩＴ；Ｔ ｐห้องสมุดไป่ตู้ ； ／ Ｓ２ 【 中图分 类 号】 ５ １６ １ Ｒ ４ ．＋ 【 文献 标 识码］Ａ 【 文章 编 号］ １ ７ — ２ ０ ２ １ ０ Ｃ） ０ ３ ０ ６ ３ ７ １ （ ０ ０）９（ 一 １ — ２
１０３ ） ０ ７ ０
【 要 ］目前 有 关 心 力 衰 竭 血 液 生 化 标 志 物 的 临 床 试 验 正 在 全 球 广 泛 地 开 展 。 临 床 试 验 结 果 显 示 ， 型利 钠 肽 摘 Ｂ （ Ｎ 、 一 端 利钠 肽 前体 （ Ｔ ｐｏ Ｎ 对 于急性 心 力 衰竭 诊断 、 Ｂ Ｐ）Ｎ 末 Ｎ － ｒＢ Ｐ） 治疗 及预 后 判断 等有 重要 作 用 。 钙蛋 白 Ｉｒ 仅 肌 厂不
Ｂ型 利钠 肽 前体 （ｒＢ ） ｐｏ ＮＰ 。容量 负 荷过 重 、 肺毛 细 血 管楔 压 升 高 、 功 能失 代 偿 等 引起 心 室壁 张力 增 高 ， 能 够 触 发 Ｂ 心 都
型利 钠 肽前 体裂 解 为有 生物 活 性 的 ３ ２个 氨 基 酸 片 段 组 成 的 Ｂ Ｐ和 无 生 物 活 性 的 ７ Ｎ ６个 氨 基 酸 片 段 组 成 的 Ｎ — ｒＢ Ｐ 。 Ｔ ｐｏ Ｎ ｆ Ｂ Ｐ可 引 起 动 脉 扩 张 、 钠 ， 减 低 肾 素 一 管 紧 张 素 一 固 Ｎ 利 并 血 醛
非 年 龄 依 赖 性 Ｎ ｐｏ Ｎ Ｔ— ｒＢ Ｐ截 点 为 ９ ０ｎ ／ ０ ｇＬ，与 Ｂ Ｐ截 点 Ｎ １ ０ｎ／ 的 阳性 预 测 值 类 似 （６ ０ ｇ Ｌ ７ ％ ｓ７ ％ ） 而 排 除 急 性 心 力 ９ ；
心力衰竭的生物标志物
心力衰竭的生物标志物Biomarkers in Heart Failure心力衰竭（Heart Failure，HF）是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因，一个世纪以来，HF理论经历心肾学说、血流动力学说、神经激素学说，到现代的心室重塑学说。
最新研究表明，HF是一个复杂的、连锁的、动态发展过程，不仅心脏超负荷或损伤可导致心衰，作用于心肌细胞和（或）心脏间质的遗传、神经激素、炎症和生化改变，也可导致心衰。
越来越多的酶、激素、生物学物质，心脏应激、功能紊乱以及心肌细胞损伤的其他标志物，它们统称为生物标志物，对临床的重要性日益增加。
生物标志物包括基因变异体、临床影像、生理学检验和组织标本活检。
心衰的细胞因子假说根据心衰的细胞因子假说，促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-18）由受损的心肌细胞产生。
在交感神经系统的刺激下，这些细胞因子产生增多。
受损的心肌和因输出量减少而发生低灌注的骨骼肌，激活单核细胞产生相同的细胞因子，这些细胞因子进一步损害心肌功能。
这种来源的细胞因子还可释放入血。
处于应激状态的心肌释放钠尿肽，其释放可改善血循环。
炎症细胞因子炎症在多种类型的心衰发病机制和进展过程中有重要作用。
C-反应蛋白（CRP）是炎症急性反映标志物。
近年来的研究揭示，CRP水平与动脉粥样硬化性疾病的发生过程密切相关；是冠心病发生的独立危险因素。
超敏CRP是常用的检测CRP指标，超敏CR P＞3.23mg/L的患者与超敏CR P＜3.23mg/L的患者比较，前者心功能显著下降，研究表明，炎症反应的激活与慢性HF相关性。
超敏CR P升高是慢性HF患者临床终点事件发生的独立预测因子。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和至少3种白细胞介素（白细胞介素-1、-6和-18）被认为是促炎细胞因子，是由心脏的有核细胞生成的。
肿瘤坏死因子-2也是机体免疫与炎症反应的重要递质。
心肌表达TNF-α是心脏逐步走向扩张与衰竭的重要步骤。
nt-probnp名词解释
nt-probnp名词解释
NT-proBNP是一种生物标志物，用于评估心脏功能和心血管疾病的风险。
NT-proBNP代表N-端脑钠肽前体。
脑钠肽是一种由心脏细胞分泌的激素，在心脏负荷增加时会释放到血液中。
NT-proBNP 的浓度水平可以反映心脏负荷的程度，因此可用于诊断和监测心力衰竭等心脏疾病。
NT-proBNP的测定通常通过血液样本进行，可以帮助医生诊断心力衰竭、冠心病和其他心血管疾病。
高水平的NT-proBNP可能表明心脏负荷增加，提示存在心脏疾病的风险。
因此，NT-proBNP常被用作评估心血管疾病风险的工具之一。
需要注意的是，NT-proBNP水平受到多种因素的影响，包括年龄、性别、肾功能和体重等。
因此，在解释NT-proBNP结果时，医生会综合考虑患者的临床症状、病史和其他检查结果，以做出准确的诊断和评估。
总之，NT-proBNP是一种重要的生物标志物，可以帮助医生评估心脏功能和心血管疾病的风险，但需要结合其他临床信息进行综合分析和判断。
冠状动脉疾病和心力衰竭时心脏标志物临床检测应用建议
心脏标志物的浓度可以 反映心脏组织的损伤程 度，有助于评估疾病的 严重程度。
3 治疗监测
通过监测心脏标志物的 变化，可以评估治疗的 有效性和预测疾病的预 后。
心脏标志物的临床应用建议
1
冠状动脉疾病
在高风险人群中进行定期检测，以早期发现冠状动脉疾病的风险。
2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ心力衰竭
用于诊断心力衰竭、疾病严重程度评估以及治疗监测，指导个体化的治疗方案。
冠状动脉疾病的心脏标志物
1 肌钙蛋白
高敏肌钙蛋白是一种敏 感且特异的心肌损伤标 志物，可用于早期诊断 冠状动脉疾病。
2 肌红蛋白
肌红蛋白是一种与心肌 损伤相关的标志物，与 心脏肌肉缺血相关，可 作为冠状动脉疾病的辅 助诊断指标。
3 脂肪酸结合蛋白
脂肪酸结合蛋白是一种 血液中的脂肪酸运输蛋 白，在冠状动脉疾病中 与心血管事件风险相关。
心力衰竭的心脏标志物
BNP
脑钠肽前体是一种心脏激素， 其水平在心力衰竭时升高， 可作为心力衰竭的诊断和治 疗监测指标。
NT-proBNP
脑钠肽前体肽是BNP的前体， 其水平在心力衰竭时升高， 可用于心力衰竭的诊断和疾 病严重程度评估。
Troponin
肌钙蛋白是心肌损伤的标志 物，其水平升高可以提示心 力衰竭的发病和预后情况。
3
临床研究
心脏标志物可作为心脏疾病的研究指标，探索新的治疗策略和预防措施。
结论和总结
了解和运用心脏标志物的临床检测可以帮助早期发现心脏疾病，评估疾病的 严重程度，并指导个体化的治疗方案，为患者提供更好的护理。
冠状动脉疾病和心力衰竭 时心脏标志物临床检测应 用建议
了解心脏标志物在冠状动脉疾病和心力衰竭中的作用、临床检测方法以及诊 断意义，通过本文可以获得心脏标志物的应用建议。
心力衰竭时生化标志物(脑利钠肽)的变化及意义
受
NT-proBNP
NT片段(1–76) 8.5 kD 无 120 分钟 主要为肾脏清除
高达72小时
不受
Steiner, J., Guglin, M. (2008). Int J Cardiol 129, 5– 14.
急性呼吸困难患者
BNP＜100pg/ml
体格检查胸片心电图 血浆BNP水平
BNP100~400pg/ml
影响BNP的因素——病理因素
心血管疾病
➢ 心力衰竭 ➢ 心肌缺血
（心绞痛、ACS）
➢ 高血压、左室肥厚 ➢ 房颤 ➢ 心脏瓣膜病 ➢ 心脏淀粉样变性 ➢ 限制性心肌病
肥厚性心肌病
非心血管疾病
➢ 哮喘、慢性阻塞性肺疾病、 肺动脉高压、OSAS
➢ 肺栓塞 ➢ 肾功能不全 ➢ 感染、败血症 ➢ 贫血 ➢ 蛛网膜下腔出血 ➢ 肝硬化
预测急性肺栓塞发生右心衰有一定价值 反映慢性肺栓塞严重程度 BNP不能单独用于肺栓塞诊断的确定或排除
鉴别ARDS&急性肺水肿
BNP≤200 pg/mL，诊断ARDS的特异性为91％ BNP≥1200 pg/mL，BNP诊断急性肺水肿的特异性为92％
特点
清除机制
BNP
中性肽链内切酶 受体和肾脏清除
NT-proBNP
特性 氨基酸 主要来源 激素类型
主要功能
ANP 28 心房
BNP 32 心室
CNP 22或53 血管内皮
Urodilatin 32(=ANP＋4)
肾
内分泌
内分泌
自分泌/旁分 泌
旁分泌
调节水盐排泄及血压平衡 （利 尿、血管舒张、肾素-醛固酮抑
制特性）
调节血管张力
调节输尿管内
诊断心脏疾病新的标志物——微小RNA
肥厚 和 心肌纤 维 化 过程 中起 重 要作 用 。但 是 ， 些 有 ｍｉ Ａ 在 肥 厚 心 肌 中表 达 降低 ， ｍｉ 一３ ＲＮ 如 Ｒ １ ３能 够 抑制 血 清应答 因子 ， 而血 清 应 答 因子 可 促 进 细胞 不
猝 死相 关 的束支 传 导 阻滞 ， 表 明 ｍｉ 一 心 脏 发 这 Ｒ １在
育 过程 中 的重要 作用 ｌ 。ｍｉ一３ ５ ｌ Ｊ Ｒ １３与 ｍｉ 一 应相 Ｒ １效
相 反 的作 用 ｜ １ 。黄 颖 等＿ 发 现 ， １ 自发 性 高 血 压 大
鼠肥 厚 的左心 室肌 组织 中 ｍｉ ＲＮＡ 的表 达有 明显 改
变， 提示 ｍｉ ＲＮＡ 可 能 参 与 自发性 高 血 压 左 心室 肥 厚 的发 生 发 展 。ｖ ｎ Ｒ ｏｊ ａ ｏ ｉ等 发 现 ， 脏 肥 厚 时 心
上 调 的 ｍｉ 一９ 可 以诱 发 小 鼠 心脏 的病 理性 增 长 ， Ｒ１５ 最 终 导 致 心 力 衰 竭 。心 脏 特 异 性 ｍｉ 一０ Ｒ ２ ８在 心 肌
死 于室 间 隔 缺 损 ， 分 存 活 的 小 鼠发 生 电 传 导 异 部
常 ， 心率 减 慢 、 Ｒ 问 期缩 短 、 如 Ｐ ＱＲＳ波 群 增 宽及 与
【 摘要 】 微 小 ＲＮ 是 一种 长度 约 １ ～２ Ａ ８ ５个核 苷 酸 的非 编码 单链 Ｒ ＮＡ， 对调 节 它 生理 及病 理条件 下心肌 细胞 的增 殖 、 化及 凋 亡 有重要 作 用。该 文 主要 介 绍其 在 心脏 病 分 中的作 用及 其作 为 新的 生物标 志物 用 于心脏 疾病 临床诊 断的 意义 。
国际 心 血 管 病 杂 志 ２ １ ０ ２年 ３月第 ３ ９卷 第 ２期
Ｉｔ ａｄｏ ａｃＤｓＭａｃ ０ ２ Ｖ １ ９ Ｎｏ ２ ｎ Ｃ ｒｉｖｓ ｉ， ｒｈ２ １ ， ｏ．３ ， Ｊ
hfref心力衰竭时bnp标准
hfref心力衰竭时bnp标准
心力衰竭时，BNP（脑钠肽前体）是一种重要的生物标志物，用
于辅助诊断和评估心力衰竭的严重程度。
BNP的标准值在不同的医
学指南和研究中可能会有所不同，但一般来说，对于成年人，BNP
水平在正常情况下应该低于100 pg/mL。
而对于心力衰竭患者，BNP
水平通常会升高，反映出心脏负荷增加和心功能下降的情况。
需要注意的是，BNP的标准值可能会受到年龄、性别、体重等
因素的影响，因此在临床实践中，医生通常会综合患者的临床症状、体征和其他检查结果来综合判断心力衰竭的严重程度，而不是仅仅
依靠BNP的数值。
此外，除了BNP外，还有一种与之相关的指标叫做NT-proBNP （N末端前脑钠肽前体）。
这两种指标在临床上常常一起使用，可
以相互印证，提高心力衰竭诊断的准确性。
总之，BNP在心力衰竭的诊断和评估中起着重要作用，但在解
读时需要综合考虑患者的临床情况，并且应当由专业医生根据具体
情况进行判断和诊断。
诊断心衰的新标志物——脑钠肽
诊断心衰的新标志物——脑钠肽作者：罗学宏来源：《家庭医学》2011年第01期慢性心力衰竭是一种复杂的临床症候群，为各种心脏病的严重阶段，发病率高，危害性大。
据估计，目前中国至少有1 000万心衰患者。
严重心力衰竭年死亡率达到40%~50％，轻到中度心衰患者年死亡率为15%~25％；在心脏病患者中，约50%最终死于心衰。
预防心衰最好的办法是早发现早治疗。
但由于早期心衰无明显临床症状，使许多患者未能及时确诊，等发现心衰时已经非常严重。
长期以来，诊断心衰的指标主要依靠心电图、超声心动图和临床体征，缺乏有效评价心脏功能的实验室检测指标。
近年来，脑钠肽（BNP）在心力衰竭临床诊断中的应用受到广泛关注。
脑钠肽是心脏细胞产生的结构相关的肽类激素家族钠尿肽中的一种，是调节体液、体内钠平衡和血压的重要激素，当心血容积增加和左室压力超负荷时，心肌受到牵张或室壁压力增大，即可大量分泌，导致血中脑钠肽浓度增高，是诊断心衰较为敏感的指标。
多个跨国性的临床研究已证实了脑钠肽应用于心脏病诊断的有效性和准确性，并可作为心血管疾病监测的新一代标准。
1.有助于心衰患者的早期诊断。
早期心衰患者症状不明显，如不详细询问病史，不仔细检查，易被漏诊。
传统检测方法很难对早期心衰患者作出诊断。
而脑钠肽通过定量检测，用量化的标准，使临床医师能够及早发现心衰病人，特别是在与早期心衰临床症状相似的其他疾病的鉴别诊断时。
2.可预测心源性猝死。
各期心衰患者的严重程度不同，脑钠肽检测可以更好地对心衰病人进行危险分层，发现有猝死风险的高危患者。
3.有助急性呼吸困难的鉴别诊断。
在急诊重症监护病人中，很难区分到底是由肺部原因还是心脏原因引起的呼吸困难。
通过脑钠肽测定则可以区分。
另外，约20％肺部疾病患者脑钠肽水平升高，提示同时存在心力衰竭，或其呼吸困难的真正病因是心力衰竭。
而在以往，这些患者常可能被误诊为肺部疾病。
4.可监测心力衰竭的治疗。
传统治疗方案对心衰患者的监控非常不完善。
心力衰竭生物标志物中国专家共识(2020)
常用心衰生物标志物的病理生理学作用
（二）炎症介质及心肌纤维化标志物 ✓一些新型的炎症标志物同时能够直接参与心肌纤维化和心肌重构的病理生理过程，
也被证实能够作为心衰生物标志物。 ✓生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）是一种跨膜蛋白，能够
作为细胞损伤和炎症反应的标志物； ✓肿瘤生成抑制因子2（suppression of tumorigenicity2，ST2）是IL-1家族中的一员，
心力衰竭生物标志物专家 共识（ 2020 ）
天津市中医药研究院附属医院 Dr. HAN
背景
背景
✓心力衰竭（以下简称“心衰”）是所有心血管疾病的必然终点，心衰的早期诊断、 疗效评估对于患者的治疗方案选择和预后有很大的意义。
✓心衰涉及神经内分泌激素激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化 应激及肾功能不全等病理生理学过程，其中每个方面均涉及相关生物标志物。
✓在诊断方面，虽然大量研究证实BNP /NT-proBNP拥有极高的敏感度，但特异度较 低影响了诊断的效率，在应用于不同临床情境时，BNP/NT-proBNP 的界值也多有 调整。同时，BNP /NT-proBNP对各种类型的心衰区分能力较弱。
✓急性失代偿性心衰患者的3个月死亡率约为10%，1年死亡率约为30%，3个月再住院 率约为1/3。因此，对高危患者的识别和预后的评估以及早期的强化治疗非常重要。
①BNP/NT-proBNP可作为急性心衰的预后评估指标，BNP 大于480~840 ng/ml 或 NT-proBNP 大于1 000 pg/ml 的患者事件率显著升高，出院前BNP/NT-proBNP水平 及住院期间变化率对于急性心衰预后评估更有意义。（Ⅰ类推荐）
心衰的生物标志物
合并症
• 肾功能不全、血液学异常和肝功能不全是心衰预后不良 的重要标志物。
• 胱抑素C和β微量蛋白（BTP）在判断心衰预后方面优于 传统肾脏标志物，即使在肾功能轻度异常患者中其评估 能力也较强。
合并症
• 血液学异常包括贫血、缺铁和红细胞分布宽度（RDW ）增加等，在心衰患者中较为常见，有重要的预后价值 ，且与LVEF无关。
神经激素激活
• （1）肾上腺髓质素前体中段（MR-proADM） • 急慢性心衰患者的肾上腺髓质素前体中段（MRproADM）升高，且其为临床结局（如死亡、心衰 再住院）的强效预测因素。
神经激素激活
• （2）和肽素 • 和肽素是精氨酸加压素（AVP）前体的C末端片段， AVP具有抗利尿和收缩外周血管的作用，可导致水潴 留，增加心脏前/后负荷。 • 和肽素水平升高可强效预测心衰患者的死亡率，且在 低钠血症患者中具有更强的预测价值。
心肌应激/损伤
• （1）BNP和NT-proBNP • 除心衰外，一些心肺疾病也与BNP/NT-proBNP水 平升高相关，如急性冠脉综合征（ACS）、心肌炎、 瓣膜性心脏病、肥厚型心肌病、房颤/房扑，以及发 生右心室功能障碍的严重肺部疾病（肺动脉高压、肺 栓塞）。
心肌应激/损伤
• （1）BNP和NT-proBNP • 心脏毒性药物、高龄、并发症（肾功能障碍、卒中、 危重疾病）和高输出状态也与BNP/NT-proBNP水 平升高相关。 • 脑啡肽酶抑制剂应用也会导致BNP的药理学升高，但 这些药物不会影响NT-ProBNP水平。
心肌重塑
• （1）生长刺激表达基因2蛋白（ST2） • （2）半乳糖结合蛋白-3（Galectin-3）
心肌重塑
• （1）生长刺激表达基因2蛋白（ST2） • 生长刺激表达基因2蛋白（ST2）浓度升高与心衰不 良临床结局密切相关，且不受年龄、肾功能或BMI的 影响。
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我们的研究
我们还发现：心力 衰竭患者中升高的 HMGB1水平，与 LVEDV、LVESV和 NT-proBNP水平呈 正相关，与LVEF呈 负相关（r分别 =0.267、0.321、 0.497和-0.461，P均 <0.001)。HMGB1可 以作为评价心衰患 者心功能及临床预 后的一种指标。
关于HMGB1作用的争议
HMGB成员HMGB2还是一个相对未知的因子， 根据我们的初步研究，其与心力衰竭的相关性不 亚于HMGB1，更进一步的研究正在进行中。
S100蛋白简介
因其在硫酸铵中100%饱和度溶解而故名 最大的EF手型Ca2+结合蛋白超家族 分子量在10~12kD的低分子量钙结合蛋白 氨基酸序列在脊椎动物中高度保守 目前共发现有21个成员 除S100G之外，其他所有的S100蛋白均以二
HMGB2与心力衰竭
我们在动物实验中发现，HMGB2往往与 HMGB1伴随出现。介于HMGB1与心力衰竭 的关系，我们对HMGB2做了一些研究。
我们初步入选了403例心力衰竭患者，LVEF 均≤45%，以65名正常人为对照，测定他们 的血清HMGB2值进行统常组（Control） 相比，心衰组（HF）血 清HMGB2水平明显升高， 差异有统计学意义 （P=0.000）。
提示我们HMGB1可能成为预测慢性心 衰病人预后的新型指标。
我们的研究
在伴或不伴有糖尿病的心力衰竭患者中，升高的血清 HMGB1和cRAGE(糖基化终产物裂解受体）水平及降低的 esRAGE（糖基化终产物内源分泌性受体）水平研究。
成果已发表在2011年4月出版的《European Journal of Heart Failure》上。
心力衰竭相关的新标志物
上海交通大学医学院附属瑞金医院 张凤如
心力衰竭已成为心血管医生最大和最后的 战场。
尽管心力衰竭的治疗已有了很大的进步， 但其发病率和死亡率仍居高不下，对临床 医生来说面临的挑战是巨大的。
与心力衰竭相关的新标志物研究可能对将 来心力衰竭的治疗提供一定的帮助。
HMGB与心力衰竭
。 A和C所代表的患者无MCE生存率存在显著性差异（P=0.032）
多因素Logistic回归
变量
比值比(95% 可信度区间)
校正传统危险因素的多因素回归分析 (Model I)
性别 (女)
1.296 (0.281-5.966)
年龄 (岁, SD)
0.829 (0.504-1.362)
体重指数 (SD)
聚体的形式发挥作用
S100蛋白的生物学作用
S100蛋 白
钙稳态 细胞生长、分化 细胞骨架的运动 能量代谢 ……
S100B的研究现状
神经元
心血管、肾脏
心力衰竭
S100B及其配体
S100B
S100B主要通过与高级糖基化终 产物受体（RAGE）相互作用而 介导不同的生物学效应
RAGE
S100B-RAGE与心梗后心衰
国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究
Kohno等发现，血清HMGB1峰值水平和心梗后6 个月时血浆BNP水平正相关，升高的HMGB1参与 了梗死后炎性反应和左心室重构。
Cirillo等发现，心梗后3天内的病人体内血清 HMGB1与左心室舒张末期容积(LVEDV)成正相关， 与左心室射血分数(LVEF)成反比。
这些研究提示HMGB1与心梗后心力衰竭 的发生可能密切相关。
国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究
Hiroyuki Naruse等人报道，在一组年龄、BNP值、 白细胞计数和C反应蛋白都无明显差异，NYHA分 级3-4级的慢性心衰病人中，伴有HMGB1升高组 （≥0.3ng/ml）在19个月的观察期内心血管事件发生 率(死亡或心功能恶化)明显高于不伴有HMGBI升高 组。
HMGB1
HMGB1（high mobility group box-1）是HMGB家族成员，由坏死 细胞被动释放或免疫细胞主动分泌 至胞外，通过RAGE（晚期糖基化终 产物受体）及其信号通路，可诱导 炎性因子（TNF-α、IL-1、IL-6）及 黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）转 录，引发大量炎症介质释放。这被 认为是心力衰竭时心肌炎症的致病 机制之一。
0.966 0.438 0.030 0.026 0.026 0.598 0.009
COX回归
校正因素：年龄、性别、BMI、LVEF、 NYHA心功能分级、高血压病史、是否合 并RI及血清S100B水平。
血清S100B水平升高与MCE发生率显著相关
（RR=1.738；P=0.030）
其他与MCE发生率相关的因素为RI （RR=2.316；P=0.028）
缺血性心脏病大鼠心肌S100B及RAGE表达均上调
我们的工作
入选242名缺血性心脏病患者(LVEF<45%) 测定血清S100B蛋白浓度 随访终点事件(包括全因死亡、难治性心衰多
次再入院、心脏移植)的发生率
结果
CHF患者血清S100B水平显著高于正常对照 组，且与TNF-α、hsCRP的变化一致
心衰患者中HMGB1水平升高已是共识，但其作用仍不清楚， 在治疗中究竟该给予增强还是拮抗，还需要进一步研究。
HMGB2与心力衰竭
HMGB2与HMGB1同是 HMGB家族成员，但对 其的关注和研究都比较 少。
HMGB2主要由3个结构 域构成：2个与HMGB1 99%同源的HMG-box， 是DNA结合结构域，1 个C端结构域，介导与 其他蛋白质的相互作用。
15 14.5
HMGB2表达比值（内参校正后）
47正常对照 80小面积心梗 81心梗后心衰
HMGB与心力衰竭
HMGB家族是分子生物学研究的热点，冠心 病、心力衰竭等都与之相关。根据已有的文献报 道，其成员HMGB1作为一种新的心衰相关因子， 可能具有等同BNP那样的诊断和预测意义，其评 估预后的价值，还需要长期的随访研究证据支持。 进一步研究HMGB1在心力衰竭中的作用，将可能 推动心衰治疗的革新。
2.160 (1.262-3.699)
尿酸 (μmol/L, SD)
1.720 (1.082-2.736)
甘油三酯 (mmol/L)
1.441 (0.789-2.632)
总胆固醇 (mmol/L)
0.571 (0.303-1.078)
校正传统危险因素与S100B等指标的多因素回归分析 (Model II)
全因死亡 (n=20)
P值
S100B (pg/mL)
75.2±28.6
NT-proBNP(pg/mL) 3495.7±540.9
hsCRP (mg/L) TNF-α (pg/mL)
7.23±1.11 53.0±17.5
79.7±26.8
114.3±39.8**,§
0.003
2837.0±587.3 7328.8±2274.0*,† 0.073
HMGB2与心力衰竭
我们制作心肌梗死大
鼠模型，用以研究收缩
性心力衰竭情况下心肌
组织中HMGB2的表达。
蛋白免疫印迹（Western
Bolt）结果显示，心力衰
竭大鼠心肌组织中的
19
HMGB2表达有明显升高
18.5 18
趋势，是否有统计学差
17.5 17
16.5
异有待增加标本量后进
16 15.5
一步研究。
体重指数 (SD)
0.976 (0.319-2.984)
肌酐 (μmol/L, SD)
1.488 (0.545-4.062)
尿酸 (μmol/L, SD)
1.995 (1.070-3.717)
NT-proBNP (pg/mL, 2SD)
3.418 (1.160-10.077)
S100B (pg/mL, SD)
0.441 (0.231-0.841)
高血压
2.891 (0.877-9.532)
收缩压 (mmHg, SD)
0.662 (0.336-1.304)
舒张压 (mmHg, SD)
0.986 (0.522-1.864)
尿素氮 (mmol/L)
1.158 (0.734-1.825)
肌酐 (μmol/L, SD)
除促炎作用外，近年来，有研究显示胞外HMGB1与组织修复、 血管再生相关。高HMGB1水平能抑制心肌梗死鼠类左室重构， 加强其血管再生，恢复心功能并最终改善预后。但也有与之 相反的报道，高HMGB1增强炎症应答，使心功能恶化，给予 HMGB1拮抗剂则能减弱上述有害作用。
Tzeng HP等人发现HMGB1对心肌细胞可能起抑制因子的作用。 离体的心肌细胞暴露在HMGB1中（100ng/m1），5分钟内就 能导致肌原纤维收缩力下降70％。虽然HMGB1能显著抑制心 肌细胞收缩，但其降低了损伤心肌对能量的需求，防止已受 损、缺乏ATP的心肌细胞发生坏死。从这个角度考虑，其心 肌抑制作用具有积极的意义。
Ling Jie Wang, Lin Lu, Feng Ru Zhang, Qiu Jing Chen, Raffaele De Caterina,and Wei Feng Shen. Increased serum high-mobility group box-1 and cleaved receptor for advanced glycation endproducts levels and decreased endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts levels in diabetic and non-diabetic patients with heart failure.
1.743 (1.068-2.843)
hsCRP (mg/L)