氧化应激是糖尿病的核心
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糖尿病
氧化应激
概念
• 氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指
体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化， 导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增 加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是 由自由基在体内产生的一种负面作用，并 被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。
简介 •
• 氧化应激的概念最早源于人类对衰老的认识。1956年英国学者
氧化应激导致的疾病
• •
1.糖尿病 看法一：胰岛素抵抗源于氧化应激 高游离脂肪酸(FFA)刺激的后 果是高活性反应分子[1]性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多,从而 启动了氧化应激机制(高活性反应分子产生和抗氧化作用之间长期失 衡而引起组织损伤)。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、 脂类,还可作为功能性分子信号,激活细胞内多种应激敏感信号通路,这 些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损密切相关。 • 胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下,疾病早期胰岛素代 偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性 分泌减少或二者共同出现时,疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展,血 糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量生成和氧化应激,也激 活应激敏感信号途径,从而又加重胰岛素抵抗,临床上表现为糖尿病持 续进展与恶化。体外研究显示,ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶 激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实,ROS和氧 化应激会引起胰岛素抵抗
• 硫氧还原蛋白（TRX） • TRX为细胞内重要的氧化还原调节分子之一；遇有病
毒感染、紫外线和环境污染物等各种刺激时，将诱导其细 胞内表达。 即使TRX单独存在也可表现出对单态氧和羟自 由基的消除作用，除可作为抗氧化剂使用之外，还用做还 原蛋白的二硫键。进一步，就突触传递， TRX能够抑制 ASK1和p38MAPK的活化。再者，认识到TRX也同样向细胞 外释放，显示其细胞因子/趋化因子样作用。有报告指出， 在与人类疾病的相互关系方面，HIV感染者和丙型肝炎患 者的血清中，可出现TRX浓度的上升。此外尚注意到，对 包括风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病、缺血再灌注损 伤以及慢性心功能不全之类可导致氧化应激的疾病，亦均 可应用TRX做有效评价。TRX已有检测试剂盒。
•
氧化应激导致的疾病
• 看法二：氧化应激损伤胰岛β细胞 • β细胞也是氧化应激的重要靶点[1]β 细胞内抗氧化酶水平较低,故
对ROS较为 • 氧化应激是糖尿病的核心
• 敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞,促进β细胞凋亡,还可通过影响胰岛
素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损,胰岛素分泌水平降 低、分泌高峰延迟,血糖波动加剧,因而难以控制餐后血糖的迅速上升, 对细胞造成更为显著的损害。 • 2004年Ceriello教授提出共同土壤学说,即氧化应激是IR、糖尿病 和心血管疾病的共同发病基础,04年是学说，09年已经成为了不争的 事实。
Harmna首次提出自由基衰老学说,该学说认为自由基(Free radical) 攻击生命大分子造成组织细胞损伤,是引起机体衰老的根本原因,也是 诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。1990年美国衰老研究权威Sohal 教授指出了自由基衰老学说的种种缺陷,并首先提出了氧化应激的概 念。 • 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活 性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基 (reactive nitrogen species,RNS)产生过多,氧化程度超出氧化物的 清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。 • ROS包括超氧阴离子(.O₂-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(H₂O₂) 等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO₂)和过氧化亚硝酸盐 (.ONOO-)等。机体存在两类抗氧化系统,一类是酶抗氧化系统,包括 超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px)等;另一类是非酶抗氧化系统,包括维生素C、维生素E、谷 胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se) 等。
•
氧化应激导致的疾病
• 看法三：氧化应激加速动脉粥样硬化 低密度脂蛋
白(LDL)在动脉内膜的沉积是动脉粥样硬化（AS） 始动因素在血管细胞分泌的ROS作用下,“原 始”LDL成为氧化型LDL(ox-LDL),刺激内皮细胞分 泌多种炎性因子,诱导单核细胞黏附、迁移进入动 脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细 胞表达清道夫受体,促进其摄取脂蛋白形成泡沫细 胞。同时,ox-LDL是NADPH氧化酶激活物,能增强 其活性、促进ROS产生,也更有利于LDL氧化为oxLDL。另外,ox-LDL能抑制NO产生及其生物学活性, 使血管舒张功能异常
氧化应激的生物标志物
• 8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG) • 8-OHdG是敏感的DNA损害标志物，因一个氢氧基接在鸟嘌呤的
第8个碳上而形成。不过，其氧化“系由氧化应激所产生的羟自由基 诱导”这一点，则为1984年葛西首次报道。8-OHdG由高效液相色谱 分离后，容易为电化学方法检测出，故许多研究室都能进行测定。另 外，已于上世纪90年代研制出8-OHdG的特异性单克隆抗体，此后相 关论文显著增加；不但用于理解各种疾病,尚以作为预防医学健康指标 的价值更加受到重视。进一步，近年已使用诸多抗氧化物质进行临床 干预实验，期待着通过减少8-OHdG，来达到抗衰老和预防疾病目的。 • 目前报道，可导致8-OHdG上升的疾病就有：慢性病毒性肝炎， 系统性红斑狼疮，大肠癌以及幽门螺杆菌感染引起的胃炎等。进一步 尚了解到，生活方式亦可使8-OHdG增加，比如吸烟饮酒、剧烈运动、 进食过饱和紫外线/放射线的暴露等：人们正在探寻，应该采用怎样 的生活方式来控制8-OHdG的水平，形成生活指南，维系个体的健康。
微量Βιβλιοθήκη Baidu养素与氧化应激
• 综述 • 上世纪70年代以来，生物学和医学的研究与实践积累了大量资料，证明
氧化应激
概念
• 氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指
体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化， 导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增 加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是 由自由基在体内产生的一种负面作用，并 被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。
简介 •
• 氧化应激的概念最早源于人类对衰老的认识。1956年英国学者
氧化应激导致的疾病
• •
1.糖尿病 看法一：胰岛素抵抗源于氧化应激 高游离脂肪酸(FFA)刺激的后 果是高活性反应分子[1]性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多,从而 启动了氧化应激机制(高活性反应分子产生和抗氧化作用之间长期失 衡而引起组织损伤)。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、 脂类,还可作为功能性分子信号,激活细胞内多种应激敏感信号通路,这 些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损密切相关。 • 胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下,疾病早期胰岛素代 偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性 分泌减少或二者共同出现时,疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展,血 糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量生成和氧化应激,也激 活应激敏感信号途径,从而又加重胰岛素抵抗,临床上表现为糖尿病持 续进展与恶化。体外研究显示,ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶 激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实,ROS和氧 化应激会引起胰岛素抵抗
• 硫氧还原蛋白（TRX） • TRX为细胞内重要的氧化还原调节分子之一；遇有病
毒感染、紫外线和环境污染物等各种刺激时，将诱导其细 胞内表达。 即使TRX单独存在也可表现出对单态氧和羟自 由基的消除作用，除可作为抗氧化剂使用之外，还用做还 原蛋白的二硫键。进一步，就突触传递， TRX能够抑制 ASK1和p38MAPK的活化。再者，认识到TRX也同样向细胞 外释放，显示其细胞因子/趋化因子样作用。有报告指出， 在与人类疾病的相互关系方面，HIV感染者和丙型肝炎患 者的血清中，可出现TRX浓度的上升。此外尚注意到，对 包括风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病、缺血再灌注损 伤以及慢性心功能不全之类可导致氧化应激的疾病，亦均 可应用TRX做有效评价。TRX已有检测试剂盒。
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氧化应激导致的疾病
• 看法二：氧化应激损伤胰岛β细胞 • β细胞也是氧化应激的重要靶点[1]β 细胞内抗氧化酶水平较低,故
对ROS较为 • 氧化应激是糖尿病的核心
• 敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞,促进β细胞凋亡,还可通过影响胰岛
素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损,胰岛素分泌水平降 低、分泌高峰延迟,血糖波动加剧,因而难以控制餐后血糖的迅速上升, 对细胞造成更为显著的损害。 • 2004年Ceriello教授提出共同土壤学说,即氧化应激是IR、糖尿病 和心血管疾病的共同发病基础,04年是学说，09年已经成为了不争的 事实。
Harmna首次提出自由基衰老学说,该学说认为自由基(Free radical) 攻击生命大分子造成组织细胞损伤,是引起机体衰老的根本原因,也是 诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。1990年美国衰老研究权威Sohal 教授指出了自由基衰老学说的种种缺陷,并首先提出了氧化应激的概 念。 • 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活 性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基 (reactive nitrogen species,RNS)产生过多,氧化程度超出氧化物的 清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。 • ROS包括超氧阴离子(.O₂-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(H₂O₂) 等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO₂)和过氧化亚硝酸盐 (.ONOO-)等。机体存在两类抗氧化系统,一类是酶抗氧化系统,包括 超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px)等;另一类是非酶抗氧化系统,包括维生素C、维生素E、谷 胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se) 等。
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氧化应激导致的疾病
• 看法三：氧化应激加速动脉粥样硬化 低密度脂蛋
白(LDL)在动脉内膜的沉积是动脉粥样硬化（AS） 始动因素在血管细胞分泌的ROS作用下,“原 始”LDL成为氧化型LDL(ox-LDL),刺激内皮细胞分 泌多种炎性因子,诱导单核细胞黏附、迁移进入动 脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细 胞表达清道夫受体,促进其摄取脂蛋白形成泡沫细 胞。同时,ox-LDL是NADPH氧化酶激活物,能增强 其活性、促进ROS产生,也更有利于LDL氧化为oxLDL。另外,ox-LDL能抑制NO产生及其生物学活性, 使血管舒张功能异常
氧化应激的生物标志物
• 8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG) • 8-OHdG是敏感的DNA损害标志物，因一个氢氧基接在鸟嘌呤的
第8个碳上而形成。不过，其氧化“系由氧化应激所产生的羟自由基 诱导”这一点，则为1984年葛西首次报道。8-OHdG由高效液相色谱 分离后，容易为电化学方法检测出，故许多研究室都能进行测定。另 外，已于上世纪90年代研制出8-OHdG的特异性单克隆抗体，此后相 关论文显著增加；不但用于理解各种疾病,尚以作为预防医学健康指标 的价值更加受到重视。进一步，近年已使用诸多抗氧化物质进行临床 干预实验，期待着通过减少8-OHdG，来达到抗衰老和预防疾病目的。 • 目前报道，可导致8-OHdG上升的疾病就有：慢性病毒性肝炎， 系统性红斑狼疮，大肠癌以及幽门螺杆菌感染引起的胃炎等。进一步 尚了解到，生活方式亦可使8-OHdG增加，比如吸烟饮酒、剧烈运动、 进食过饱和紫外线/放射线的暴露等：人们正在探寻，应该采用怎样 的生活方式来控制8-OHdG的水平，形成生活指南，维系个体的健康。
微量Βιβλιοθήκη Baidu养素与氧化应激
• 综述 • 上世纪70年代以来，生物学和医学的研究与实践积累了大量资料，证明