生物等效性评价的三个重要指标.
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双向单侧t检验, 设定的无效假设是两药不等效, 受试药 在参比药一定范围之外, 为两个单侧t检验。当P<0.05 时, 说明受试药没有超过参比药的高限和低限, 因此, 两制剂等效。
方差分析
• 方差分析是检验差异的传统方法,也是其它 方法的基础。
• 方差分析的统计假设是: • 样品的随机化; • 方差齐性; • 统计模型的可加性; • 残差的独立性和正态性。
V (ka k)
kV
缓控释制剂的剂量设计
当控释制剂以零级速率释放药物时，控释制剂的维持剂量Xm等
于释放速率
k
0 r
与维持时间T的乘积，而释放速率
k
0 r
应与体内药物消除量相等，即：
X m kr0.T
kr0 kXb
如临床治疗希望该药物达到的稳态血药浓度为 Css
则
X0
CssV F
k
0 r
Cmax的90%可信限在70%～143%范围。 tmax用非参数检验, 无差异性为生物等效。
第三节 缓释与控释制剂的药物动力学
一、缓释与控释制剂的药物动力学设计 二、缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究 三、缓释与控释制剂的质量评价
缓释与控释制剂的定义
缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速
释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减 少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺 应性的制剂。
控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或
接近恒速释放药物，且与相应的普通制剂比较，给药频率比普 通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比 缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
生物等效性评价中方差分析的基础
• 受试者的选择与分配应是随机的。 • 试验组与参比组的误差来源和影响因素应
当相等或至少相当。 • 误差的作用具有加和性。 • 实验数据应是正态分布。
• 若无法满足上述条件则需采用其它措施如数据的对 数转换等以使其符合上述条件。
• 许多生物学数据呈非正态分布,接近于对数正态分
不同半衰期药物的缓释速释剂量比
半衰期(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
缓释 6h 4.60 2.08 1.39 1.01 0.83 0.69 0.59 0.52 0.46 0.42
缓释 8h 5.54 2.77 1.85 1.29 1.11 0.92 0.79 0.69 0.62 0.55
2.单剂量给药试验 实验设计基本同普通制剂，给药 方式应与临床推荐用法用量一致。
注意：Cmax 、tmax 为单个试验点数据，其准确程度
有赖于试验设计时的时间点确定及药物消除速度、表 观分布容积的影响，此外缓、控释制剂的药时曲线一 般达峰时间不明显，峰浓度多为平台状并维持较长时
间，有时还会出现多峰现象,因此使用Cmax与tmax反映药
缓释12h 8.32 4.16 2.77 2.08 1.66 1.39 1.19 1.04 0.92 0.83
缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究
缓控释制剂生物等效性研究的基本要求
1．参比制剂 如果国内已有相同产品上市，应选 用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导 产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则 可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产 品作为参比制剂。
CssV .k F
速释剂量的校正方法为：
X i X (kr0.tmax )
控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则
X tot X (tmax.kr0 ) kr0T
或
X tot X i kr0T
控释制剂的速释剂量与维持剂量所产生的血药浓度时间曲线
维持剂量滞后释放的控释制剂血药浓度曲线
• 统计分析多采用方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯 分析等。
• 将AUC和Cmax两参数, 经对数转换后, 以多因素方差分析。
(ANOVA)进行判断, 比较制剂间, 周期间和个体间的差异, 如 P>0.05 说明无差异性。
以双向单侧t检验和计算(1－2α)%可信区间(90%可信区 间)进行判断。
双单侧检验
• 双单侧检验用于可信限检验,确定受试制剂 与参比制剂生物利用度参数平均值的差异 是否在允许范围内。
置信区间
• 置信区间分析：生物等效性分析中常用90% 的置信区间分析，即为受试制剂的生物利 用度有90％的可能性在此范围之间。
生物等效判断标淮: AUC的90%可信限在参比制剂80%～125%范围。
布。由血药浓度数据计算出的AUC和Cmax趋于偏态分
布,其变异随平均值增大而增大,对数转换后可改善 这种情况,使其变异与平均值无关。
• 方差分析用来检验试验组与参比组组内与 组间差异,评价受试者、试验周期、制剂间 的变异和其它试验设计的变异。
• 一般差异的显著性水平定为0.05。方差分 析是显著性检验,不是等效性检验。
生物等效性评价的三个重要指标
• 血药浓度-时间曲线下面积 AUC与药物吸收总量成正比, 代表药物吸收的程度。
• 达峰时tmax表示吸收的速度。 • 峰浓度Cmax是与治疗效果及
毒性水平有关参数,也与药 物吸收数量有关。
生物等效性评价
• 生物等效性的统计采用将受试药和参比药比较, 从其样本均 数, 推断总体均数是否等效。
kV
如果吸收过程不能被忽略 ，则
C
k
0 r
(1 ekt )
k r0
(ekt ekat )
kV
V (ka k)
如果控释部分以零级速率释放药物，同时有
速释部分剂量 Xi时，血药浓度与时间关系为：
C FkaXi (ekat ekat ) kr0 (1 ekt )
物的吸收速度将出现较大误差。
注意：
2、MRT不宜用于反映一些t1/2较长药物的吸
收速度。
3、MAT实验成本较高。
单剂量试验应提供的药物动力学参数： (1)各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时 间曲线。
缓释、控释制剂和普通制剂的比较
缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理
缓释与控释制剂的药物动力学设计
kr1
ka
k
Xs
释放
Xgi
吸收
X
消除
由于
k
Hale Waihona Puke 1 rka
符合一室模型药物的血药浓度与时间关系为
C
FX skr1 (kr1 k)V
(ekt
ekr1t )
对于控释制剂
C
k
0 r
(1 ekt )
方差分析
• 方差分析是检验差异的传统方法,也是其它 方法的基础。
• 方差分析的统计假设是: • 样品的随机化; • 方差齐性; • 统计模型的可加性; • 残差的独立性和正态性。
V (ka k)
kV
缓控释制剂的剂量设计
当控释制剂以零级速率释放药物时，控释制剂的维持剂量Xm等
于释放速率
k
0 r
与维持时间T的乘积，而释放速率
k
0 r
应与体内药物消除量相等，即：
X m kr0.T
kr0 kXb
如临床治疗希望该药物达到的稳态血药浓度为 Css
则
X0
CssV F
k
0 r
Cmax的90%可信限在70%～143%范围。 tmax用非参数检验, 无差异性为生物等效。
第三节 缓释与控释制剂的药物动力学
一、缓释与控释制剂的药物动力学设计 二、缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究 三、缓释与控释制剂的质量评价
缓释与控释制剂的定义
缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速
释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减 少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺 应性的制剂。
控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或
接近恒速释放药物，且与相应的普通制剂比较，给药频率比普 通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比 缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
生物等效性评价中方差分析的基础
• 受试者的选择与分配应是随机的。 • 试验组与参比组的误差来源和影响因素应
当相等或至少相当。 • 误差的作用具有加和性。 • 实验数据应是正态分布。
• 若无法满足上述条件则需采用其它措施如数据的对 数转换等以使其符合上述条件。
• 许多生物学数据呈非正态分布,接近于对数正态分
不同半衰期药物的缓释速释剂量比
半衰期(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
缓释 6h 4.60 2.08 1.39 1.01 0.83 0.69 0.59 0.52 0.46 0.42
缓释 8h 5.54 2.77 1.85 1.29 1.11 0.92 0.79 0.69 0.62 0.55
2.单剂量给药试验 实验设计基本同普通制剂，给药 方式应与临床推荐用法用量一致。
注意：Cmax 、tmax 为单个试验点数据，其准确程度
有赖于试验设计时的时间点确定及药物消除速度、表 观分布容积的影响，此外缓、控释制剂的药时曲线一 般达峰时间不明显，峰浓度多为平台状并维持较长时
间，有时还会出现多峰现象,因此使用Cmax与tmax反映药
缓释12h 8.32 4.16 2.77 2.08 1.66 1.39 1.19 1.04 0.92 0.83
缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究
缓控释制剂生物等效性研究的基本要求
1．参比制剂 如果国内已有相同产品上市，应选 用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导 产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则 可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产 品作为参比制剂。
CssV .k F
速释剂量的校正方法为：
X i X (kr0.tmax )
控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则
X tot X (tmax.kr0 ) kr0T
或
X tot X i kr0T
控释制剂的速释剂量与维持剂量所产生的血药浓度时间曲线
维持剂量滞后释放的控释制剂血药浓度曲线
• 统计分析多采用方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯 分析等。
• 将AUC和Cmax两参数, 经对数转换后, 以多因素方差分析。
(ANOVA)进行判断, 比较制剂间, 周期间和个体间的差异, 如 P>0.05 说明无差异性。
以双向单侧t检验和计算(1－2α)%可信区间(90%可信区 间)进行判断。
双单侧检验
• 双单侧检验用于可信限检验,确定受试制剂 与参比制剂生物利用度参数平均值的差异 是否在允许范围内。
置信区间
• 置信区间分析：生物等效性分析中常用90% 的置信区间分析，即为受试制剂的生物利 用度有90％的可能性在此范围之间。
生物等效判断标淮: AUC的90%可信限在参比制剂80%～125%范围。
布。由血药浓度数据计算出的AUC和Cmax趋于偏态分
布,其变异随平均值增大而增大,对数转换后可改善 这种情况,使其变异与平均值无关。
• 方差分析用来检验试验组与参比组组内与 组间差异,评价受试者、试验周期、制剂间 的变异和其它试验设计的变异。
• 一般差异的显著性水平定为0.05。方差分 析是显著性检验,不是等效性检验。
生物等效性评价的三个重要指标
• 血药浓度-时间曲线下面积 AUC与药物吸收总量成正比, 代表药物吸收的程度。
• 达峰时tmax表示吸收的速度。 • 峰浓度Cmax是与治疗效果及
毒性水平有关参数,也与药 物吸收数量有关。
生物等效性评价
• 生物等效性的统计采用将受试药和参比药比较, 从其样本均 数, 推断总体均数是否等效。
kV
如果吸收过程不能被忽略 ，则
C
k
0 r
(1 ekt )
k r0
(ekt ekat )
kV
V (ka k)
如果控释部分以零级速率释放药物，同时有
速释部分剂量 Xi时，血药浓度与时间关系为：
C FkaXi (ekat ekat ) kr0 (1 ekt )
物的吸收速度将出现较大误差。
注意：
2、MRT不宜用于反映一些t1/2较长药物的吸
收速度。
3、MAT实验成本较高。
单剂量试验应提供的药物动力学参数： (1)各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时 间曲线。
缓释、控释制剂和普通制剂的比较
缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理
缓释与控释制剂的药物动力学设计
kr1
ka
k
Xs
释放
Xgi
吸收
X
消除
由于
k
Hale Waihona Puke 1 rka
符合一室模型药物的血药浓度与时间关系为
C
FX skr1 (kr1 k)V
(ekt
ekr1t )
对于控释制剂
C
k
0 r
(1 ekt )