生物等效性评价的三个重要指标.
生物等效性研究及其评价方法
生物等效性研究及其评价方法生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，如可比较已开发上市药物的新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药物与创新药物是否具有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数的等同性等。
其研究的目标，是证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时，具有相同的有效性和安全性。
当前在这一领域的研究中，国内外普遍采用双处理、两周期随机交叉实验设计的方法，即以药时曲线下面积（auc）、峰浓度（cmax）和达峰时间（tmax）为参数，通过多因素方差分析、双单侧t－检验和计算90％可信区间来评价药物的生物等效性。
但随着不断实践，发现沿用多年的生物等效性评价方法存在着许多问题，直接影响着对结果的判断。
因此，目前不少学者对此提出了改革的新观点。
■新的生物等效性参数生物等效性参数研究是一个十分复杂的系统工程，目前许多研究者都在探索更合适的评价生物等效性的参数。
在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用auc代表药物吸收的程度，不仅适用于单剂量和多剂量研究，而且适用于速释和控释制剂。
但对选择用于反映吸收速度的药动学参数，则存在较多争议。
在多数国家药政管理部门的指南中，仍将cmax和tmax 作为反映吸收速度的考核指标。
美国basson认为，cmax测定的是药物的最终吸收，而tmax能够反映药物的吸收速度，因此他提出在预计的吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其构成一个计数过程，这就为比较两种或多种处方的吸收速度提供了理论基础。
同时，他还建议将cmax的作用限制为考察“突释效应”，以评价药物的安全性。
考虑到不同药物体内过程的复杂性及缓控释制剂的吸收代谢特性，俞凤池教授和吴畏硕士认为，在评价药物的生物等效性时，除考察auc、cmax和tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其他药动学参数。
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则是为了保证仿制药的质量、安全性和疗效与原研药保持一致，从而为患者提供更为经济的药物治疗选择。
其中，药动学参数是评价指标之一，通过研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，可以确定仿制药和原研药之间的药物生物等效性。
本文将介绍以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则。
一、研究设计和样本容量在设计药物生物等效性研究时，需要选择适当的研究人群和样本容量，以确保研究结果的可靠性。
一般来说，研究人群应为健康自愿者或具有相似疾病特征的患者。
样本容量的确定需要根据所选择的统计学方法进行计算，并确保具有足够的统计能力。
二、药代动力学参数测定在药物生物等效性研究中，测定药代动力学参数包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。
可以通过采集血液、尿液和其他生物样本，利用荧光免疫分析、高效液相色谱法等技术测定药物及其主要代谢产物的浓度。
需要注意的是，测定药代动力学参数的方法应具有高灵敏度、高精确度和高特异性。
三、相对生物利用度评价相对生物利用度是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要指标之一、可以通过比较两者在体内的药物浓度曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）进行评估。
如果两者的AUC和C_max相近，并且90%的置信区间在80%~125%之间，可以认为药物具有相对生物利用度。
四、脱附后生物等效性评价对于一些特殊的药物，例如肠道黏膜刺激药物、控释剂型药物等，使用脱附后生物等效性评价更为合适。
在这种情况下，需要比较仿制药和原研药在脱附后的药物浓度曲线和主要药代动力学参数，以确定其生物等效性。
五、体外-体内相关性评价体外-体内相关性评价是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要方法之一、通过在体外建立仿制药和原研药的体外释放-吸收模型，可以模拟药物在体内的行为，并与临床试验结果进行比较，从而评估其生物等效性。
特殊药物的生物等效性评价
特殊药物的生物等效性评价杨劲张玉琥1、引言为指导药品研发，世界多国医药监管当局均制定了相应的指导原则，这些指导原则是对药品研发过程中共性问题的解答。
生物利用度和生物等效性指导原则是这些原则中的重要一类，是评价制剂是否具有可替换性的重要评价准则。
按照优选顺序，FDA将评价指标按如下分类[1]：①药代动力学终点指标Pharmacokinetic endpoint②药效动力学终点指标Pharmacodynamic endpoint③临床终点指标Clinical endpoint④体外终点指标In vitro endpoint其中，药代动力学终点指标最为常用，目前通用的评价方法是置信区间法，当主要药代动力学参数对数转换后几何均值比的90%置信区间（90%CI）在80-125%内时，受试制剂吸收的速度和程度与参比制剂相当，视为生物等效。
药代动力学参数采用非房室矩方法计算。
单剂量给药时，这些评价参数一般包括AUC0-τ、AUC(0-∞)、C max、T max，可以额外报告终端消除速率常数λz和t1/2；在稳态下测定常释制剂生物等效性的试验中，这些参数包括AUC(0-τ)、C max,ss和T max,ss[2]。
但是，上述指导原则并不能适用于所有药物，例如前药、内源性药物、高变异药物、窄治疗窗药物等。
这些特殊药物的生物等效性评价，在检测对象、试验设计（包括剂量选择）、试验控制、评价指标等的选择上，各自存在特殊性，各国监管当局已在研究和审评实践后形成了相应的指导原则，而且有些还处在不断更新完善之中。
本文对当前的进展详述如下：2、特殊药物的生物等效性研究2.1 药物代谢物具有生物活性原则上，评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度，因为相对代谢物的C max而言，母体化合物的C max对检测剂型间吸收速率的差异通常更敏感[2,3]。
但是，当药物的代谢物具有生物活性时，以下情况代谢物的药代动力学参数也需要监测[3]：1)母体药物在生物基质中的浓度过低，无法被准确测定时，例如前体药物的吸收。
生物利用度与生物等效性
1.药物动力学研究方法
即采用人体生物利用度比较研究的方法 。 经药动学研究获得C-t曲线和主要药动学 参数，经统计学比较AUC、tmax、 Cmax是否有统计学差异，判断两制剂是 否等效。
2.药效学研究方法
无可行的药动学研究方法（如无灵敏的 血药浓度检测方法）时采用此法。 采用可分级的定量（痊愈、显效、进步 、无效）的药效学指标进行比较。
R
T2 T1
T2
T1 R
三种制剂的6种组合顺序均在试验中出现，避免用 药顺序对结果的影响。
3.洗净期
两次试验周期间隔的时间。
目的是避免前一次所用药物对后一次试验验产生的影
响。
通常要求7个t1/2以上，一般1~2周。
4.服药剂量
进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般
应与临床用药剂量一致。
受试例数与准备
为保证统计结果的可信，受试者应有足够数量。
受试者人数一般考虑 18~24 例 , 可满足大多数药物对样
本量的要求。
（四）试验实施
1.试验标准化
试验过程应该标准化。如标准化餐食、液体摄入、
运动等
实验前1周开始停用任何药物。
摄入液体可能影响口服制剂的胃排空和溶出等，
无效假设
H0： XT X R ln r1或XT X R ln r2 备选假设 H1： XT X R ln r1或XT X R ln r2 检验统计量
（X T X R） - ln r1 t1 = s/ n/2 ln r2 -（X T X R） t2 = s/ n/2
多剂量给药，提供AUC0-τ、Cmaxss、 Cminss 。
生物利用度与生物等效性
方试验设计
表1 两制剂双周期交叉试验设计的安排表
组别
试验周期
1
2
A
T
R
B
R
T
表2 三制剂三周期二重33拉丁方试验设计
组别 A B
CDE
F
1 周期 2
T1 T2 R T1 R T2 T2 R T1 R T2 T1
3
R T1 T2 T2 T1 R
二、生物等效性评价方法
1、临床随机对照试验( 100对病例) ➢ 在临床试验中，给予患者两种药物制剂
后，通过观察药物的疗效、不良反应与 毒性之间的差异来进行评价。 ➢ 缺点：影响因素多；试验方法不易排除 个体差异对结果的影响；实验周期长； 成本高。
2、生物利用度试验( 18例受试者)
至少6个浓度点，并应覆盖全部生物样品浓 度范围，r > 0.99
(2)专属性
应提供空白生物样品、空白生物样品 外加被测组分对照品及用药后生物样 品的色谱图以证明。
(3)灵敏度
用最低定量限表示，通常指标准曲线 的最低浓度。要求所建方法能测至3倍 t 1/2或Cmax的1/10以下的血药浓度。
(4)精密度 低、中、高浓度，每一浓度5份样 日内、日间相对标准偏差(RSD%)<15%
试验中常见的问题是因检验灵敏度不够而超 剂量给药，此时既可给受试者带来不应用的 药物不良反应甚至毒性反应的伤害，也可因 药物非线性动力学特征造成测定结果不合理。
普通制剂常采用单剂量给药，如给药后药物 或其代谢物浓度过低，不能采用相应的分析 方法精密测定，则可考虑用多剂量给药，用 稳态血药浓度估算生物利用度。
9. 采样点的确定 ➢ 要求得到一条完整的药时曲线，它应包括吸收
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
生物等效性试验和等效性判定标准
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发布日期
20110913
栏目
化药药物评价&等效性判定标准
作者
王凌张玉琥
部门
化药药学二部
正文内容
1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和Cmax）“差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90%置信区间(Confidence Interval，CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效[1,2]。作为非正态分布的Tmax，则要求用非参数的统计方法证明制剂间差异无统计学意义。2、全球主要国家、组织和机构采用的生物等效性判定标准同FDA要求一致，其他主要国家、地区的药品监管机构（包括欧盟EMEA，日本厚生省）和世界卫生组织（WHO）都以80.00%～125.00%作为AUC和Cmax 90% CI的等效性判定标准[2-4]。在上述机构所制订的指导原则中，对于AUC的等效性判定标准比较严格，通常只能缩小范围（如：针对某些治疗窗窄的药物，EMEA建议可以缩小范围至90.00%～111.11%）[2,3]。相对而言，Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性，比如加拿大药品监管机构（Health Canada）只要求Cmax均值的比值落在80～125%即可[5]。EMEA和WHO则提出，对于某些特殊情况的药物（如高变异药物，即药动学参数的个体内差异在30%以上），可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范围[2,3]，如EMEA建议对于个体内变异(CVintra)为35%的药物，等效性判定标准可以扩大到77.23%～129.48%，当CVintra为40%时，该范围可扩大至74.62%～134.02%，当CVintra为50%或以上则可以扩大至69.84%～143.19%[2]。但申办方必须提供证据证明，在此判定标准下，不会引起药物安全性问题，并保证药物的临床疗效没有显著差异，即需要证明Cmax差异的增大不会引起不良反应的显著增加，也不会显著影响疗效。此外Cmax等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定，并提供相应的证据，而不能在试验结束后，根据试验结果更改[2,3]。日本厚生省则建议，如果扩大Cmax的等效性判定标准范围，必须满足以下三个条件：（1）受试者人数不低于20，或在增加受试者人数之后总人数不低于30；（2）Cmax均值的对数差值在log(0.9)～log(1.1)之间；（3）对于体外溶出试验，在任何的试验条件下，当参比制剂体外溶出为30%，50%和80%时，受试制剂和参比制剂溶出度差别都在10%以内[5]。3、我国目前的现行标准和展望我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，AUC的90% CI的等效性判定标准和国际标准一致，而Cmax的标准，由于当时技术水平相对较低、临床试验条件等的限制，为方便BE试验的管理和审评，统一设定了较为宽松的等效性判定标准，即70%～143%[6]。近年来，随着我国临床药动学试验水平的进步和制剂研究水平的提升，对于药品质量控制的要求将更加严格，以确保高质量仿制药的开发。因此，参考先进国家与组织的规定，有必要提高Cmax的等效性判定标准要求，即采用80.00%-125.00%作为等效性判定标准。在此标准下，特殊药物，如高变异药物，可以适当扩大等效性判定标准范围，但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据，以及个体内变异情况的证据，在此基础上重新设定等效性判定标准，如：75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在试验结束后，即使发现由于个体内差异很大，造成生物不等效，也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大。应当通过扩大受试者人数重新进行临床试验，降低标准偏差，来重新判定生物等效性。4、总结综上，国内BE试验的管理、实施和标准的制定将与国际通用标准进一步接轨，采用更为严格、统一的标准。本文作者就Cmax的判定标准进行了探讨，分析了目前国内外主要国家和地区组织的现行标准，供药品研发和注册申请人参考。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS 联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。
生物利用度与生物等效性
意义
它是药物制剂质量的重要指标,是新药开 发与研究的基本内容
药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而 不改变给药途径,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。
有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
AUC Tmax Cmax
药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物 吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。
体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法 或Loo-Reegelman法求得。
体外溶出时间过程和体内时间 过程的参数之间存在相关关系。
这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理, 可以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间 或体内平均溶出时间进行比较。
如:a: 体外平均溶出时间对体内平均溶出时间 B: 体外平均溶出时间对体内平均滞留时间 C: 体外溶出速度常数对体内吸收速度常数
体内外相关性有三种情况
整个体外溶出、释放时间过程和整个体 内时间过程之间存在相关关系
体外溶出时间过程和体内时间过程的参 数之间存在相关关系。
单点相关
整个体外溶出、释放时间过程和整个体内
时间过程之间存在相关关系
具有这种相关关系·其体外溶出曲线, 和 体内整个吸收曲线存在相关关系,这是最 高水平的相关系。
某一特定时间点体外溶出量和 体内药动学参数之间相关性
如a:时间t时的溶出量对AUC B:时间t时的溶出量对Cmax C:时间t时的溶出量对平均滞留时间MRT
体外溶出某一百分数所需时间与 体内药动学参数之间有相关性。
a :Tx%对AUC b :Tx%又才Cmax c : Tx%对MRT
受试者选择条件:年龄一般18~40岁,男性,体 重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心 电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间, 禁忌烟酒。
最新2023年GCP现场抽问考试题
最新2023年GCP现场抽问考试题（一）单项选择题1.《药品临床试验管理规范》适用于（）A.药品进行各期临床试验B.人体生物利用度试验C.药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验D.药品生物等效性试验E.药品的毒性试验2.药物的临床研究包括（）A.临床试验B.生物等效性试验C.临床试验和生物等效性试验D.药理、毒理试验E.动物药代动力学试验3.临床试验方法的选择必须符合（）A.现代化伦理标准B.科学和道德标准C.合理和规范的标准D.标准化和科学化E.科学和伦理标准4.开展临床试验单位的所有研究者都应具备（）A.承担科学的临床试验的专业资格B.经过GCP培训C.承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过GCP培训D.承担科学研究的专业特长E.承担临床试验研究和能力5.新药临床研究期间若发生严重不良反应，应向所属省级和国家食品药品监督管理部门报告，时间必须在（）A.6小时内B.12小时内C. 18小时内D.24小时内E. 30小时内6-10题A. I期临床试验B. II期临床试验C. III期临床试验D.IV期临床试验E.临床验证6.扩大的多中心临床试验，遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性（）7.随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量（）8.初步的临床药理学及人体安全性评价试验（）9.观察人体对新药的耐药程度和药代动力学，为制定给药方法提供依据（）10.新药上市后监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（）11-14 题A.试验方案B.记录与报告C.试验用药品D.质量保证E.多中心试验IL临床试验中所有观察结果和发现都加以核实，以保证数据的可靠性的是（）12.由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验（）13.对严重不良事件报告表的评价和讨论属于（）14.根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数是属于（）（二）多项选择题1.《药品临床试验管理规范》规定在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，主要规定有（）A.应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委员会B.临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施C.试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行D.伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定，委员中参与临床试验者不投票E.试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告2.研究者或其指定的代表必须向受试者说明的临床试验的详细情况包括（）A.受试者参加试验应是自愿的，有权随时退出，其医疗待遇与权益不受影响B.必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均属保密C.试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料D.如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和适当的保险补偿E.试验目的、过程与期限及检查操作等的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验不同的组别3.负责临床试验的研究者应具备的条件是（）A.在合法的医疗机构中具有任职行医的资格B.具有试验方案中所要求的专业知识和经验C.对临床试验研究方法具有丰富经验D.熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献E.具有并有权支配进行临床试验所需的人员和设备条件4.承担临床研究的单位和临床研究者，应当（）A.有义务采取必要的措施，保障受试者的安全B.密切注意临床研究用药物不良事件的发生C.在有不良反应发生时，能及时对受试者采取适当的处理措施，并记录在案D.在发生严重不良事件时，在24小时内报告省级食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局及申请人E.在发生严重不良事件时，及时向伦理委员会报告5.以下关于药物临床研究的说法正确的是（）A.临床研究包括临床试验或生物等效性试验，临床试验分四期B.申请人完成每期临床试验后，应向国家和省级药品监督管理部门提交临床研究和统计分析报告C.临床研究时间超过1年的，申请人应当自批准之日起每年向国家和省级药品监督管理部门提交临床研究进展报告D.临床研究被批准后应当在2年内实施E.逾期未实施的原批准证明文件自行废止，仍需进行临床研究的，应当重新申请三、填空题1.（）、（）和（）三个动力学参数构成了生物利用度、生物等效性评价最重要的指标。
人体生物等效性试验豁免指导原则()
质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物 在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞 培养等方法）对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡 测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收 程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则 可说明该药物具有高渗透性。
—5——
（2）口腔吸收制剂 由于 BCS 分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用 于口腔吸收制剂，如：类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片、 口腔崩解片等，如果该制剂从口腔吸收也不适用。 三、申请生物等效豁免应提供的资料 （一）高溶解性的数据支持（或文献资料） 1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成信息。 2.原料药的化学结构，分子量，性质（酸、碱、两性或中性） 和解离常数（pKa）。 3.测试结果（平均值、标准偏差、变异系数）以表格的形式 汇总，不同 pH 溶液、药物溶解度（如 mg/ml）以及溶解最大规 格需要的介质体积。 4.pH-溶解度的曲线图 （二）高渗透性的数据支持（或文献资料） 1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成。 2.人体药物代谢动力学研究（PK），包括设计方案和 PK 数 据对应的方法。 3.对于直接渗透性研究方法，需要说明所用方法的适用性， 包括研究方案的描述，受试者、动物和上皮细胞系的选择标准， 供体液里的药物浓度，分析方法的描述，计算吸收程度或渗透性 的方法等信息。 4.选择的模型药物的清单，应包含以下数据：说明研究方法
在选定的缓冲介质中，应该使用经过验证的含量测定方法测 定 API 的浓度，并能区分 API 和其降解产物。若观察到原料药的 降解是缓冲液成分或者 pH 值造成的，则也应该提交胃肠道稳定性 研究部分的稳定性数据。根据测量在 pH 值 1.0—6.8 范围内水溶性 缓冲介质中药物溶解的最高剂量来确定药物的溶解度类别。当某 种药物的最大剂量能在 pH 值 1.0—6.8 的范围内、完全溶解在小于 250ml 的水溶性缓冲介质中，可认为该药物是高溶解性的。
生物利用度与生物等效性
生物利用度与生物等效性一、生物利用度和生物等效性概念及其意义一、生物利用度研究和生物等效性评价的意义在同一种药物的两种或两种以上的制剂比较时，需要进行制剂生物利用度(bioavail ability)研究和生物等效性(bioequivalence)评价。
我国新药审批规范规定在报送新药(包括新制剂)资料时，需要提供生物利用度研究资料和进行生物等效性评价。
生物利用度是衡量药物制剂中主药进入血液循环中速率与程度的一种量度。
生物等效性是反映新制剂与其参比制剂生物等效程度的重要指标，它是以生物利用度研究为基础的药物制剂质量控制研究项目。
所谓等效指一个药品从生物利用度，疗效或已建立的一组标准与另一药品的关系。
同一种药物，因制剂不同，甚至不同厂家生产的同一制剂，尽管药物含量相同，也可能因生物利用度差异，产生不同的临床效果，从而影响药物的安全性和有效性。
典型的例子有苯妥英钠、尼莫地平、地高辛等。
有报道两种符合药典规定的地高辛制剂，峰浓度相差59％，其血药浓度- 时间曲线下面积也相差55％。
可见充分了解药物制剂的生物利用度，有助于指导药物制剂的研制与生产，指导临床医生合理用药，寻求药物无效或中毒的原因，为评价药物处方设计的合理性提供依据。
因此制剂的生物利用度已作为考察药品质量标准项目之一。
狭义的生物利用度仅考虑药物的吸收程度，而不考虑药物的吸收速率，但这显然是不够合理的。
如图11－1显示某药物三种制剂的血药浓度- 时间曲线，假如吸收程度相同，可见制剂C血药浓度超过最小中毒浓度，制剂B的血药浓度达不到有效血药浓度，制剂A则是符合要求的制剂。
因此除了要考虑药物吸收程度外，还需要考虑药物的吸收速率。
二、生物利用度研究的主要参数在进行生物利用度研究和生物等效性评价时，主要考虑以下3个参数：①血药浓度- 时间曲线下面积(AUC)；②达峰时间(t max)；③峰浓度((C max)。
AUC的大小可以反映药物的吸收程度，同一受试者AUC大，表示药物吸收程度大。
药动学复习题
概念：1. 首过效应：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使局部药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。
2.多剂量给药是指药物按一定的剂量、一定的给药间隔，经屡次给药后才能到达并保持在一定的有效血药浓度范围内的给药方法。
3. 单室模型：假设机体给药后，药物立即在全身各部位到达动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型或单室模型,单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆浓度变化而变化。
4. 表观分布容积：是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。
5. 生物利用度：是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度和程度。
是评价药物有效性的指标。
通常用药时曲线下浓度、达峰时间、峰值血药浓度来表示。
6. 平均稳态血药浓度：当血药浓度到达平衡后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度-时间曲线下的面积除以间隔时间所得的商7. 达坪分数fss〔n〕：是指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比，相当于Css的分数。
8. 肾去除率：指肾脏在单位时间内能将多少容与血浆中所含的某物质完全清楚出去，这个被完全去除了某物质的血浆容积就称为该物的血浆去除率。
用CLr表示。
9. 生物半衰期：是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。
10.血脑屏障〔BBB〕：通过血液转运至脑组织的外来物质，脑组织对其有选择的摄取能力，指血-脑〔blood-to-blood〕及血-脑脊液(blood-to-cerebrospinal fluid)构成的屏障11. 药物分布：药物进入循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。
12. 肠肝循环：有些药物可有小肠上皮细胞吸收，有些在肝代谢为与葡萄糖醛酸结合的代谢产物，在肠道被菌丛水解成固体药物而被重吸收，这些直接或间接在小肠肝脏血循环13. Css：指药物进入体内的速率等于体内消除的速率时的血药浓度。
生物等效性
用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代 谢物经肾由尿排泄
交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差 异
F
(
X
u
)试
(
X
u
)静注
100%
相对生物利用度的评价
相对生物利用度需要评价药物吸收 后相对生物利用度的程度和速度 相对生物利用度的数据往往是用以 比较或评价同一药物的不同剂型或 不同厂家生产的同一制剂之间的生 物等值（包括吸收程度和吸收速度）
中药药物动力学研究
血药浓度法（有效单体与复方） 生物效应法（药理效应法与药物蓄积法）
举例
1、毛冬青甲素药动学研究
毛冬青甲素为中药毛冬青提取经琥珀酰化得到的 五环三萜类化合物
单剂量静脉注射或口服 HPLC-UV测定血药浓度 符合二房室模型
口服毛冬青甲素血药浓度－时间曲线
静脉注射毛冬青甲素血药浓度－时间曲线
F (AUC0 )试 X 0静注 100% (AUC0 )静注 X 0试
F (AUC0 )试 k试 100% (AUC0 )静注 k静注
F (AUC0 )试 t1/2静注 100% (AUC0 )静注 t1/ 2试
用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定 药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全
如果两制剂含等量的相同活性成分，具有 相同的剂型，符合同样的或可比较的质量 标准，则可以认为他们是药学等效的。 药学等效不一定意味着生物等效，因为辅 料的不同或生产工艺差异等可能会导致药 物溶出或吸收行为的改变。
生物等效性（Bioequivalence，BE）
是指药学等效制剂或可替换药物在相同试 验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸 收程度和速度无明显统计学差异。 生物等效不能绝对保证所有药物的治疗等 效，但从目前研究结果来看，用生物等效 来研究治疗等效是较合适的。
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方差分析
• 方差分析是检验差异的传统方法,也是其它 方法的基础。
• 方差分析的统计假设是: • 样品的随机化; • 方差齐性; • 统计模型的可加性; • 残差的独立性和正态性。
V (ka k)
kV
缓控释制剂的剂量设计
当控释制剂以零级速率释放药物时，控释制剂的维持剂量Xm等
于释放速率
k
0 r
与维持时间T的乘积，而释放速率
k
0 r
应与体内药物消除量相等，即：
X m kr0.T
kr0 kXb
如临床治疗希望该药物达到的稳态血药浓度为 Css
则
X0
CssV F
k
0 r
Cmax的90%可信限在70%～143%范围。 tmax用非参数检验, 无差异性为生物等效。
第三节 缓释与控释制剂的药物动力学
一、缓释与控释制剂的药物动力学设计 二、缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究 三、缓释与控释制剂的质量评价
缓释与控释制剂的定义
缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速
释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减 少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺 应性的制剂。
控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或
接近恒速释放药物，且与相应的普通制剂比较，给药频率比普 通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比 缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
生物等效性评价中方差分析的基础
• 受试者的选择与分配应是随机的。 • 试验组与参比组的误差来源和影响因素应
当相等或至少相当。 • 误差的作用具有加和性。 • 实验数据应是正态分布。
• 若无法满足上述条件则需采用其它措施如数据的对 数转换等以使其符合上述条件。
• 许多生物学数据呈非正态分布,接近于对数正态分
不同半衰期药物的缓释速释剂量比
半衰期(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
缓释 6h 4.60 2.08 1.39 1.01 0.83 0.69 0.59 0.52 0.46 0.42
缓释 8h 5.54 2.77 1.85 1.29 1.11 0.92 0.79 0.69 0.62 0.55
2.单剂量给药试验 实验设计基本同普通制剂，给药 方式应与临床推荐用法用量一致。
注意：Cmax 、tmax 为单个试验点数据，其准确程度
有赖于试验设计时的时间点确定及药物消除速度、表 观分布容积的影响，此外缓、控释制剂的药时曲线一 般达峰时间不明显，峰浓度多为平台状并维持较长时
间，有时还会出现多峰现象,因此使用Cmax与tmax反映药
缓释12h 8.32 4.16 2.77 2.08 1.66 1.39 1.19 1.04 0.92 0.83
缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究
缓控释制剂生物等效性研究的基本要求
1．参比制剂 如果国内已有相同产品上市，应选 用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导 产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则 可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产 品作为参比制剂。
CssV .k F
速释剂量的校正方法为：
X i X (kr0.tmax )
控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则
X tot X (tmax.kr0 ) kr0T
或
X tot X i kr0T
控释制剂的速释剂量与维持剂量所产生的血药浓度时间曲线
维持剂量滞后释放的控释制剂血药浓度曲线
• 统计分析多采用方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯 分析等。
• 将AUC和Cmax两参数, 经对数转换后, 以多因素方差分析。
(ANOVA)进行判断, 比较制剂间, 周期间和个体间的差异, 如 P>0.05 说明无差异性。
以双向单侧t检验和计算(1－2α)%可信区间(90%可信区 间)进行判断。
双单侧检验
• 双单侧检验用于可信限检验,确定受试制剂 与参比制剂生物利用度参数平均值的差异 是否在允许范围内。
置信区间
• 置信区间分析：生物等效性分析中常用90% 的置信区间分析，即为受试制剂的生物利 用度有90％的可能性在此范围之间。
生物等效判断标淮: AUC的90%可信限在参比制剂80%～125%范围。
布。由血药浓度数据计算出的AUC和Cmax趋于偏态分
布,其变异随平均值增大而增大,对数转换后可改善 这种情况,使其变异与平均值无关。
• 方差分析用来检验试验组与参比组组内与 组间差异,评价受试者、试验周期、制剂间 的变异和其它试验设计的变异。
• 一般差异的显著性水平定为0.05。方差分 析是显著性检验,不是等效性检验。
生物等效性评价的三个重要指标
• 血药浓度-时间曲线下面积 AUC与药物吸收总量成正比, 代表药物吸收的程度。
• 达峰时tmax表示吸收的速度。 • 峰浓度Cmax是与治疗效果及
毒性水平有关参数,也与药 物吸收数量有关。
生物等效性评价
• 生物等效性的统计采用将受试药和参比药比较, 从其样本均 数, 推断总体均数是否等效。
kV
如果吸收过程不能被忽略 ，则
C
k
0 r
(1 ekt )
k r0
(ekt ekat )
kV
V (ka k)
如果控释部分以零级速率释放药物，同时有
速释部分剂量 Xi时，血药浓度与时间关系为：
C FkaXi (ekat ekat ) kr0 (1 ekt )
物的吸收速度将出现较大误差。
注意：
2、MRT不宜用于反映一些t1/2较长药物的吸
收速度。
3、MAT实验成本较高。
单剂量试验应提供的药物动力学参数： (1)各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时 间曲线。
缓释、控释制剂和普通制剂的比较
缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理
缓释与控释制剂的药物动力学设计
kr1
ka
k
Xs
释放
Xgi
吸收
X
消除
由于
k
Hale Waihona Puke 1 rka
符合一室模型药物的血药浓度与时间关系为
C
FX skr1 (kr1 k)V
(ekt
ekr1t )
对于控释制剂
C
k
0 r
(1 ekt )