催化型Wittig反应的最新研究进展

本科生毕业设计 (论文)
题目：催化型Wittig反应的最新研究进展
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专业化学工程与工艺
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目录
摘要： (1)
关键词： (1)
引言 (1)
1 wittig反应 (2)
1.1 wittig反应简介 (2)
1.2 wittig反应机理 (2)
1.3 Wittig反应的改良 (3)
2 相转移催化wittig反应 (4)
2.1两相PTC wittig反应 (5)
2.2多相PTC wittig反应 (5)
2.3碱浓度对PTC wittig反应的影响 (5)
2.4 PTC wittig-horner反应 (6)
3 催化型wittig反应在合成中的应用 (7)
3.1合成烯烃 (7)
3.2 aza-Wittig反应合成含氮杂环化合物 (8)
结论 (10)
参考文献 (11)
催化型Wittig反应的最新研究进展
摘要：近年来，发展催化有机合成反应成为当代有机化学研究的热点之一，发展具有原子经济、低成本、高效益的催化的有机合成反应更是化学家们追求的目标。

随着具有反应产率比较高，反应条件温和，并具有高度的位置选择性等优点的Wittig反应的发现，从而广泛应用在精细有机化学品的合成中。

本文介绍了wittig 反应以及其发展改进历程，基于经典wittig反应在强碱的条件下进行，反应条件较为苛刻，且反应过程复杂，催化型wittig反应的引入很好的改善了这个问题。

主要论述了催化型wittig反应的研究进展，重点介绍了相转移催化反应，以及催化型wittig反应在有机合成中一些重要的反应的应用。

关键词：wittig反应，相转移催化，Wittig-Horner反应，催化剂
Recent progress in the study of catalytic Wittig reaction
Abstract：In recent years，the development of organic synthetic reactions catalyzed become one of the hot spots in current organic chemistry research, the development of atom economy, low cost, high efficiency catalytic reaction in organic synthesis is chemists have been pursuing the goal. With the discovery of the Wittig reaction, which has the advantages of high reaction yield, mild reaction condition, high position selectivity, and so on, it is widely used in the synthesis of fine chemicals. Is introduced in this paper Wittig reaction and its development process improvement, based on classic Wittig reaction was carried out under the alkali condition, the reaction conditions are harsh, and the reaction process of complex and catalytic Wittig reaction of introducing good improves the problem. This paper mainly discusses the research progress of the catalytic Wittig reaction, mainly introduces the phase transfer catalysis reaction, as well as the application of the catalytic Wittig reaction in organic
synthesis.
Key word: wittig reaction，Phase Transfer Catalysis, Wittig-Horner reaction, catalyst
引言
德国的科学家G.Wittig在1953年首先发现了亚甲基化三苯基膦与二苯酮反应，得到的差不多是定量的偏二苯乙烯。

这个发现几乎引起了全世界有机相关化学家的重视，并且将这个反应科学家G.Wittig的名字命名，称之为Wittig反应。

该反应具有反应产率比较高，反应条件温和，并具有高度的位置选择性等优点，从而广泛应用在精细有机化学品的合成中。

近年来，发展催化有机合成反应成为当代有机化学研究的热点之一，发展具有原子经济、低成本、高效益的催化的有机合成反应更是化学家们追求的目标。

同时，由于经典的wittig反应一般是在强碱的条件下进行，反应条件较为苛刻，但随着催化型wittig反应的发展，很好的改善了这个问题。

1 wittig反应
1.1 wittig反应简介
Wittig反应是三苯基膦与卤代烃反应生成季膦盐，然后经过碱的处理，从而得到磷叶立德（ylide），也被称作为Wittig 试剂。

它与醛、酮的羰基反应生成烯烃。

在合成烯烃方面，此反应有独特作用。

其中R往往代表各种基团，比如芳基、烷基、环烷基、杂环基，但在实际应用研究过程中主要是以R为苯基；除此之外，三个R同样也可以代表着不同的基团；R1、R2、R3、R4可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基，以及带有各种官能团的烃基和芳基。

Wittig试剂也就是磷叶立德，是由季膦盐在强碱的作用下脱去一个氢原子而形成。

季膦盐这类化合物其中所含的磷碳键具有很强的极性，故而此类化合物具有内盐的相关性质。

在1953年，Wittig 和Geissler就开始系统研究了磷叶立德与醛酮的反应，并且把它应用在有机合成上，建立了独特的结构和合成方法。

1.2 wittig反应机理
有关wittig反应机理的观点很多，也一直没有一个机理能够被化学家们所完全接受。

综述以往文献中有关反应机理的观点，该反应机理为：
1.3 Wittig反应的改良
由于含三苯基膦的Wittig试剂与烯烃进行合成时，存在一定的局限性，一般情况下只能和醛反应，不能和酮反应。

这就使得研究者不得不对Wittig 反应做进一步的改进。

Horner等研究者在1958年率先发表了用磷酰基稳定的碳负离子合成烯烃的这类反应，在不久之后研究者Emmons对这类反应在有机合成中的应用前景做出了肯定。

（其中，R=Ph，OEt）
由磷酰基活化的磷试剂与羰基化合物反应制备烯烃的这类反应有着很多种不同的名称，比如Horner-Wittig反应、Horner-Emmons反应、Wittig-Horner反应、Wadsworth-Emmons-Wittig反应、Wittig-Horner-Emmons反应、磷酰基稳定化负离子的反应、磷酰基活化烯烃化反应等，在这里我们都称为Wittig反应，由磷酰基，P=O，活化的磷试剂则统称为PO试剂。

其与经典的Wittig反应的不同之处在于：后者所用的磷试剂为季磷盐在碱作用下生成的膦叶立德，而前者则是由P=O(或P=S)活化了的碳负离子(或氮负离子)，可用下式表示：
在改进Wittig反应中所用的磷试剂一般为磷酸酯、次磷酸脂、氧化磷以及磷酰胺。

与经典Wittig反应相比较，除了能准确地引入双键等优点外，并且还具有以下优点：
(1)比膦叶立德拥有更强的亲核性，更容易在温和的条件下与更多的羰基化合物反应，且对水分和氧气不是十分敏感；
(2)因为反应中生成的次磷酸，磷酸，以及磷酸衍生物溶于水，所以容易与主产物烯烃分离；
(3)磷叶立德需要用较贵的磷来制备，但磷酸脂则易从较为便宜的原料亚磷酸酯经Michaelis－Arbuzov反应而制得。

2 相转移催化wittig反应
相转移催化( PTC，Phase Transfer Catalysis)反应是在七十年代逐渐发展起来的一种有机化学合成方法。

其在多种类型的反应中都得到了良好的应用，如烷基化反应、缩合反应、取代反应和重氮化反应。

它与其它合成方法相比较，具有操作简便、条件温和、产率高等特点。

经典的wittig反应一般反应是在强碱条件下进行，反应条件苛刻。

于是，人们将相转移催化技术引入这一反应，1973年Markl与Merz首先取得成功，Midura 在1975年得到了满意收率的烯烃，后来Foueaud及villieras对固-液两相条件下催化反应进行了详细地研究。

在催化Wittig反应中引入了相转移催化，让该反应的应用比以前更加方便。

在过去，经典的Wittig反应中所使用的磷叶立德对H2O和O2都比较敏感，标准操作需要彻底干燥过的溶剂且要在惰性气体中进行；烷基锂化钠、氨基钠等作为反应所用的大部分碱，但PTC Witting反应中仅仅只是要用到无机碱的水溶液；另外，二氯甲烷、苯作为PTC Wittig反应中常用的有机溶剂也相对容易去除。

还有在PTC 反应中，一般情况不必另外加入催化剂，因为季磷盐(或磷酸酯)本身在这个体系中不仅是反应试剂，同时也是相转移催化剂。

PTC 在Wittig 反应过程中引入了两相，除了少量的水在反应中扮演重要角色的，而同时也会影响到反应的进行的是水的含量。

目前，PTC 方法在wittig 反应中的应用已从最初的两相反应发展到了多相反应，作为反应物的醛酮和季鏻盐从低分子化合物发展到高聚物，所用的催化剂也从季鏻盐、季铵盐。

冠醚发展到开链的聚氧乙烯化合物。

2.1两相PTC wittig 反应
很多烷基三苯基磷盐可与各种芳醛及不饱和醛进行两相PTC wittig 反应 如式：
当R 为H 、Ph 取代基时，烯烃的产率一般都大于60%，而R2为CH3、CH=CH 时，由于具有这些基团的鏻盐易于分解，导致烯烃的产率下降，为了提高产率，要求采用过量的鏻盐。

甲醛和乙二醛均已成功地在PTC 条件下进行反应，同时也不必使用无水的甲醛和乙二醛的溶液显然是很方便的。

2.2多相PTC wittig 反应
用冠醚作催化剂，可直接用固体的碳酸钾粉末为碱进行三相的PTC wittig 反应：
322CO 6/K --183)(r h 32CH CH CH RCH RCHO BuB P P =−−−−→−+-+冠
2.3碱浓度对PTC wittig 反应的影响
在PTC wittig 反应中，增加碱的浓度可以提高烯烃的收率，但当提高到一定浓度后，在增加碱的浓度反而导致收率的下降，收率最大值与鏻盐正离子和负离子（X -）的性质有关。

烯烃的收率取决于烯烃生成的速率与鏻盐分解速率之间的竞争，这一竞争与碱的浓度有关，不同的反应物所需碱的浓度有所不同。

2.4 PTC wittig-horner反应
1958年Horner等在wittig反应的基础上对该反应进行了改良，用磷酰基稳定的碳负离子合成烯烃，叫wittig-horner反应。

该反应在各种烯烃的合成中得到了广泛的应用。

其反应通式为：
近年来，开始将PTC用于wittig-horner反应。

有趣的是，膦酸酯与羧基化合物之间的相转移反应，也可以不另外再加催化剂。

实验表明，在KOH存在的条件下，几种常见的膦酸酯与醛反应的产率大部分都大于80%。

不同种类的醛为原料时，相转催化Wittig-Horner反应均有较高的收率并且产物结构以E式为主。

3 催化型wittig反应在合成中的应用
催化型Wittig反应相比经典wittig反应具有更好的反应条件，产率高、反应条件温和且立体选择性较为专一，因而在有机合成中有着更为广泛的应用.
3.1合成烯烃
Wittig反应在有机合成中最重要的应用就是利用wittig试剂为亲核试剂和醛酮作用合成烯烃。

在一定的温度(150一170℃)及真空条件下，将气态的醛通过一个由碳酸钾粉末、合适的季磷盐及聚乙二醇-600组成的反应床，冷凝导出物即可收集得到烯烃，解决了传统反应条件及S L-PTC、L-PTC条件下三苯基磷氧化物与烯烃难以分离的问题，而且留在反应床中的Ph3P=0易再生重复使用。

3.1.1 相转移催化Wittig-Horner反应合成二苯乙烯
二苯乙烯结构化合物具有比较好的光化学性能与光物理性能，在精细化工、材料工程、生物工程等领域的应用非常广泛，越来越多学者对其合成方法的研究也越来越重视。

在工业领域内，典型的Wittig-Horner反应常常用于合成二苯乙烯类结构。

但因为该反应需在特殊的非质子极性溶剂中进行，并且需要作碱剂往往是醇钠、氨基钠或氢化钠等危险试剂。

存在溶剂回收困难、反应操作复杂与反应成本高的缺点，造成了二苯乙烯类化合物在实际生产过程中耗能高、价格昂贵。

近年来，虽然在原反应的基础上进行了大量的改进，其中以Heck反应、Siegrist 反应、Knoevnagel 反应等的研究为多，但是这些反应还是存在操作过于复杂、催化剂昂贵和产率较低的缺点，因此难以实现其在工业化中的大量应用。

液-液相转移催化( LL-PTC)反应具有速率快、专一性强、成本低的特点。

尤
其以水相为强碱水溶液的LL-PTC 在工业上的应用最为广泛。

本文选用NaOH 水溶液作为碱剂，非极性有机溶剂为有机相溶剂，在相转移催化剂的作用下，以Wittig-Horner 法合成二苯乙烯。

LL-PTC Wittig-Horner合成方法，在对反应收率无明显影响的条件下，可以避免使用价格昂贵的碱与难回收的偶极非质子溶剂，同时增大产物结构的选择性。

为二苯乙烯结构及其类似结构化合物的节能、高效生产提供了依据。

研究表明，用NaOH水溶液作为水相，采用液-液相转移Wittig-Horner 反应催化方法，以四辛基溴化铵为相转移催化剂、n(相转移催化剂)∶n(磷酸酯)=
1∶10、水相碱液质量分数为50%、反应温度45℃、甲苯为有机相溶剂，不同种类的醛为原料时，相转催化反应均有较高的收率，均高达90%以上。

产物的构象均以E式为主，尤其是连有给电子基和硝基的苯甲醛，产物全为E式结构。

3.2 aza-Wittig反应合成含氮杂环化合物
Staudinger在1919年首次报道了叔膦与有机叠氮化合物反应，可立即放出氮气并几乎定量的生成膦亚胺叶立德。

在此之后，Staudinger研究了膦亚胺叶立德的反应性能，发现隣亚胺可以与醛酮反应生成席夫碱，该反应与Wittig反应的过程极其相似，即称为aza-Wittig反应。

aza-Wittig反应最新研究进展和Wittig反应类似，亚胺的与羰基化合物的aza-Wittig反应是构造C=N双键的一种最有效的方法之一，具有反应条件温和、副反应少、操作简单和收率高等特点。

aza-Wittig反应易于和其他反应串联，进行分子内aza-Wittig或分子间的氮杂Wittig反应，构建各种五、六、七元氮杂环等含氮的杂环化合物。

另外，在全合成以及大分子体系的构建中也发挥着重要的作用。

在根据最新有机合成理念，在传统的aza-Wittig反应基础上，经过适当改进设计出的催化型aza-Wittig反应，通过循环利用副产品氧膦来实现整个催化反应。

通过该反应，已经成功的合成了喹唑啉酮类化合物、吲唑类衍生物等杂环化合物。

3.2.1 催化型aza-Wittig反应合成3，4-二氢喹唑啉
3，4-二氢喹唑啉类化合物为母体含有两个氮原子的重要的苯并杂环化合物之一，具有多种良好的生物活性，在国内外的农药和医药研究中有着广泛的应用。

目前，文献中关于3，4-二氧喹挫琳衍生物生物活性的报道比较丰富，它可用作抗炎药、抗拒疾试剂、抗过敏剂、a-MSH诱导黑色素抑制剂、BACE-1抑制剂等，另外其在抗癌方面也有着非常显著的药效。

鉴于这类化合物具有独特的生物活性，化学工作者们对它们产生了浓厚的兴趣，在合成3，4-二氧喹唑啉类化合物方面做了大量的设计和实验工作，合成了大量多取代的喹唑啉类化合物，为药物化学家研制新型抗病毒，抗炎，抗癌新药做了大量的工作，然而喹唑啉类化合物种类繁多，功能各异，合成方法也不尽相同。

具体反应路线如下：
以邻叠氮基苯甲醛、羧酸、取代伯胺和异腈为起始原料发生四组分Ugi反应合成叠氮化物1，然后以二苯基甲基氧膦为催化剂，利用1的催化型aza-Wittig 反应来合成喹唑啉2。

该合成路线以传统的aza-wittig反应为基础，探索出的催化型aza-Wittig反应，且成功的实现了取代喹唑啉的合成。

反应条件简单，拓宽了传统aza-wittig 反应的应用范围，也为喹啉唑衍生物的合成提供了一种新的合成方法。

3.2.2 二苯基甲基氧麟催化的吲唑类衍生物的合成
吲唑类衍生物具有良好的生物活性和药理活性，吲唑结构单元广泛存在于天然生物碱和与生命活动密切相关的具有生物活性的分子中。

包含有吲唑结构单元
的分子一般都具有药物活性，在调节蛋白酶和蛋白激酶活性、抗肿瘤、抗血小板凝聚、抗炎、抗菌等方面有着非常广泛的应用价值。

因此，发展化学合成方法合成该化合物具有深远的意义。

运用aza-Wittig反应合成是一条最为有效的途径。

这里以合成1H-吡唑[l，5-b]吲唑衍生物为例。

其合成路线如下：
以邻叠氮基苯甲酸和含有活波亚甲基的化合物为起始原料发生缩合反应合成中间体叠氮化物1，1在催化条件下通过上述的合成思路发生催化的亲核加成/亲电加成/aza-Wittig反应合成1H-批挫[l，5-b]P3吲唑类衍生物2。

同时，放出等量的催化剂二苯基甲基氧膦。

二苯基甲基氧膦又在TMDS/Cu(OTf)体系中被还原为二苯基甲基膦进行到下一轮的催化循环当中去。

此外，在该催化循环过程中，二苯基甲基膦与Cu(I)发生络合得到二苯基甲基膦铜配合物，铜配合物又会可逆的得到二苯基甲基膦。

结论
一直以来，Wittig反应作为合成烯烃最为常用、有效的方法，在有机合成中发挥着极其重要的作用，应用于许多天然产物的合成，越来越受到化学家们的关注。

但是，相比Wittig-Horner反应和经典的Wittig反应，催化型wittig反应具有反应条件温和，产率高，副产物少，容易分离等特点在有机合成中的应用日益广泛。

可以预料在不久的将来，随着催化反应在合成中研究的深入，催化型Wittig 反应会在更多方面得到应用。

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