肿瘤遗传学
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肿瘤遗传学
今天，大量的科学证据表明：
抑制细胞生长的染色体 抑癌基因
促进细胞生长的染色体
癌基因
2
几个观点
癌（肿瘤）的发生与常见的复杂性疾病一样，也是 由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果。 癌是由细胞内基因变化所致，故是一种基因病。 细胞水平：体细胞遗传病 基因水平：多个基因的变化，多基因病
癌是由单个正常细胞转化无限增殖的细胞克隆。
11
3.神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)
神经母细胞瘤是一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源
于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤 维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非 遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型）
散发 晚发 单发 80%
AD遗传 早发 多发 20%
在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型） 散发 单侧 晚发 62%
10
AD遗传 双侧 早发 38%
Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低 下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色 体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13 位点载有肿瘤抑制基因。 近来研究表明，Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因， 其基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，可与早期 生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录 激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯和缺失，其 正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。
40
myb, ski, et al.
4)
41
42
43
肿瘤遗传学课件
第十章 肿瘤遗传学
Cancer（Tumor）Genetics
肿瘤可以遗传吗？
患儿，3岁男性，眼 底黄白色反光，眼球 突出，经诊断患视网 膜母细胞瘤，其单卵 双生的弟弟也患本病。
决定肿瘤发生的基因？ 肿瘤发生的遗传背景和分子机制。
肿瘤遗传学
从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和 分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制 与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一
人们已把染色体畸变看作是癌细胞的特征之 一； 不少肿瘤有非随机性，甚至是特异性的染色 体异常，增加了肿瘤染色体研究在临床应用 上的意义。
自1960年首次 报道CML存在 ph染色体以来， 相关研究日趋活 跃，建立了遗传 学的又一个分支 学科—肿瘤细胞 遗传学。
Peter Nowell
David Hungerford
散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
（二）肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）
婴幼儿恶性胚胎肿瘤。
遗传性多为双侧发病 且发病年龄较早。 非遗传型常为单侧且 发病晚，约占62 % 。 患者腹部有无症状的 肿块。 致癌基因(WT) 是抑癌 基因，部分患者发现 del(11)(p13)
Ninety percent of all kidney cancers in children are Wilms tumor.
与成人肿瘤不同，儿童肿瘤进展极快，一期到 四期最快只要3个月。 儿童肿瘤是完全能够治好的，治愈率远高于成 人（神经母细胞瘤五年生存率是55%，肾母细 胞瘤达90%以上）。 儿童对化疗药物敏感，有时即使是已经发生转 移的病例也可以治愈，早期发现是很重要的。
二、多基因遗传的肿瘤
发病原因
肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径
Cancer（Tumor）Genetics
肿瘤可以遗传吗？
患儿，3岁男性，眼 底黄白色反光，眼球 突出，经诊断患视网 膜母细胞瘤，其单卵 双生的弟弟也患本病。
决定肿瘤发生的基因？ 肿瘤发生的遗传背景和分子机制。
肿瘤遗传学
从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和 分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制 与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一
人们已把染色体畸变看作是癌细胞的特征之 一； 不少肿瘤有非随机性，甚至是特异性的染色 体异常，增加了肿瘤染色体研究在临床应用 上的意义。
自1960年首次 报道CML存在 ph染色体以来， 相关研究日趋活 跃，建立了遗传 学的又一个分支 学科—肿瘤细胞 遗传学。
Peter Nowell
David Hungerford
散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
（二）肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）
婴幼儿恶性胚胎肿瘤。
遗传性多为双侧发病 且发病年龄较早。 非遗传型常为单侧且 发病晚，约占62 % 。 患者腹部有无症状的 肿块。 致癌基因(WT) 是抑癌 基因，部分患者发现 del(11)(p13)
Ninety percent of all kidney cancers in children are Wilms tumor.
与成人肿瘤不同，儿童肿瘤进展极快，一期到 四期最快只要3个月。 儿童肿瘤是完全能够治好的，治愈率远高于成 人（神经母细胞瘤五年生存率是55%，肾母细 胞瘤达90%以上）。 儿童对化疗药物敏感，有时即使是已经发生转 移的病例也可以治愈，早期发现是很重要的。
二、多基因遗传的肿瘤
发病原因
肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径
肿瘤遗传学
第十一章肿瘤遗传学 Cancer Genetics1.肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的所有脏器和组织器官。
2.2018年2月，《2018中国肿瘤登记年报》发布，2014年新发肿瘤病例约为380.4万例，平均每天确诊1万余人，每分钟就有7人被诊断为癌症。
估计每年因癌症死亡病例达270万例。
我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7-8人中会有1人因癌症死亡。
3.全国恶性肿瘤发病率前三位是肺癌、胃癌、结直肠癌，死亡率前三位是肺癌、肝癌、胃癌。
4.近20年来，我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。
5.四个特点：（1）男性死亡率高于女性，为1.68:1（2）肺癌居癌症死亡首位（3）癌症呈地域分布明显（4）癌症发病呈现年轻化趋势6.肿瘤遗传学：研究遗传因素在恶性肿瘤的发生、发展、易感、防治及预后中作用的学科。
交叉学科第一节肿瘤与遗传的关系1.肿瘤发病率的种族差异2.肿瘤的家族聚集现象3.环境因素致癌的个体差异4.致癌因子代谢与肿瘤5.免疫缺陷与肿瘤核辐射可引起白血病、皮肤癌、甲状腺癌电离辐射可引起白血病紫外线照射可致皮肤癌3,4-苯并芘可引起肺癌亚硝酸盐可导致肝癌和食道癌黄曲霉素可诱发肝癌乙肝病毒可引起肝癌乳头瘤病毒、疱疹病毒可引起子宫颈癌EB病毒可引起鼻咽癌和某些淋巴瘤肿瘤的易感性6.个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。
迄今为止，对这些易感基因如何发挥作用还不很清楚，但有一些事件表明，它们可能是通过生化代谢途径、免疫反应和细胞分裂等机制促进肿瘤发生。
7.酶活性异常酶活性改变可影响致癌物质在体内的代谢反应；另一方面，酶的缺乏也可导致对肿瘤的易感状态。
8.遗传性免疫缺陷机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥，免疫缺陷能使突变细胞逃脱这种监视而发展成为肿瘤。
许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向。
一、肿瘤的家族聚集现象(一)癌家族(cancer family,CF)癌家族: 指一个家系中恶性肿瘤的发病率高。
肿瘤遗传学
20世纪70年代初，美国生化遗传学家A·G·克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说，认为恶性肿瘤必须 经过两次突变才能形成。在此基础上，1976年H·L·林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》 专著。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
ch12 肿瘤遗传学
①突变
②基因扩增
③染色体重排 ④病毒诱导与启动子插入
突变
（point mutation ）
体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因， 产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆 脱正常的调控而过度表达。
膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC
有转化细胞的特征。
变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具
肿瘤抑制基因-P53
P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝 癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编 码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子 可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋 白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周 期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组 的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。
视网膜母细胞瘤 （RB）
遗传性 AD遗传 家族史 双侧 早发 20～25%
非遗传性（散发型） 散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
二次突变学说的主要论点（两次打击学说）
遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细 胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，第二 次突变随机发生在体细胞中。在这种情况下， 双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形 成肿瘤。（生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤） 非遗传性肿瘤是同一个体细胞发生两次独立 的突变，而在双侧视网膜同一细胞都发生二次突 变的可能性较小。（正常体细胞两次突变 散发性肿瘤）
第十二章 肿瘤遗传学
(cancer genetics)
肿瘤遗传学
在散发性病例中，两次突变均发生在同一体细胞（如 视网膜母细胞）内，使两份正常的等位基因均突变而 失活，这种机会一般较少。故散发性病例在临床上具 有单发性和单侧性的特点。（图10-5）
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
肿瘤遗传学
物理因素
Uv 过量 电离辐射
白血病、皮肤病等。
如：①血疑 ② 日本长崎、广岛 ③前苏联契尔诺贝 利核电站核泄漏。
多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘） 化学因素 黄曲霉素 肝癌 亚硝胺 各种消化道肿瘤 某些病毒（DNA、RNA） 生物因素 某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病） 肺癌
动物肿瘤。
第一节 肿瘤发生的遗传学基础
8 14
t（8; 14）
8q24.1
14q32
C-myc
（1）Ph染色体（费城1号染色体）
1960年，Nowell —— CML（慢性粒细胞白血病）
费城1号染色体
t(9;22)(q34;q11）
t(9;22)(q34;q11) t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
费城1号 染色体
费城1号染色体
22q11
bcr
9q34
遗传型： 20-25%，为双侧发病，多 在1岁半以前发病，可见家 族史，AD遗传， 非遗传型： 75-80%，为单侧发病，多 在二岁以后才发病
视网膜母细胞瘤（RB）基因是肿瘤抑制基因(13q14.1) 缺失
剪接错误
点突变等
2.神经母细胞瘤（neuroblastoma,NB）：
1/10000，源于神经嵴
abl-bcr Ph1
22
9 der9
abl
注：abl-bcr融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性， 这是CML的发病原因。
（2）14q+染色体
90%Burkitt淋巴瘤(BL)患者有14q+染色体
t(8;14)(q24;q32)
8q24处存在癌基因，14q32处存在启动子，启动 癌基因的激活过程，而导致肿瘤发生。
肿瘤遗传学
激活的癌基因可以引起家族性肿瘤吗？
体细胞的遗传改变不能传递给后代。相反生殖 系突变可能传递给后代。那么，如果多数散发 性肿瘤是由于多个癌基因在体细胞内连续突变 所致，是否某些家族性肿瘤是由于生殖系的癌 基因激活所致的呢？
但研究发现，尽管原癌基因突变在散发性肿瘤 的体细胞突变中发挥重要作用，但在家族性肿 瘤的生殖系中一般没有该基因的突变。
RB
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化 E2F
G1
S
M
G2
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白 (cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)
对细胞同期调控机制的深入了解导致一类重要 的抑癌基因——CKI的发现，包括多种成员， 其中P21、P27、P57属广谱的CDK抑制特，而 P15、P16、P18、P19是CDK4/CDK6的特异性 抑制物。它们在细胞同期调控及肿瘤发生中的 作用已引起广泛的关注。
进一步分析表明，许多视网膜母细胞瘤中， 这个RB发生缺失，在另外一些RB瘤中，基因 虽完整，但在剪接点有一个点突变，从而产生 异常的RB蛋白，用表达载体把RB基因导入肿 瘤细胞，可使其生长特性恢复正常，说明这个 克隆的基因具有人们期待的肿瘤抑制基因的应 有特性，RB基因是人们克隆的第一个肿瘤抑 制基因。
胞进程
人类c-onc编码蛋白质的功能
癌基因的激活机制：
1、点突变 如RAS蛋白产物12位密码子突变阻止 Ras从活性形成向失活形成的转变，从而引起 细胞生长失控。
2、病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近一旦 被插入一个强大启动子，如逆转录病毒的LTR， 也可被激活。
3、基因扩增 某些癌基因DNA片断有时可扩增 数十倍乃至数百倍
肿瘤遗传学
致癌因子
体细胞
DNA损伤
修复 突变细胞
死亡 增殖 肿瘤
突变阶段
促癌阶段
两次击中假说
1971，Knudson 研究了视网膜母细胞瘤发生过程后提
出，它认为恶性肿瘤的发生必须经过 二次或二次以上的突变。 第一次突变发生在生殖细胞或由父母遗传得来，为合子 前突变，也可能发生在体细胞； 第二次突变则均发生在体细胞
末端缺失
中间缺失
p- 表示短臂缺失 q- 表示长臂缺失
杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）
是一种特殊类型的染色体缺失，常指正常等 位基 因的丢失而保留异常的突变等位基因。
缺失的遗传学效应
破坏了生物长期适应的基因平衡，从而出现不 育或致死效应
缺失导致原癌基因的激活功能加强或肿瘤抑制 基因的失活
物理、化学和生物学因素 父亲年龄：
男性年龄对突变的影响远大于女性。 父亲的年龄越大，DNA复制的次数越多，精子出现
突变的概率也越高
性别：男性突变率高于女性 遗传背景
个体的易感性差异
癌家族综合征 家族性癌
种族的易感性差异
华人的鼻咽癌发生率较白人高34倍
2. DNA损伤和修复 单个细胞的DNA在24小时内约出现1万次损伤。 DNA损伤的产生
的这些DNA序列。
癌基因（oncogene）原癌基
突变
因的变异形式
原癌基因
癌基因
理解：
细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需 的，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定 量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白 质，促进某些生命过程的进行，使生长发 育得以实现。在机体生长发育过程完成后 多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一 旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表 达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶 性转化。
肿瘤遗传学(cancer-genetics)
第八页，编辑于星期日：十八点 十二分。
第九页，编辑于星期日：十八点 十二分。
染色体畸变是肿瘤发生的原因？结 果？
第十页，编辑于星期日：十八点 十二分。
二、癌基因（Oncogene）
• 概念
一类影响正常细胞生长发育的基因。
原癌基因：一类控制细胞增殖与分化的基因， 其突变或过度表达能够使细胞癌变。
3、染色体不稳定与肿瘤
染色体不稳定是许多肿瘤所具有的共同 特征。包括染色体数目异常和结构异常。
（1）数目异常的特征描述
染色体数目极度紊乱（非整倍体、假二倍体、 三倍体、四倍体等）。
第五页，编辑于星期日：十八点 十二分。
a. 同一染色体数目的某种细胞系占优势（%），即 该肿瘤的干系（stem line）。
• 此外，肿瘤转移基因和转移抑制基因， 血管生成基因和抗血管生成基因，细胞 凋亡与抗凋亡基因、信号传导基因与肿 瘤发生的关系也是研究的热点。
第十六页，编辑于星期日：十八点 十二分。
四、肿瘤二次突变论学说
主要论点：
遗传性肿瘤 生殖细胞或 生殖细胞形成前 发生一次突变
非遗传性肿瘤 两次突变均发生在体细胞
• 一种肿瘤细胞中可以有多种结构异常，同一种结 构异常可以出现在多种肿瘤中。
• 标记染色体：一种结构异常的染色体较多出现在某 种肿瘤细胞中，即称为该肿瘤的标记染色体。（ph 染色体及临床意义）
• 标记染色体、特异性标记染色体、非特异性标记染 色体概念的区别。
第七页，编辑于星期日：十八点 十二分。
4.某些有遗传缺陷的疾病易导致肿瘤的发生
肿瘤遗传学(cancer genetics)
肿瘤遗传学从遗传方式、遗传流行病学、 细胞遗传和分子遗传等不同方面分析肿瘤发 生的机制与规律，探讨肿瘤防治新途径，研 究恶性肿瘤（癌）的发生与遗传和环境间的 关系的学科。
第九页，编辑于星期日：十八点 十二分。
染色体畸变是肿瘤发生的原因？结 果？
第十页，编辑于星期日：十八点 十二分。
二、癌基因（Oncogene）
• 概念
一类影响正常细胞生长发育的基因。
原癌基因：一类控制细胞增殖与分化的基因， 其突变或过度表达能够使细胞癌变。
3、染色体不稳定与肿瘤
染色体不稳定是许多肿瘤所具有的共同 特征。包括染色体数目异常和结构异常。
（1）数目异常的特征描述
染色体数目极度紊乱（非整倍体、假二倍体、 三倍体、四倍体等）。
第五页，编辑于星期日：十八点 十二分。
a. 同一染色体数目的某种细胞系占优势（%），即 该肿瘤的干系（stem line）。
• 此外，肿瘤转移基因和转移抑制基因， 血管生成基因和抗血管生成基因，细胞 凋亡与抗凋亡基因、信号传导基因与肿 瘤发生的关系也是研究的热点。
第十六页，编辑于星期日：十八点 十二分。
四、肿瘤二次突变论学说
主要论点：
遗传性肿瘤 生殖细胞或 生殖细胞形成前 发生一次突变
非遗传性肿瘤 两次突变均发生在体细胞
• 一种肿瘤细胞中可以有多种结构异常，同一种结 构异常可以出现在多种肿瘤中。
• 标记染色体：一种结构异常的染色体较多出现在某 种肿瘤细胞中，即称为该肿瘤的标记染色体。（ph 染色体及临床意义）
• 标记染色体、特异性标记染色体、非特异性标记染 色体概念的区别。
第七页，编辑于星期日：十八点 十二分。
4.某些有遗传缺陷的疾病易导致肿瘤的发生
肿瘤遗传学(cancer genetics)
肿瘤遗传学从遗传方式、遗传流行病学、 细胞遗传和分子遗传等不同方面分析肿瘤发 生的机制与规律，探讨肿瘤防治新途径，研 究恶性肿瘤（癌）的发生与遗传和环境间的 关系的学科。
肿瘤遗传学的基本概念与研究进展
肿瘤遗传学的基本概念与研究进展肿瘤遗传学是研究肿瘤发生和发展过程中遗传变异的学科。
它通过分析肿瘤细胞和肿瘤患者的遗传信息，揭示了肿瘤的致病机制，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供了重要依据。
本文将介绍肿瘤遗传学的基本概念和研究进展。
一、肿瘤遗传学的基本概念肿瘤遗传学研究的对象是肿瘤细胞的遗传变异，这些遗传变异包括染色体缺失、染色体重排、基因突变以及表观遗传变化等。
肿瘤细胞在遗传层面上与正常细胞存在明显差异，这些差异可以解释肿瘤发生、发展和转移的复杂过程。
不同类型的肿瘤在遗传变异的模式和程度上存在差异。
有的肿瘤具有明确的遗传易感性，例如BRCA1基因突变与乳腺癌的关联。
而另一些肿瘤则是多因素的结果，环境因素和基因变异共同作用引发疾病。
肿瘤遗传学的研究通过解析肿瘤细胞的遗传变异，有助于我们更好地理解肿瘤发生的机制。
二、肿瘤遗传学的研究进展肿瘤遗传学的研究进展主要体现在以下几个方面：1. 癌症基因组图谱随着高通量测序技术的发展，人类癌症基因组图谱项目逐渐完成，这为肿瘤遗传学的研究提供了重要的数据来源。
癌症基因组图谱项目通过对几千例肿瘤和正常组织样本的全基因组测序，鉴定了大量与肿瘤发生相关的基因变异，从而揭示了癌症的遗传特点和致病机制。
2. 肿瘤突变谱研究肿瘤细胞中的基因突变是肿瘤遗传学的重要研究内容之一。
通过对肿瘤患者样本进行全外显子测序和全基因组测序，研究人员可以绘制出不同类型肿瘤的突变谱，分析肿瘤基因变异的模式和频率。
这些数据对于肿瘤的个体化治疗选择具有重要指导意义。
3. 肿瘤致病基因研究肿瘤遗传学的研究还侧重于寻找和鉴定肿瘤的致病基因。
利用各种生物信息学工具和实验方法，研究人员可以筛查出与肿瘤发生和发展密切相关的致病基因。
这些基因的发现不仅可以用于肿瘤的早期诊断，还有望成为肿瘤治疗的新靶标。
4. 肿瘤遗传风险评估随着深入研究肿瘤遗传学，对肿瘤遗传风险的评估也越来越重要。
研究人员可以通过分析家族肿瘤史、遗传变异和环境因素等数据，预测个体患某种肿瘤的风险。
第十一章 肿瘤遗传学
•Bert Vogelstein (1988) •NEJM 1988; 319:525-532.
肿瘤是一种多阶段、多因素、多基因 参与的复杂疾病。 多阶段：不典型增生-早期癌-晚期癌
多因素：遗传因素-环境因素
多基因：癌基因-抑癌基因-肿瘤转移 相关基因-错配修复基因
一、肿瘤的遗传现象 （一）单基因遗传的肿瘤 主要由一对等位基因决定了该肿
肿瘤抑制基因的特征
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因 (anti-oncogene)
参与细胞周期调控的正常调控，对正常细 胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。
特点
基因属性 致癌方式 诱发机制 致癌机制 肿瘤类型
癌基因与抑癌基因比较 oncogene
细胞增殖基因 激活，异常表达 突变或易位 显性 白血病，淋巴瘤
Normal genes (prevent cancer)
1st mutation (susceptible carrier)
2nd mutation or loss (leads to cancer)
TSG的正常功能是限制细胞生长，作用主要有: (1)调节细胞生长 (2)维持基因稳定 (3)触发衰老，诱导细胞程序性死亡 (4)诱导终末分化 (5)抑制和调节蛋白酶活性 (6)改变DNA甲基化个生长转化细胞可通过与正常的细胞融合而 得到恢复。
TSG
组织分化基因 基因丢失或失活 突变或缺失 隐性 实体瘤
（三）肿瘤形成的多步骤学说
1. Knudson两次击中学说（two hit model）。 2.多步骤学说：肿瘤的发生是一个多因素、 多阶段、累积渐进的过程。
Knudson二次打击学说
视网膜母细胞瘤40％具家族性，发病早（1 ～ 5岁 发病），而且多为双侧受累； 60％为散发型，发病晚，多单侧发病。 1971年，Knudson提出二次打击学说。 1. 正常视网膜母细胞变为肿瘤需要发生两次或两次以 上的突变。 2. 散发型视网膜母细胞瘤需要发生两次突变，所以发 病晚，且为单侧发病。 3. 家族性视网膜母细胞出生后已经具有了一次突变， 只要再发生一次突变就会发病，所以发病早（1 ～ 5岁发病），而且多为双侧受累。
肿瘤是一种多阶段、多因素、多基因 参与的复杂疾病。 多阶段：不典型增生-早期癌-晚期癌
多因素：遗传因素-环境因素
多基因：癌基因-抑癌基因-肿瘤转移 相关基因-错配修复基因
一、肿瘤的遗传现象 （一）单基因遗传的肿瘤 主要由一对等位基因决定了该肿
肿瘤抑制基因的特征
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因 (anti-oncogene)
参与细胞周期调控的正常调控，对正常细 胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。
特点
基因属性 致癌方式 诱发机制 致癌机制 肿瘤类型
癌基因与抑癌基因比较 oncogene
细胞增殖基因 激活，异常表达 突变或易位 显性 白血病，淋巴瘤
Normal genes (prevent cancer)
1st mutation (susceptible carrier)
2nd mutation or loss (leads to cancer)
TSG的正常功能是限制细胞生长，作用主要有: (1)调节细胞生长 (2)维持基因稳定 (3)触发衰老，诱导细胞程序性死亡 (4)诱导终末分化 (5)抑制和调节蛋白酶活性 (6)改变DNA甲基化个生长转化细胞可通过与正常的细胞融合而 得到恢复。
TSG
组织分化基因 基因丢失或失活 突变或缺失 隐性 实体瘤
（三）肿瘤形成的多步骤学说
1. Knudson两次击中学说（two hit model）。 2.多步骤学说：肿瘤的发生是一个多因素、 多阶段、累积渐进的过程。
Knudson二次打击学说
视网膜母细胞瘤40％具家族性，发病早（1 ～ 5岁 发病），而且多为双侧受累； 60％为散发型，发病晚，多单侧发病。 1971年，Knudson提出二次打击学说。 1. 正常视网膜母细胞变为肿瘤需要发生两次或两次以 上的突变。 2. 散发型视网膜母细胞瘤需要发生两次突变，所以发 病晚，且为单侧发病。 3. 家族性视网膜母细胞出生后已经具有了一次突变， 只要再发生一次突变就会发病，所以发病早（1 ～ 5岁发病），而且多为双侧受累。
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Bloom综合 征（BS）
AR
着色性干皮病 （XP）
AR
毛细血管扩张 性共济失调症 （AT）
AR
急慢性白血病、 自发性染色体裂隙、断裂， 淋巴瘤、卵巢癌、 双着丝粒 胃癌、脑瘤
综合征名称 Fanconi贫血 （FA） Mibelli汗管角 化症（PM） 基底细胞痣综 合征（BCNS）
遗传 方式 AR AD
作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在
Ph 染色体；
用于预后判断—— Ph阴性CML对治疗反应差，
用于早期诊断—— Ph染色体先于临床症状出
预后不佳；
现。
肿瘤中其他特异性标记染色体改变
Burkitt淋巴瘤(BL)
t(8;14)(q24;q32)
病名
染色体异常
Ph,即t(9;22) t(8;14),t(2;8),t(8;22) +8;7q,5q或-5 t(8;21),t(15;17),t(9;22) t(11;14),+12 t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14) t(8;14),t(4;11),+21 t(4;11),+12 14q+,+12 del(3)(p14-23) Del(13)(p14)，t(6;14) Del(22)(q11)或-22 Del(11)(p13p14) -22,22q 11p，1(12p)
Tobacco Alcohol Diet Infection Occupation Environmental pollution Medications Additional factors Genetic susceptibility
++++ ++ +++ ++ ++ + + + ++++
据卫生部统计中心近 年来的统计资料，恶 性肿瘤已居我国城市 居民主要死因的第一 位，居农村居民死因 的第二位。这些清楚 地表明，恶性肿瘤对 人类的生命健康构成 了严重的威胁
What is cancer ?
肿瘤：一群生长失去正常调控的细 胞形成的新赘生物（neoplasm）
85%为癌(carcinoma)
神经纤维瘤：3-15%恶变
易患肿瘤的染色体不稳定综合征：
染色体不稳定综合征：一些疾病中，由 于DNA修复缺陷导致染色体易于断裂或重 排。
易患白血病或其它恶性肿瘤
染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤
综合征名称 遗传 方式 染色体异常表现 双着丝粒(dicentric） 三射体（triradial） 四射体(quadriradial） 微小染色体(minute） SCE增高 双着丝粒 染色体断裂 易 患 肿 瘤 急性非淋巴细胞 白血病、舌癌、 淋巴瘤、胃肠道 肿瘤 皮肤癌、黑色素 瘤、急性白血病、 舌癌
遗传性癌前病变
易患肿瘤的染色体不稳定综合征 多基因遗传的肿瘤
遗传性恶性肿瘤：
常表现为外显不全的AD，见于儿童
视网膜母细胞瘤：从基因水平说，本病属AR, 因为只 有RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿 瘤发生的角度来说，本病则属AD, 因为患者将突变的 RB1等位基因传递下一代的机率为50％，随后当另一 等位基因发生体细胞性基因突变时即发病。RB1突变 体现了肿瘤发生的“二次打击”学说。80-90%病例属 新发生性。我国1/11300
肿瘤遗传学（Cancer Genetics）
应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流 行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨 肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径，进而
开辟一门多学科渗透的新兴学科。
肿瘤 “遗传” 的证据:
家族聚集现象
肿瘤发生的种族差异 肿瘤与遗传 染色体异常 基因突变
Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
第12章 肿瘤遗传学 （Cancer Genetics)
南方医科大学医学遗传学教Байду номын сангаас室
熊符
xiongfu@
本章重点
肿瘤染色体理论 肿瘤的克隆演化 Ph染色体和14q+染色体形成机制及意义 癌基因概念、功能分类、激活机制 抑癌基因及研究途径 肿瘤发生的遗传学说
肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的多个脏器和组织
肿瘤的发生多基因、多因素、多途径、多阶段
癌发生涉及多个基因的变化 细胞水平——癌是体细胞遗传病 基因水平——癌是多基因病 癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素 （基因变化）和环境相互作用的结果 —— 癌是多因素病 癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化 —— 癌是多途径机制 癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多 阶段的过程 —— 癌是多阶段 —— 早发现、早治疗、早预防
染色体异常表现 双着丝粒及核内复制 染色体断裂或裂隙
易患肿瘤 急性白血病、皮肤 癌、食道癌、肝癌 皮肤癌 基底细胞癌、脑神 经管母细胞瘤、卵 巢癌、腭部纤维肉 瘤
AD
染色体断裂或裂隙
色素失调症 （IP）
硬皮病
AD或 染色体断裂或裂隙 XD
多种 因素 染色体断裂或裂隙
急性粒细胞性白血 病、嗜铬细胞瘤
支气管肺癌
Boveri
肿瘤染色体理论
肿瘤细胞来源于正常细胞 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的
细胞
染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化
的主要原因
同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞
但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。
克隆演化（clone evolution) 主导克隆 --- 干系(stem line)--众数(modal number) 非主导克隆 --- 旁系(side line)
第一节 染色体异常与肿瘤
肿瘤的染色体异常 Ph染色体的发现及其意义 肿瘤中其他特异性标记染色体改变
肿瘤的染色体异常
肿瘤染色体理论的提出
1902，遗传的染色体理论 1914，肿瘤的染色体理论
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本 原因 ——Boveri 1914
肿瘤染色体异常的种类：
染色体数目异常 染色体结构异常 表达脆性位点
数目异常——多为非整倍体或异倍体
①染色体虽然不是46但在46上下，比46多的称超二倍体 (hyperdiploid)，比46少的称亚二倍体(hypodiploid)。
瘤细胞染色体的增多或减少并不是随机的。例如
许多肿瘤比较常见到的是8、9、12和21号染色体的增
肿瘤的细胞遗传学特征：
大多数恶性肿瘤细胞都存在染色体异常
同一肿瘤组织中的细胞，一方面，其染色体核型常有一些 共同的异常，解释了肿瘤发生的单克隆学说；另一方面， 各个细胞的染色体核型又常常不完全相同，这是受内外环 境的影响，核型被不断选择和变异的结果。 干系(stem line):肿瘤中具有最常见核型的细胞群体 众数(modal number)：干系的染色体数 旁系(side line)：干系以外的非主导细胞系。亚系
② 特异性标记染色体：常出现在某一类肿瘤，对 该肿瘤具有代表性。特异标记染色体的存在支持 肿瘤起源于一个突变细胞。
Ph染色体的发现及其意义
1960年，Nowell —— CML 1973，Rowley —— t(9;22）
t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
临床意义:
肿瘤的家族聚集现象：
1.癌家族(cancer family)：家族中多个成员患一或几 种器官的恶性肿瘤。 G家族：7代，842人，95患者（男47,女48），113个 癌(13人多发),19人<40岁 特点：腺癌高发，原发于结肠或子宫；多发性原发性； 发病早；AD遗传 2.家族性癌(family cancer)：同一种癌出现于家族中 的多个成员。
肿瘤的种族差异：
不同人种有不同的好发肿瘤
鼻咽癌在不同人群中的患病比例 中国人:马来人:印度人 = 13.3 : 3.2 :0.4 (30倍) 中国人:日本人 = 14.04 : 0.23 (60倍)
不同种族同一肿瘤的好发年龄有差异
同一肿瘤在不同人种的组织类型有差异
肿瘤与遗传：
遗传性恶性肿瘤
上皮细胞 间叶组织（结缔组织、脂肪、 肌肉、脉管、骨、软骨） 脾、淋巴结 造血组织
2%为肉瘤(sarcoma)
5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia)
What does cause the cancer ?
肿瘤的病因是复杂的
致癌剂; 生活方式; 地理环境；遗传因素
脆点
6p23 8q22 9p21 11q3 11q23 16q22
染色体畸变断裂点
t(6;9) (p23;q34) t(8;21) (q22;q22) t(9;11) (p21;q23) t(11;14) (q13;q32) t(11;17) (q23;q23)和 del(11)q23 del(16q)和inv(16)