免疫耐受-临床完整课件

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免疫耐受-临床完整课件

第十五章免疫耐受免疫耐受的形成免疫耐受机制免疫耐受与临床医学在一定条件下机体免疫系统接触某种抗原刺激后所表现出的特异性免疫无应答或低应答状态，称为免疫耐受 (immunological tolerance) 。

免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。

耐受原 (Tolerogen): 指诱导免疫耐受形成的抗原。

同一种抗原物质既可以是耐受原，也可以是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。

免疫耐受具有高度特异性，不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。

3 第一节免疫耐受的形成

4 在胚胎发育期所形成的免疫耐受，通常长期持续，不易被打破。

后天形成的免疫耐受，能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐消除。

一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 5 1. 胚胎期嵌合体形成中的耐受 2. 在胚胎期人工诱导的免疫耐受 6 7 二、后天接触抗原所致的免疫耐受 8 （一）抗原因素 1. 抗原剂量 (1) 低带耐受及高带耐受低带 (low zone) 耐受：

抗原剂量过低，不足以激活T 、B 细胞。

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高带 (high zone) 耐受：

抗原剂量过高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导Treg 活化。

9 低带与高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受参与细胞 T细胞T、B细胞产生速度快慢持续时间长短抗原种类 TD-Ag 任何抗原 10 (2) B 细胞耐受及T 细胞耐受 11 通常，TI-Ag 需高剂量才能诱导 B 细胞耐受，而TD-Ag 在低剂量与高剂量均可诱导耐受。

低剂量TD-Ag 可诱导T 细胞耐受；高剂量TD-Ag 同时诱导T 、B 细胞耐受。

12 13 14 T 细胞耐受：

所需抗原剂量较B 细胞低100 ~ 10 000 倍，且发生快，耐受持续时间较长（数月~ 数年）。

B 细胞耐受：

需较大剂量抗原，且发生较慢，耐受持续时间较短（数周）。

2. 抗原类型及剂型 15 耐受原：

小分子、可溶性、单体免疫原：

大分子、颗粒性、聚体 3. 抗原免疫途径腹腔注射皮下及肌肉注射易产生耐受最难产生耐受静脉注射口服 16 4. 抗原持续存在 17 若无APC 提供的共刺激信号，单纯被自身抗原反复刺激的T 细胞，易发生活化后凋亡，导致对自身抗原的特异耐受。

5. 抗原表位特点 18 以鸡卵溶菌酶（HEL ）蛋白免疫H-2 b 小

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原因是HEL 的N 端氨基酸构成的表位能诱导Treg 活化，而其C 端氨基酸构成的表位能诱导Th 活化。

耐受原表位 (tolerogenic epitope) 19 （二）机体因素 20 1. 年龄及发育阶段：

免疫耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，而成年动物最难且产生的耐受也不持久。

2. 生理状态：

单独应用抗原不易诱导成年个体耐受，与免疫抑制措施联合则可诱导耐受。

3. 遗传背景第二节免疫耐受机制免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受和外周耐受。

21 中枢耐受 (central tolerance) 是指在胚胎期或出生后T 、B 细胞在中枢免疫器官发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。

外周耐受 (peripheral tolerance) 是指成熟的T 、B 细胞，遇内源性或外源性抗原所形成的耐受。

22 一、中枢耐受(central tolerance) 23 （一）T 细胞中枢耐受的建立（二）B 细胞中枢耐受的建立阴性选择受体编辑克隆无能 Central T cell tolerance. Strong recognition of self antigens by immature T cells in the thymus may lead to death of the cells (negative selection, or deletion). Self antigen

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recognition in the thymus also may lead to the development of regulatory T cells that enter peripheral tissues. 24 25 26 The function of AIRE in deletion of T cells in the thymus. A, The AIRE protein is part of a complex that regulates the expression of tissue-restricted antigens (TRAs) in medullary thymic epithelial cells (MTEC). Peptides derived from these antigens are displayed on the MTEC and recognized by immature antigen-specific T cells, leading to the deletion of many self-reactive T cells. B, In the absence of functional AIRE, these self-reactive T cells are not eliminated; they can enter tissues where the antigens continue to be produced and cause injury. 髓质胸腺上皮细胞AIRE, autoimmune regulator 27 Central tolerance in B cells. Immature B cells that recognize self antigens in the bone marrow with high avidity (e.g., multivalent arrays of antigens on cells) die by apoptosis or change the specificity of their antigen receptors (receptor editing). Weak recognition of self antigens in the bone marrow may lead to anergy (functional inactivation) of the B cells.

二、外周耐受 28 （一）克隆清除自身反应性淋巴细胞在外周遇自身抗原后，若自身抗原高表达，且与TCR 具有高亲和力，经APC提呈后将为T 细胞活化提供有效的第一信号，如果APC 不能提供足够强度的第二信号，T 细胞不仅不能被活化，反而会被诱导凋亡。