免疫耐受-临床完整课件

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------免疫耐受-临床完整课件第十五章免疫耐受免疫耐受的形成免疫耐受机制免疫耐受与临床医学在一定条件下机体免疫系统接触某种抗原刺激后所表现出的特异性免疫无应答或低应答状态，称为免疫耐受 (immunological tolerance) 。

免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。

耐受原 (Tolerogen): 指诱导免疫耐受形成的抗原。

同一种抗原物质既可以是耐受原，也可以是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。

免疫耐受具有高度特异性，不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。

3 第一节免疫耐受的形成4 在胚胎发育期所形成的免疫耐受，通常长期持续，不易被打破。

后天形成的免疫耐受，能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐消除。

一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 5 1. 胚胎期嵌合体形成中的耐受 2. 在胚胎期人工诱导的免疫耐受 6 7 二、后天接触抗原所致的免疫耐受 8 （一）抗原因素 1. 抗原剂量 (1) 低带耐受及高带耐受低带 (low zone) 耐受：抗原剂量过低，不足以激活T 、B 细胞。

1 / 8高带 (high zone) 耐受：抗原剂量过高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导Treg 活化。

9 低带与高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受参与细胞 T细胞T、B细胞产生速度快慢持续时间长短抗原种类 TD-Ag 任何抗原 10 (2) B 细胞耐受及T 细胞耐受 11 通常，TI-Ag 需高剂量才能诱导 B 细胞耐受，而TD-Ag 在低剂量与高剂量均可诱导耐受。

低剂量TD-Ag 可诱导T 细胞耐受；高剂量TD-Ag 同时诱导T 、B 细胞耐受。

12 13 14 T 细胞耐受：所需抗原剂量较B 细胞低100 ~ 10 000 倍，且发生快，耐受持续时间较长（数月~ 数年）。

B 细胞耐受：需较大剂量抗原，且发生较慢，耐受持续时间较短（数周）。

2. 抗原类型及剂型 15 耐受原：小分子、可溶性、单体免疫原：大分子、颗粒性、聚体 3. 抗原免疫途径腹腔注射皮下及肌肉注射易产生耐受最难产生耐受静脉注射口服 16 4. 抗原持续存在 17 若无APC 提供的共刺激信号，单纯被自身抗原反复刺激的T 细胞，易发生活化后凋亡，导致对自身抗原的特异耐受。

5. 抗原表位特点 18 以鸡卵溶菌酶（HEL ）蛋白免疫H-2 b 小---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 鼠，可导致免疫耐受。

原因是HEL 的N 端氨基酸构成的表位能诱导Treg 活化，而其C 端氨基酸构成的表位能诱导Th 活化。

耐受原表位 (tolerogenic epitope) 19 （二）机体因素 20 1. 年龄及发育阶段：免疫耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，而成年动物最难且产生的耐受也不持久。

2. 生理状态：单独应用抗原不易诱导成年个体耐受，与免疫抑制措施联合则可诱导耐受。

3. 遗传背景第二节免疫耐受机制免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受和外周耐受。

21 中枢耐受 (central tolerance) 是指在胚胎期或出生后T 、B 细胞在中枢免疫器官发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。

外周耐受 (peripheral tolerance) 是指成熟的T 、B 细胞，遇内源性或外源性抗原所形成的耐受。

22 一、中枢耐受(central tolerance) 23 （一）T 细胞中枢耐受的建立（二）B 细胞中枢耐受的建立阴性选择受体编辑克隆无能 Central T cell tolerance. Strong recognition of self antigens by immature T cells in the thymus may lead to death of the cells (negative selection, or deletion). Self antigen3 / 8recognition in the thymus also may lead to the development of regulatory T cells that enter peripheral tissues. 24 25 26 The function of AIRE in deletion of T cells in the thymus. A, The AIRE protein is part of a complex that regulates the expression of tissue-restricted antigens (TRAs) in medullary thymic epithelial cells (MTEC). Peptides derived from these antigens are displayed on the MTEC and recognized by immature antigen-specific T cells, leading to the deletion of many self-reactive T cells. B, In the absence of functional AIRE, these self-reactive T cells are not eliminated; they can enter tissues where the antigens continue to be produced and cause injury. 髓质胸腺上皮细胞AIRE, autoimmune regulator 27 Central tolerance in B cells. Immature B cells that recognize self antigens in the bone marrow with high avidity (e.g., multivalent arrays of antigens on cells) die by apoptosis or change the specificity of their antigen receptors (receptor editing). Weak recognition of self antigens in the bone marrow may lead to anergy (functional inactivation) of the B cells.二、外周耐受 28 （一）克隆清除自身反应性淋巴细胞在外周遇自身抗原后，若自身抗原高表达，且与TCR 具有高亲和力，经APC提呈后将为T 细胞活化提供有效的第一信号，如果APC 不能提供足够强度的第二信号，T 细胞不仅不能被活化，反而会被诱导凋亡。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 29 同样，若高水平的自身抗原导致BCR 广泛交联，同时却缺乏T 细胞提供的辅助信号，B 细胞也将发生凋亡。

（二）免疫忽视 30 免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象称为免疫忽视 (immunological ignorance) 。

如果自身抗原水平或共刺激信号强度发生显著改变，潜伏的自身反应性细胞有可能从免疫忽视状态转变为免疫应答状态。

（三）克隆失能 31 在外周，自身反应性T 、B 细胞常呈克隆失能 (clonal anergy) 状态。

其核心是T 、B 细胞不能被有效活化。

T 细胞克隆失能的最常见原因可能是由不成熟DC提呈自身抗原所致。

此外，B 细胞长期暴露于可溶性抗原时，也会成为失能的B 细胞，因为可溶性抗原常以单体形式存在，不能使BCR 发生交联。

（四）免疫调节细胞的作用 32 1. 接触依赖性抑制作用 2. 分泌细胞因子（IL-10 、TGF- 等）抑制免疫应答 Treg （CD4 + CD25 + Foxp3 + ） 33 34 Regulatory T cells. Regulatory T cells are generated by self antigen recognition in the thymus (sometimes called natural regulatory cells) and (probably to a lesser extent) by antigen recognition in peripheral lymphoid organs (called inducible or adaptive regulatory cells). The development and survival of these regulatory T cells require5 / 8IL-2 and the transcription factor FoxP3. In peripheral tissues, regulatory T cells suppress the activation and effector functions of other self-reactive and potentially pathogenic lymphocytes. 35 Mechanisms of peripheral T cell tolerance. The signals involved in a normal immune response(A) and the three major mechanisms of peripheral T cell tolerance (B) are illustrated. 36 Mechanisms of T cell anergy. T cell responses are induced when the cells recognize an antigen presented by a professional APC and activating receptors on the T cells (such as CD28) recognize costimulators on the APCs (such as B7). If the T cell recognizes a self antigen without costimulation, the T cell becomes unresponsive to the antigen because of a block in signaling from the TCR complex or engagement of inhibitory receptors (such as CTLA-4 and PD-1). The signaling block may be the result of recruitment of phosphatases to the TCR complex or the activation of ubiquitin ligases that degrade signaling proteins. The T cell remains viable but is unable to respond to the self antigen. DC, dendritic cell. 37 Mechanisms of action of CTLA-4. A, Engagement of CTLA-4 on a T cell may deliver inhibitory signals that terminate further activation of that cell (cell-intrinsic function of CTLA-4). B, CTLA-4 on regulatory or responding T cells binds to B7 molecules on APCs---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------or removes these molecules from the surface of the APCs, making the B7 costimulators unavailable to CD28 and blocking T cell activation. CTLA-4mediated inhibition by regulatory T cells is a cell-extrinsic action of this inhibitory receptor (since the responding T cells are suppressed by another cell). 38 Peripheral tolerance in B cells. B cells that encounter self antigens in peripheral tissues become anergic or die by apoptosis. In some situations, recognition of self antigens may trigger inhibitory receptors that prevent B cell activation. （六）免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答 39 将同种异体组织移植到机体的某些部位，通常不引起移植排斥反应，移植物能长期存活，这些部位被称为免疫豁免部位(immunologial privileged site) 。