制药用水的风险评估和质量控制

系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
二 满足生产与工艺的“质量”要 求
三 满足投资与运行的“质量”要 求
ISP4E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
• 药典与法规 的质量要求 是什么？
ISP5E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
典型多效蒸馏水机工艺原理图
不凝性气 体排放
蒸馏水 出口
工厂蒸汽 入口
残液连续 排放
工厂蒸汽 出口
冷却水
ISPE1-4CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
给水入口 给水升压泵
典型纯蒸汽发生器工艺原理图
不凝性气 体排放
给水循环 工厂蒸汽入口
第二级预加 热器
残液排放
未蒸发水循环
循环水箱
appropriate quality. They should not be operated
beyond their designed capacity. Water for
injections should be produced, stored and
distributed in a manner which prevents microbial
Softening
Purified Water Tank
Chlorine Removal
5 µm Filter
Electric Heat Exchanger
Reverse Osmosis
Electrodeionization （EDI）
ISPE1-3CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
热灭菌法
消毒 Sanitation 杀菌 Sterilization
类型
PW（反渗 WFI 透/电离） （蒸馏法）
系统需有抑制微 生物繁殖的措施
微生物 控制手 段
•臭氧(罐体) •UV灯 •低温
•70度以上 •低温
周期性 •巴氏消毒 •纯蒸汽灭菌 杀菌/消 •臭氧消毒 •过热水灭菌 毒措施 •纯蒸汽灭菌
馏法、离子交换法、反渗透法或其他 馏法、离子交换法、反渗透法或其他 ；无任何外源性添加物；采
适宜的方法制备的制药用水
适宜的方法制备的制药用水；
用适当的工艺制备
无色澄明液体、无臭、无味
------
-----
酸碱度符合要求
------
------
≤0.3 μg/ml
------
------
≤1mg/100ml
------
------
≤0.06 μg/ml
≤0.2μg/ml
------
≤0.02 μg/ml
------
------
≤0.1 μg/ml
≤0.1 μg/ml
------
------
不高于10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目
-----
符合规定(1)
符合规定(1)
------
≤0.5 mg/l (1) 符合规定
ISP9E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
欧盟GMP对于制药用水系统的要求
• Water treatment plants and distribution systems
should be designed, constructed and maintained
so as to ensure a reliable source of water of an
<0.25 IU/ml
细菌、霉菌和酵母菌总数 ≤10CFU/100ml
来自百度文库
好氧菌总数≤10CFU/100ml
-----≤0.5 mg/l 符合规定 （三步法测定） 0.25E.U./ml(1)
菌落总数≤10CFU/100ml
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
中国GMP对于制药用水系统的要求
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
≤0.5 mg/l (1) 符合规定
≤0.5 mg/l
符合规定 （三步法测定）
------
<0.25 IU/ml 用于生产渗析液时需控制此项目
------
细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml 好氧菌总数≤100CFU/ml
菌落总数≤100CFU/ml
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
药典类型 中国药典2010版 中国药典2010版 欧盟药典7.0版
制药用水类型 纯化水 注射用水 纯化水
欧盟药典7.0版 高纯水
欧盟药典7.0版 注射用水
美国药典34版 纯化水
美国药典34版 注射用水
微生物限度 细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml 细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml 好氧菌总数≤100CFU/ml 好氧菌总数≤10CFU/100ml 好氧菌总数≤10CFU/100ml 菌落总数≤100CFU/ml（建议） 菌落总数≤10CFU/100ml（建议）
15
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
第一级预加 热器
工厂蒸汽凝液
储存与分配系统的关键参数
ISPE1-6CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
分配系统的模块化设计理念
改造前 ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
改造后
微生物限度的比较
用点管网单元
ISPE1-1CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
制药用水分配系统没有“净化”功能
ISPE建议不要安装 主管网过滤器，以免 引起微生物污染。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
典型纯化水机的工艺流程
Multi-media Active Filter Carbon Filter
≤0.2 μg/ml
------
≤0.02 μg/ml
------
≤0.1 μg/ml
≤0.1 μg/ml
------
------
最高10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目
-----
------
------
≤0.5 mg/l
符合规定 （三步法测定）
≤0.5 mg/l
符合规定 （三步法测定）
<0.25 EU/ml
原料纯化水的药典要求
项目
制备方法
性状 PH/酸碱度 氨 不挥发物 硝酸盐 亚硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机炭 电导率
细菌内毒素
微生物限度
中国药典 2010年版
EP 7.0 欧盟药典 7.0版
USP 34 美国药典34版
纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸 纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸 纯化水的原水必须为饮用水
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
微生物的物化特性
生长条件
► 外部生长条件
-水
- 温度20-55°C (甚至110°C)
- 管壁光滑度（抛光度）
- 营养物质、微量元素、糖类、蛋白质
- 死角
- 流速
5
- pH酸碱度大约 5-9
4
- 时间
3
2
- 光照
1
► 内部生长条件
0 µm
液态
制药用水系统需要调试和确认！
纯化水 高纯水
气态
纯蒸汽 无菌氮气 无菌压缩空气
注射用水
无菌氧气
无菌二氧化碳
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
二 满足生产与工艺的“质量”要 求
三 满足投资与运行的“质量”要 求
ISP3E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
原料注射用水的药典要求
项目
制备方法
性状 PH/酸碱度 氨 不挥发物 硝酸盐 亚硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机炭 电导率 细菌内毒素 微生物限度
中国药典 2010年版
EP 7.0 欧盟药典 7.0版
USP 34 美国药典34版
注射用水为纯化水经蒸馏所得的 水
注射用水通过符合官方标准的饮 用水制备，或者通过纯化水蒸馏 制备
growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C.
•
水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护
应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行
不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分
配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保 持循环。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
制药用水系统的风险评估与质量控制
张功臣 2012-09-25
September 24-25 2012 Beijing
1
分类
• 制药用水系统是制药厂房设施的重要组成部分， 从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其
对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质 量的关键系统。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
温度的风险评估
温度被视为关键操作参数的情况有：
¾ 在线电导率仪； ¾ 为抑制微生物滋生而维持的特定循环温度（高温或低温）； ¾ 其他关键的工艺温度控制； • 案例：某公司的纯化水储存和分配系统，日常循环维持在室
温（不进行控制），每周消毒一次（两小时80℃）。以这个 系统的运行为基础，设计了一个新系统与该系统相似，但是 增加了冷却装置，用于维持低于15℃的运行温度。经过确认 活动后，该公司将新系统的消毒频率由每周一次减少到两周 一次。 • 对于旧系统来说，当处于室温运行状态时，其消毒频率、消 毒温度和时间将是关键工艺参数，而对于新系统来说循环温 度和消毒频率、消毒温度和时间都是关键工艺参数。
10
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
制药用水系统组成与功能
生产单元：连续稳定地将 原水“净化”成符合药典 要求的制药用水。
储存与分配管网单元：以一定缓 冲能力，将制药用水输送到所需 的工艺岗位，满足其流量、压力 和温度等需求，并维持水质符合 药典要求。
存储单元
分配单元
注射用水的原水必须为饮用水 ；无任何外源性添加物；采用 适当的工艺制备（如蒸馏法或 纯化法），制备法需得到验证
无色澄明液体、无臭、无味
无色澄明液体
------
pH 5.0～7.0
------
------
≤0.2 μg/ml
------
------
≤1mg/100ml
------
------
≤0.06 μg/ml
• 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的 滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
• 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 • 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，
并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按 照操作规程处理。
药典对于制药用水的规定
• 制药用水的分类：
原料水--制药生产工艺过程中使用的水。
例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水； 9 工程上的制药用水特指“原料水” 。
产品水--按制药工艺生产的包装成品水。
例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射 用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；
ISP6E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
• 2010版GMP 《第六节 制药用水》
• 第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的 质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
• 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保 制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
• 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀 ；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装 应当避免死角、盲管。
- 微生物的内部结构、生长条件
19
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
细菌生长周期曲线
时间VS 微生物
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
温度对微生物繁殖的影响
温度VS 微生物
9 80度时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活； 9 大多数嗜热菌在73度时就停止生长； 9 大多数病原菌在50-60度以上就停止生长； 9 微生物的营养体在60度以上就停止生长；
系统需有周期 性消毒或杀菌
措施
微生物控制手段越好，系统消毒频率越低，对生产影响越小； 系统消毒周期通过PQ的三阶段验证确认。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
紫外灯的功能
ISPE2-4CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
水电解型臭氧发生器 Electrolytic Ozone Generation