p53的前世今生
致癌抑癌,还是别的什么 认识p53基因的40年
致癌抑癌，还是别的什么认识p53基因的40年p53基因是人类体内最重要的抑癌基因之一。
它在细胞发生DNA损伤或异常增殖时发挥重要的抑癌功能，可以通过多种途径来维护基因组的稳定性，阻止癌症的发生。
p53基因的研究已经进行了40年，科学家们不断深入研究，不仅揭示了p53基因在抑癌中的重要作用，也发现了p53基因在其他生理和病理过程中的多种功能。
本文将围绕p53基因的功能和研究进展展开讨论，以期更好地认识这一重要的基因。
p53基因的发现和结构p53基因是在1979年由David P. Lane和Arnold J. Levine等科学家们发现的，他们发现p53基因可以通过蛋白质反应产生抑癌作用。
p53基因的编码蛋白质是一种转录因子，它可以调控多种靶基因的表达，进而参与调控细胞的增殖、凋亡和修复等生理过程。
p53基因的结构包括N端的转录活性区域、核心DNA结合区域和C端的调控区域。
p53蛋白质在正常情况下通过蛋白质降解的方式保持低水平表达，当细胞发生DNA损伤等异常情况时，p53蛋白质会迅速积累，引起多种生理反应，包括启动细胞凋亡、抑制细胞增殖和促进DNA 修复等。
p53基因在抑癌中的作用p53基因在抑癌中发挥着多种重要作用。
p53蛋白质可以诱导细胞的凋亡。
当细胞受到严重的DNA损伤时，p53蛋白质会启动凋亡途径，消除受到严重损伤的细胞，阻止癌细胞的发生。
p53蛋白质还可以抑制细胞的增殖。
当细胞发生DNA损伤或异常增殖时，p53蛋白质可以抑制细胞周期的进程，阻止细胞的增殖和分化，从而减少癌细胞的产生。
p53蛋白质还参与细胞的DNA修复。
当细胞发生DNA损伤时，p53蛋白质可以促进DNA修复酶的表达，帮助细胞修复损伤的DNA，维持基因组的稳定性。
p53基因在抑癌中发挥着重要作用，可以通过多种途径来阻止癌细胞的发生和扩散。
除了在抑癌中发挥作用外，p53基因还在其他生理和病理过程中发挥多种功能。
p53基因在细胞老化中发挥作用。
p53基因的相关功能
p53基因的相关功能
P53基因是人体中最重要的癌症抑制基因之一，它可以控制细胞周期，并引导受损细胞进入自我毁灭以避免恶性转化。
这个基因被称为“基因组守卫者”，其在癌症的发生和发展过程中起着关键的作用。
P53基因的初步发现是在20世纪80年代，当时它被认为只是一个肿瘤抑制基因。
后来的研究表明，该基因参与了许多细胞生物学过程，如DNA修复、细胞凋亡、衰老和细胞周期等。
这些过程对细胞的稳定性和健康都至关重要。
DNA修复
当DNA受到损伤时，P53会被调用以激活DNA修复机制。
它可以通过发挥直接和间接作用打开DNA修复途径，使受损的DNA得到及时修复，从而保证细胞的正常功能。
细胞凋亡
当DNA的受损无法修复时，P53会引导受损细胞进入凋亡过程，使细胞自我毁灭以避免恶性转化。
这个过程对于保持组织健康和细胞稳定性至关重要。
衰老
P53基因在细胞衰老中也扮演了一个重要的角色。
当细胞达到生命周期时，P53会被激活以停止细胞分裂，引导细胞迈向有限衰老和自然死亡。
这对慢化人体细胞的衰老和寿命延长有着重要的意义。
细胞周期
P53基因能够控制细胞周期，从而保证细胞正常生长和分裂。
当细胞周期出现异常时，P53会激发细胞周期检查点来捕捉异常细胞并防止它们进一步发展。
总结
P53基因是一种非常重要的基因，它的功能涉及到人体内细胞的DNA
修复、细胞周期、细胞凋亡和衰老等方面。
它可以控制和维护细胞的
正常生长和分裂，并预防癌症的发生和发展。
因此，研究P53基因在
癌症、衰老等方面的作用具有十分重要的意义。
P53基因三十年回顾
一、p53基因30年的研究成果1979年，我们发现了p53蛋白。
当初，我们以为它是猴肾病毒（SV）40大T抗原的细胞伴侣，并认为p53蛋白就是SV病毒的癌蛋白。
在发现了p53蛋白后的最初10年里，大家把主要精力都放在了克隆p53基因上。
随后，人们又发现其实p53蛋白并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，只是在癌症患者体内的p53基因经常会发生突变而已。
在对p53蛋白开展研究的第二个10年里，我们发现了p53蛋白的真正功能。
p53蛋白实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老。
在第三个10年里，我们又发现了p53蛋白的一些新功能，比如调控细胞代谢通路，调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。
至今，我们发现p53蛋白已经超过30年了，对p53蛋白的研究也进入了第四个“10年计划”。
我们现在的主要目标是基于p53蛋白开发抗癌药物。
如今，可以说没有哪个肿瘤研究领域里的研究人员不知道大名鼎鼎的p53蛋白，几乎每个人都能对p53蛋白与肿瘤的关系说出个一二三四。
p53蛋白简直就是生物学领域里的“大腕”，在PubMed中，有关p53蛋白的文章就超过了5万篇，而且这个数字目前仍然以每周数篇的速度稳定增长。
毫无疑问，由TP53基因编码的p53蛋白是生物学领域中研究热度最高的蛋白。
世界上每两年就会举办一次国际p53蛋白研讨会（International p53 Workshop），来自全球的数百名科学家汇聚一堂，只为探讨这一个基因和蛋白。
我们现在都知道，p53蛋白是人体内的主要抗癌蛋白，也是机体抵抗癌症的主要防线，但是我们当初对p53蛋白真实面目的了解过程却并非一帆风顺。
在30年前第一次发现p53蛋白时，大家认为它不过只是一个新发现的蛋白而已，并没有人觉得它有多么的了不起，值得花费多大的精力和时间去研究它。
p53蛋白与其它“表里如一”的癌蛋白不同，其它癌蛋白被发现之后马上就会成为研究的热点，但p53蛋白被发现之后却并没有受到多么大的关注。
The first 30 years of p53
义突变而另一个发生缺失突变---细胞的完全转化状 态是由错意突变体造成。但仍不清楚大部分p53突 变体如何发挥致瘤作用。 经典遗传学：等位基因的转化能力可看做是一种新 变体活性。有些新变体等位基因属于“附加”变异 体，可以增加一些野生型功能之外的功能。有些有 些新变体等位基因属于“被移交”变异体，只保留 了部分野生型功能。还有一些变异体会形成一些新 的与野生型功能完全不同的功能，称为无关变异体
p53基因30年的研究成果
Arnold J. Levine and Moshe Oren. (2009) The first 30 years of p53: growing ever more complex. Nature Reviews Cancer, 9:749-757
1. 病毒、癌蛋白和p53
4、 p53与癌症治疗
p53基因疗法：将p53基因导入癌症患者体内。
– 2004年，使用腺病毒载体治疗头颈部肿瘤的p53 基因疗法在中国获得批准，这也是迄今为止第 一个获批的能够常规用于人体临床治疗的基因 治疗方法。 – 美Onyx公司开发了一种基因治疗方法，使用的 仍然是重组腺病毒。但不是往细胞内转染TP53 基因，而是使用了一种缺失了E1B蛋白。这种新 型的溶瘤病毒被注入患者体内之后，能在缺乏 正常p53蛋白的肿瘤细胞内复制，杀灭肿瘤细胞。
4、p53基因是如何发挥作用的
（1）p53蛋白的生物学活性
p53基因温度敏感突变体：培养温度为32℃时，该突
变体具有野生型p53基因的活性，37℃以上就会失活。 活性p53基因能够使细胞生长停滞，既可停滞在G1期， 也可停滞在G2/M期--- p53蛋白是介导细胞凋亡的一 个重要因子，同时p53蛋白可能是通过介导细胞凋亡 来发挥抑癌作用。 P53蛋白可以诱导细胞老化---发挥抑癌作用的一大主 要机制。 不论p53蛋白发挥何种作用，它都能阻止正常细胞演 变成肿瘤细胞。
p53基因研究30年记
p53基因研究30年记cyq发表于 2010-06-24 08:42 | 来源： | 阅读前言1979年，当p53基因首次被发现时，人们认为它只不过又是一个新发现的癌基因而已。
但随后不久我们就知道，它是一个抑癌基因。
p53基因的发现与后来在视网膜母细胞瘤中发现的隐性基因一起，带领我们走进了肿瘤生物学领域的一片新天地。
虽然自1979年起，我们就投入了大量的精力去研究p53基因的功能，并发现该基因在维持基因组稳定性以及凋亡调控方面具有重要的作用；但是，p53基因的“多面性”使得它总能带给我们新的发现。
比如在最近15年里，我们就发现了p53基因家族，这也从一个侧面反映了p53基因在多细胞物种里的进化历程。
随后，p53基因激活靶基因的机制成为了一个复杂的问题。
此外，我们还发现p53蛋白能起到转录因子的作用。
实际上，p53基因参与了众多关键的调控途径，从代谢调控途径（包括内源性代谢调控和应激反应下的代谢调控）、生殖调控途径到发育调控途径无所不包。
当然了，关于p53基因抑制肿瘤的机制仍然是一个被人们特别关注的问题。
比如，p53基因维持基因组稳定性的功能对于它发挥抑制肿瘤的功能起到了多大的作用？p53基因与其它信号通路，比如E2f-Rb途径之间的相互作用又有什么意义？生物为什么会选择依赖p53基因的反应途径而不是其它的反应途径？不过有一点人们十分明确，p53基因在肿瘤治疗方面意义重大。
人们已经建立了多种方法试图在肿瘤细胞里重新表达p53蛋白，希望藉此重建它的功能，并利用p53通路来预测肿瘤患者的预后以及治疗效果。
本期的《生命奥秘》特地选取了几篇介绍p53的发展历史和最新进展的文章，希望能对读者有所帮助。
一、p53基因30年的研究成果1. 病毒、癌蛋白和p53蛋白2. 最初的观点：p53基因是一个癌基因吗？3. 重新认识p53基因：p53基因是抑癌基因4. p53基因是如何发挥作用的？5. 前景展望二、p53的祖先是谁？1. p53的祖先2. 上游调控因子3. 下游效应因子4. 小插曲——肿瘤抑制作用5. 结论及展望三、运用基因工程小鼠研究p53功能20年记1. 种系Trp53基因突变小鼠模型2. p53条件突变小鼠模型3. 结论及展望四、更多阅读1. 双刃剑：p53的前景与风险2. 图片阅读。
p53基因的30年
p53基因的30年在人类基因组所包含的数万条基因中，它是研究的最为透彻的一个。
在已经进入临床试验的抗肿瘤基因治疗药物中，超过40个都选择了以它为靶点。
在美国国立生物医学信息中心的生物医学文献数据库（pubmed）中，有关它的研究文献已经超过了50000篇，而且这一数字仍在稳定的增长。
没错，它就是p53基因，时至今日，对这一基因的研究已经走过了30年的坎坷历程。
十年蹉跎两茫茫1979年，英国癌症研究基金会、美国普林斯顿大学的研究者Lionel Crawford，David P. Lane等人首次追踪到了p53基因的踪迹。
这些研究者或许没有料到，他们的发现开启了现代肿瘤研究与治疗的新时代。
不久以后，俄罗斯科学家 Peter Chumakov从小鼠体内克隆到了这个基因你的完整版本。
因为这一基因在细胞中翻译后产生的蛋白质（protein）的分子量为53千道尔顿，故而被命名为p53。
不过，在发现伊始，p53基因并未受到重视，甚至在最初的10年中，p53一直被视为能够诱发肿瘤产生的癌基因。
导致这样南辕北辙认识的症结在于科学家在研究时并未找对p53基因的正确版本。
众所周知，一条基因由一系列脱氧核糖核酸按照相应的顺序彼此串联而成，如果其中的某个或某些核苷酸发生改变就意味着这条基因发生了突变，而起初研究者拿到的基因就是p53的突变版本，按照这一版本翻译成的蛋白质自然就无法行使正常p53基因的功能。
蹉跎十年之后，美国约翰霍普金斯医学院的分子生物学家Bert Vogelstein最终找到了正确的p53基因，即野生型p53。
不但如此，科学家的发现还为这一基因摘掉了癌基因的恶名：与此前认识恰恰相反的是，p53是一个在人体内发挥广泛作用的强有力的抑癌基因。
新桃换旧符藉由p53真正功能的重新认识，科学家发现了一系列与肿瘤相关的基因。
对这些基因的深入挖掘不但让人们对癌症的本质有了更新的了解，而且还为肿瘤的基因治疗奠定了基础。
现在科学家已经公认，癌症发生的肇因是由于细胞增殖与凋亡、细胞的分化与抑制、免疫与逃避免疫、血管的生成与抑制以及转移与抑制转移之间的精细平衡被打破的缘故。
p53基因的功能和研究进展
P53基因功能及前沿研究现状一．P53基因的功能p53 基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因之一,是当前肿瘤分子生物学研究的热点。
自1979年Lane等[1] 发现p53 基因以来,人们对它的认识经历肿瘤抗原、癌基因、抑癌基因三个阶段。
近年的深入研究表明p53作为一种抑癌基因发挥着越来越重要的作用。
人类50％以上p53都发生了突变，导致了肿瘤的发生。
[2]P53基因定位于染色体17p13.1,长20kb,含有11个外显子，编码393个氨基酸组成的相对分子量为53*103的蛋白质。
P53蛋白是一个转录因子，参与细胞周期调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等。
主要执行DNA 损伤“检查点”功能，若DNA受损，p53蛋白水平迅速升高并激活其下游的p21/WAF1/CIP1基因表达，这是一组周期素依赖蛋白激酶的抑制剂，使细胞停滞于G1期，执行DNA修复。
若修复失败，p53则通过激活BAX基因通路诱导凋亡。
约50%的人类肿瘤与p53基因的等位失活或突变有关。
突变型P53则具有癌基因的作用，促进细胞恶性转化。
P53基因的突变常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤。
P53基因功能失活机制有以下几种：1、P53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力，这是P53基因失活的重要机制。
2、MDM2癌基因的负调节。
MDM2是P53蛋白的靶基因，P53蛋白刺激MDM2基因的表达，而MDM2蛋白可与P53蛋白结合，一直P53蛋白接到的反式激活、增殖抑制和诱导凋亡的功能，同时MDM2蛋白可以催化p53蛋白的降解，从而形成一个反馈调节环，负调节p53蛋白的活性。
3、p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用可能是其失活的另一个重要原因。
DNA肿瘤病毒蛋白如SV40大T抗原、腺病毒E1B转化蛋白，人乳头瘤病毒E6蛋白等，均可以和P53蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解。
由于p53基因在肿瘤发生、发展以及诊断治疗中的重要作用，目前科学家正致力于寻找和发现其相关基因以及应用于基因治疗的有效方法。
P53综述
P53综述刘仍允（2006年5月）仅从90年代至今，关于p53作为肿瘤抑制因子的研究报道就有多于20000篇，是什么让p53得到科学界如此多的关注？在27年前（1979年），p53首次被发现。
在上世纪80年代，TP53（p53的编码基因）被认为是一个原癌基因（proto-oncogene），直到90年代早期，TP53被广泛认为是一个肿瘤抑制基因，它处在细胞各种胁迫反应途径的十字路口上。
p53在细胞周期捕获，DNA修复，细胞衰老、分化、调亡等过程中都起着重要的作用，它能修复损伤细胞，或者除去严重损伤的细胞从而避免这些细胞对机体的危害作用。
由于p53的多功能性，在它的编码基因TP53上发现很多突变都会影响到p53的功能。
在很多（75%）人的癌症中都存在p53的突变。
有关p53的研究已经拓展到毒物学和治疗学领域。
P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。
在短短的十多年里，人们对P53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识到，引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是P53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常P53的功能，而野生型P53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用。
一、P53基因结构及表达P53基因在人类、猴、鸡和鼠等动物中相继发现后，对其进行了基因定位，人类P53基因定位于17P13.1，鼠P53定位于11号染色体，并在14号染色体上发现无功能的假基因，进化程度迥异的动物中，P53有异常相似的基因结构，约20Kb长，都由11个外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8、分别编码5个进化上高度保守的结构域，P53基因5个高度保守区即第13～19、117～142、171～19 2、236～258、270～286编码区。
P53基因转录成2.5KbmRNA，编码393个氨基酸蛋白，分子量为53KD，P53基因的表达至少受转录及转录后二种水平的调控。
P53基因研究进展
主要内容
p53的发现 p53的发现 p53的30年研究成果 p53的30年研究成果 p53基因在肿瘤治疗方面的应用 p53基因在肿瘤治疗方面的应用
p53的发现 p53的发现
1979年,在大家都在研究SV40病毒的癌蛋白时,好 1979年,在大家都在研究SV40病毒的癌蛋白时,好 几个科研小组都无意中分别独立发现了p53蛋白.当 几个科研小组都无意中分别独立发现了p53蛋白.当 时在伦敦癌症研究所(London 时在伦敦癌症研究所(London Research Institute)工 Institute)工 作的David Lane和 作的David Lane和Lionel Crawford发现,用感染了 Crawford发现,用感染了 SV40病毒的动物血清与SV40大 SV40病毒的动物血清与SV40大T抗原发生免疫沉淀 反应时能共沉淀下来一个分子量约为53kDa的宿主细 反应时能共沉淀下来一个分子量约为53kDa的宿主细 胞蛋白. 另外三个科研小组也都在1979年同时发表文章报道 另外三个科研小组也都在1979年同时发表文章报道 了同样的结论,他们分别是法国的Pierre May科研小 了同样的结论,他们分别是法国的Pierre May科研小 组,美国纽约的Robert Carroll科研小组和英国的Alan 组,美国纽约的Robert Carroll科研小组和英国的Alan Smith科研小组. Smith科研小组.
结语
在未来10年里,人们还将对p53蛋白在 在未来10年里,人们还将对p53蛋白在 代谢,生殖,生育,生殖细胞基因组失 稳,肿瘤,生物寿命等众多领域里的作 用进行更深入的研究.同时也将利用 TP53基因的突变情况来判断患者的预后 TP53基因的突变情况来判断患者的预后 情况,开发新的治疗药物,以及选择合 适的治疗方案等.除了肿瘤之外,p53 适的治疗方案等.除了肿瘤之外,p53 蛋白可能还在一些其它的疾病当中发挥 了重要作用.
p53讲演稿
P53蛋白 酸性区
P21基因
P53蛋白
核心区
P21蛋白 细胞停滞于G1期
碱性区
P53蛋白 抑 制
解链酶
DNA损伤
复制因子A P53蛋白
细胞自杀
p53基因的新发展
Morkve等应用FCM首先 对石蜡包埋支气管肺癌细 胞的P53蛋白进行了定量 检测
荧光指数(Fluoresence Ind -ex FI)
膀胱癌、结直肠癌等细胞中P53表达， 证实了P53与肿瘤病理分级相关，随 病理分级的增高而P53表达增强。
p53 基因与肿瘤放射敏感性有密切关系
2010年2月1日来 自Mayo Clinic肿 瘤研究分部，病 理学研究分部的 科学家在Cell在 线版上发布p53 研究最新进展文 章USP10
Regulates p53
Localization and
Stability by
Deubiquitinating p53。
研究发现，USP10可促进野生型p53表达从而
抑制肿瘤细胞生长，在功能研究中发现，上 调透明细胞中的USP10的表达量可有效地降 低癌细胞的发生。
明星分子
p53基因被Science 杂志评为1993年 的“明星分子”。
肿瘤细胞2
非肿瘤型杂交细胞
正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞
突变型 P53致癌
野生型p53 + 活化的Ha-ras
突变 p53 + 活化的Ha-ras
突变+野生型p53 +活化的Ha-ras
正常 异常 正常
它被冠以人体的
基因卫士 细胞卫士 分子警察
等诸多“正义”称号
（二）P53蛋白——基因卫士
pp53研究进展
重 白建 活 性
蛋
P53与肿 瘤治疗
p53
机理：开发出一种小分子物质，通 过它可以与肿瘤细胞内突变的p53蛋白 发生相互作用，促使该突变蛋白改变构 象，恢复其正常功能。
目前已经开发出了能够破坏MDM2p53间相互作用的药物，这样就能释放 出p53蛋白，恢复其活性。
头
治 疗
颈 部 肿
瘤
P53与肿 瘤治疗
P53与蛋白质 相互作用
P53与 肿瘤
P53基因突变 与失活
P53与 肿瘤
P53正常功能的丧失，最主要的方式是基因 突变，通过肿瘤中大量的突变体分 析，证实大 部分突变是位于4个突变热点之一的错义突变.这 4个突变热点是aa129-146、 171-179、234-260、 270-287:正对应于P53基因进化最保守区段，体 外实验证实突 变体失去特异位点的结合能力， 此外，突变体还可以改变P53的球形构象.
P53基因突变 与失活
P53与 肿瘤
目前认为，P53失活机理是，野生型P53以四 聚体形式与特异位点结合，反式激活 下游生长 抑制基因的表达，一系列的方式能使P53失活， 在一些肿瘤中，单一或两个 P53位点的丧失降低 四聚体浓度，无义突变造成P53翻译中断，C端酸 性结构域的丢失 影响四聚体形成;最常见的是错 义突变，野生型与突变体形成更稳定的四聚体， 丧失 正常功能.
随着研究的深入，对P53突变有了新的认识， Dan等认为肿瘤中 P53突变可分为三类:①零突变: 即突变体无功能，不参与相互作用;②负突变:即 失去 负调控功能，并能使野生型失活，但并不 直接参与致癌;③正突变:失去负调控功能， 并 获得转化能力，这种突变体可直细胞恶性转化中 代替癌基因起启动作用.
p53的发现 p53结构 p53空间构型
致癌抑癌,还是别的什么 认识p53基因的40年
致癌抑癌，还是别的什么认识p53基因的40年人类体内有许多基因，它们对于人体的正常生理功能发挥着重要作用。
p53基因是一种关键的基因，它与癌症的发生、发展密切相关。
自1979年首次发现p53基因以来，已经过去了40年。
在这40年中，科学家通过大量的研究，在对p53的深入认识上取得了巨大的进展。
p53基因位于人类染色体17的短臂上，它编码一种叫做p53蛋白的关键调控蛋白。
当细胞受到各种标志性损伤时，p53蛋白会被激活，并开始发挥其抑癌作用。
p53蛋白通过多种途径来抑制癌细胞的生成和发展，它可以促使癌细胞自我毁灭、修复DNA损伤、阻断有害突变的传递等。
p53被誉为“癌症的守门人”。
尽管p53具有如此重要的抑制癌症的作用，但许多因素会影响其功能。
在某些情况下，p53基因本身就可能发生突变，造成p53蛋白的功能丧失。
这样一来，p53的抑癌能力就会大大降低，癌细胞便有机会存活和繁殖。
一些病毒感染和环境毒物暴露也会抑制p53的活性，进而促进癌症的发生。
还有一些其他的因素，例如细胞内的缺氧和细胞老化等，也会对p53的功能产生影响。
近年来，科学家们对p53基因的研究取得了重要突破。
他们通过利用基因工程技术，成功地构建了一种被称为“小型微脑”的小鼠模型。
在这种模型中，科学家们成功地激活了大量的p53蛋白，观察到小鼠体内癌症发生的明显降低。
这一发现为p53基因的研究和癌症治疗提供了新的思路和方向。
还有一些新的研究也表明，p53基因可能与抗衰老有关。
虽然年龄是导致癌症发生的重要因素，但有些个体却能够在年老时仍然保持健康。
这被称为“长寿基因效应”。
研究人员发现，这些长寿的个体中p53的活性要明显高于常人。
p53基因可能不仅仅在癌症治疗上有重要作用，也有可能在延缓衰老和提升健康方面发挥着重要功能。
对p53基因的研究已经进行了40年，科学家们对其功能、调控和相关疾病的认识逐渐加深。
在未来，我们可以期待p53的研究能够为癌症治疗和健康长寿领域提供更多的突破。
抗癌家族三兄弟
抗癌家族三兄弟（一）李福洋俗话说，“打虎亲兄弟，上阵父子兵”，意思是指那种同心同德、全力以赴的合作最有战斗力。
例如，大家熟知的桃园结义的“刘关张”三兄弟，在群雄逐鹿的动荡时代纵横驰骋，问鼎天下；还有南宋民族英雄“岳家军”，父子三人驰骋在抗金的疆场上，所向披靡。
人体和肿瘤的斗争虽然悄无声息，却也同样是艰苦卓绝。
近四十年来的生物医学研究在不断揪出一个又一个罪魁祸首（癌基因）的同时，也发现了很多兢兢业业的“抗癌英雄”（抑癌基因）。
这里给大家介绍抗癌基因家族的三兄弟：p53, p63和p73。
大家可能会觉得好奇：这三兄弟怎么都没有像样的名字？莫不是以各自的“体重”（分子量）来称呼? 就像鲁迅小说中的“九斤老太”？你猜对了。
p是泛指蛋白(protein)，后面的数字就是蛋白分子量，例如p53，就是说它的分子量是53千道尔顿（分子量单位）。
这三个兄弟究竟是怎么回事，它们是“刘关张”式的结义兄弟，还是遗传家族式的兄弟？既然是兄弟，就有可能存在长幼之分，那么这三个兄弟中，谁是老大呢？按照“进化年龄”的大小排，那p63当属老大，p73为老二，p53就是老三了。
不过，要是论起名气，这排行和体型最小的p53却是肿瘤研究领域当之无愧的大明星，无人不知，谁人不晓？你可能又会问了：这进化年龄是怎么回事？这里先按下不表，后面再作交代。
1.最早出道的“明星小弟”故事要先从p53开始说起。
这个p53, 别看它小（进化年龄和体重），但是出道最早，如果按照重要性和广泛性排名，无论是在这三个兄弟内，还是在众多抑癌基因的“英雄榜”中，p53都当之无愧地要坐头把交椅。
p53基因于1979年被几家国际知名的癌症研究研究机构独立发现，他们分别是：英国的帝国癌症研究基金会，美国的普林斯顿大学癌症研究所，和美国斯隆凯特癌症研究所的纪念医院。
1982年苏联科学院Peter Chumakov率先克隆了小鼠p53编码序列片段，次年以色列魏茨曼科学研究所的科学家Moshe Oren与David Givol合作也独立克隆出完整的小鼠p53基因编码序列。
致癌、抑癌,还是别的什么认识p53基因的40年
22《科学文化评论》第 16 卷第 5 期（2019）: 22－36科学与人文致癌、抑癌，还是别的什么？认识p53基因的40年李 昂摘要回顾1979年前后发现P53蛋白的历史过程，以及此后对该基因研究中的一些标志性的成果和应用。
结合不同时期的社会背景和分子生物学的整体发展状况，对P53研究中的工作方法、思维范式及其影响给出了一定解释。
关键词 p53 抑癌基因分子生物学史中图分类号 N09文献标识码 A位于人类基因组第17染色体短臂的p53基因（也称tp53），属于最早被发现的肿瘤抑制基因（或抑癌基因）之一。
它编码的 P53蛋白（具有393个氨基酸，此处“P”大写表示蛋白）能调节细胞周期和避免细胞癌变发生，因此被称为基因组守护者。
自1979年该基因被发现以来，人们对它的理解经历了一次彻底反转，相关的研究范式也历经若干重要转变。
最初曾认为p53是个致癌基因，但它作为抑癌基因的本质被揭示出来之后，对其作用机理和参与生理过程的研究大量涌现。
2009年，已经可以从Pubmed①中检索到将近5万篇相关文章，而到2019年达到近10万篇，在以单个基因为对象的研究中，稳居发表物排行榜之首[1]。
那么，对这个研究最多的基因，我们都知道了些什么，又是怎么知道的呢？本文尝试对这个纷繁的过程做一梳理，借此管窥分子生物学发展之一斑。
收稿日期：2019-07-02作者简介：李昂，吴江籍，生于北京，现居加拿大素里市。
科技史博士，独立学者，研究方向为生物学史。
Email:******************。
① Pubmed是由美国国家生物技术信息中心（NCBI）开发维护的免费文献检索工具，专门收录生命科学类文献。
李昂致癌、抑癌，还是别的什么？ 23一前史细胞癌变（恶性增生）是人类出现之前就存在于动物界的现象[2]。
在漫长的历史进程中，由于人类普遍寿命不长，癌症并非主要的致死疾病。
对它的认知虽然可以追溯到古埃及（[3]，p.23），并且在现代之前的多位名医著述中都能找到记载，但水平毕竟受时代的限制①。
致癌抑癌,还是别的什么 认识p53基因的40年
致癌抑癌，还是别的什么认识p53基因的40年认识p53基因的40年，是一段关于癌症研究的历史。
p53基因是一种抑制肿瘤发生和发展的重要基因，在细胞的生长调控、DNA修复、凋亡等过程中发挥着关键作用。
在过去的40年里，科学家们对p53基因进行了深入研究，揭示了其在癌症发生、发展中的重要作用，为癌症的治疗和预防提供了新的思路和方法。
1979年，美国科学家David P. Lane和Arnold J. Levine首次发现了p53基因，他们发现这个基因对于肿瘤细胞具有抑制作用，是肿瘤抑制基因的一种。
从那时起，p53基因就成为了癌症研究的热点。
科学家们开始研究p53基因在哪些情况下会发生突变，以及这些突变如何导致了癌症的发生和发展。
在接下来的几十年里，科学家们陆续发现了p53基因在多种癌症中的突变率是非常高的，比如乳腺癌、结肠癌、肺癌等。
这些研究表明，p53基因的突变是许多癌症的共同特征，同时也为癌症的治疗提供了新的思路。
科学家们开始尝试利用p53基因的突变特点来开发新的治疗方法，比如针对p53突变的靶向治疗等。
随着对p53基因的研究不断深入，科学家们还发现了p53基因在细胞凋亡中的重要作用。
凋亡是细胞程序性的死亡过程，对于维持机体内细胞的正常生长和发育非常重要。
p53基因在细胞受到损伤或者DNA发生突变时会被激活，进而促进细胞凋亡，以防止受损细胞继续生长和分裂，从而减少了癌症细胞的产生。
随着对p53基因的研究继续深入，科学家们还发现了p53基因在DNA修复过程中的重要作用。
p53基因通过调控多种DNA修复相关蛋白的表达，帮助细胞修复受损的DNA，防止了细胞的异常增生和癌变。
p53基因不仅具有抑癌的作用，还参与了细胞的正常生长和发育过程，为机体的健康起着重要作用。
尽管我们对p53基因有了深入的认识，但是要想彻底战胜癌症依然任重而道远。
目前，针对p53基因的靶向治疗在临床上还存在种种挑战，比如治疗效果不稳定、耐药性问题等。
致癌抑癌,还是别的什么 认识p53基因的40年
致癌抑癌，还是别的什么认识p53基因的40年
p53基因是一个著名的抗肿瘤基因，它的发现和研究有利于人们更好地认识癌症的发生机制以及抑制癌症的方法。
p53基因被认为是人体最重要的抗肿瘤基因之一，并被称为“细胞守卫者”或“癌症遗传学的教父”。
p53基因的发现始于40年前，当时美国的一个研究小组通过对人类肿瘤样本的检测，发现一种可以特异性结合到肿瘤DNA片段的蛋白质，他们将这个蛋白质命名为p53。
“p”代表“人类”，“53”代表它的分子量大小约为53 kDa。
随后，在大量的研究工作中，科学家们深度挖掘和探究p53基因的功能和作用。
经过40年的研究，人们已经发现p53基因是一类哺乳动物细胞中最为重要的抗癌基因之一。
p53基因最主要的作用是转录细胞内的基因并使其产生所需的蛋白质，从而控制细胞的增殖、细胞周期、DNA修复、凋亡等生理过程。
当细胞受到损伤或突变时，p53基因能够控制细胞生命周期的停留和修复DNA，从而减少癌症的发生。
此外，p53基因还能够抑制血管新生和促进免疫系统的强化，从而对肿瘤的预防和治疗起到非常重要的作用。
目前，p53基因在癌症治疗方面也已经引起了科学家们的广泛关注。
针对p53基因突变，科学家们已经在研制相关的药物，以期望预防或者治疗癌症。
但是，p53基因的机制和作用还在不断的研究中。
目前，科学家们也发现了一些与p53基因有关的新的突破性研究，包括：p53基因的剪切变异、p53的信号通路、p53的亚型以及p53的表观遗传学调控等。
未来，随着科技水平的不断提升和研究的不断深入，人们对p53基因的理解和应用将会越来越深入和广泛。
细胞中p53基因
细胞中p53基因
p53基因是人类体内最重要的抑癌基因之一，它的主要作用是监测细胞的DNA损伤并防止癌症的发生。
p53基因的突变或缺失是导致多种癌症的主要原因之一。
p53基因的发现可以追溯到上世纪80年代初期，当时科学家们正在研究一种叫做SV40的病毒，这种病毒可以引起肿瘤。
他们发现，SV40病毒会抑制细胞中的p53基因，从而导致细胞失去对DNA损伤的监测和修复能力，最终导致癌症的发生。
随着对p53基因的研究不断深入，科学家们发现，p53基因在细胞中的作用远不止于此。
它还可以通过多种途径调节细胞的生长、分化和凋亡等生命活动，从而维持细胞的正常功能。
当细胞受到DNA损伤时，p53基因会被激活并开始发挥作用。
它可以通过多种途径促进DNA修复，防止DNA损伤的积累。
如果DNA损伤过于严重，p53基因会启动细胞凋亡程序，将受损的细胞清除掉，从而防止癌症的发生。
p53基因还可以通过调节细胞周期的进程来控制细胞的生长和分裂。
当细胞受到DNA损伤时，p53基因会阻止细胞进入S期和M期，从而防止受损的DNA被复制和传递给下一代细胞。
p53基因在细胞中发挥着重要的作用，它可以监测和修复DNA损伤，调节细胞周期和促进细胞凋亡，从而维持细胞的正常功能。
因
此，对p53基因的研究不仅有助于我们更好地理解癌症的发生机制，还有望为癌症的预防和治疗提供新的思路和方法。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
细胞生物学课程作业
聚焦P53基因，30年回顾前世今生P53基因的研究探索历程
学院：
姓名：
专业：
学号：
聚焦P53基因，30年回顾前世今生
——P53基因的研究探索历程
P53基因是一种肿瘤抑制基因，又称人体抑癌基因。
由于该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，故命名为P53基因。
由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子控制着细胞周期的启动，许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送，因此p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。
如果细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。
有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。
像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。
细胞中抑制癌变的基因p53会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，p53就诱导细胞凋亡。
p53基因是迄今为止发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的三十多年里，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，时至今日，人们认识到p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，并探究对其进行临床应用。
本文将就P53基因的研究探索历程进行简单综述。
一、p53基因与癌蛋白抗原——10年发现历程
p53蛋白正式记载被发现于1979年。
在上世纪70年代，大部分肿瘤研究工作者的注意力都集中在致癌病毒研究领域。
联想到DNA病毒也会通过同样的方式（即从宿主细胞中“窃取”癌基因或者自己编码癌基因）致使人或动物患上肿瘤。
研究者随即发现DNA致癌病毒也携带有癌基因，不过这些癌基因并不是宿主细胞来源的癌基因，并提出这些由病毒编码的病毒癌基因可以间接导致宿主细胞癌基因过表达，从而导致癌症发生。
正是基于这种理论，p53蛋白才第一次被发现。
但发现之初研究人员认为它是猴肾病毒40大T抗原的细胞伴侣，即p53蛋白为猴肾病毒的癌蛋白。
在发现了p53蛋白后的最初10年里，大家把主要精力都放在了克隆p53基因上。
随后，人们又发现其实p53蛋白并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，只是在癌症患者体内的p53基因经常会发生突变而已。
二、p53基因与癌基因——10年探究历程
在对p53蛋白开展研究的第二个10年里，研究人员发现了p53蛋白的真正功能。
如巴尔的摩发现肿瘤病毒与细胞遗传物质的相互作用，用新的分子生物学理论说明了肿
瘤和艾滋病病毒破坏正常细胞的过程。
此外，Varda Rotter也发现了这种分子量为53 kDa 的蛋白质，他发现在感染了爱柏森鼠类白血病逆转录病毒后形成的转化细胞中，p53蛋白的表达量大幅增加。
随后又发现在感染了SV40病毒的肿瘤细胞以及其它一些肿瘤细胞中这种分子量为53kDa的蛋白质的表达量都明显增高，但是在非转化细胞中它们的表达量却很低，甚至不表达。
在这种理论背景之下，科研工作者观察得出结论——p53蛋白实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老。
鉴于此研究者重新认定p53基因是一个癌基因，只是不清楚它的作用机制和各种功能。
三、p53基因与抑癌基因——10年总结历程
在第三个10年里，研究人员发现了p53蛋白的一些新功能，比如调控细胞代谢通路，调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。
同时研究人员对p53基因有了新的认识，发现p53基因其实并非癌基因，恰恰相反，它是抑癌基因。
重要证据来自于Levine 实验室，Cathy Finlay和Phil Hinds得到的一个p53 cDNA克隆。
该克隆无法像早先试验中得到的克隆那样成功地转化细胞。
于是，Cathy等人将多种p53基因的克隆序列进行了比对。
比对结果发现没有两个克隆的序列是一致的。
这说明以前使用的p53克隆即使不是全部，但至少有部分克隆肯定是突变基因克隆。
在与来自小鼠正常组织的野生型Trp53基因序列进行比对后更加验证了上述结论的正确性。
人们意识到，利用鼠来源的肿瘤细胞系获得的p53基因克隆通常都是发生了突变的克隆，也只有这些突变的克隆才能在试验中表现出细胞转化活性。
而同时期其他实验证明在细胞内过表达野生型的p53基因不仅不能使细胞转化，反而能够有效地抑制MYC基因和HRAS基因等这些癌基因对细胞施加的转化作用。
综合早前观察到的小鼠肿瘤细胞和人体肿瘤细胞中p53蛋白缺失的现象，加之后来发现的因为p53基因有突变所导致的李弗劳明综合征以及Trp53基因敲除小鼠的表现等证据，大家一致认为p53基因是一个抑癌基因。
四、p53基因与生产应用——10年开发计划
至今，实验探究发现p53蛋白已经超过30年了，对p53蛋白的研究也进入了第四个“10年计划”，即将研究重点致力于基于p53蛋白开发抗癌药物。
1. 实例a：重组人p53腺病毒
重组人p53腺病毒是一种基因工程改造过的活病毒，在结构上由两部分组成：一是
抑癌基因p53，二是载体。
载体是改造过的无复制能力的腺病毒。
就像火箭携带卫星上太空一样，这种携带p53的腺病毒特异感染肿瘤细胞，它能有效地将治病的p53基因转入肿瘤细胞内，而对正常细胞无害。
2. 实例b：结合放疗治疗癌症技术
实际应用中，结合放疗治疗53例头颈鳞癌技术的应用实现了肿瘤完全消失率比单纯放疗的46例提高2倍。
此外，结合放疗治疗45例鼻咽癌，肿瘤完全消失率比单纯放疗的41例提高1.7倍；结合放疗治疗了4例不能手术的Ⅲ期子宫颈癌都达到肿瘤完全消失；结合放疗、化疗或热疗治疗各种软组织肉瘤、消化系统腺癌、卵巢癌都取得一定的疗效，而这些病例都是经3大手段治疗失败的病人。
而在应用该技术治疗恶性肿瘤的过程中，除出现暂时性自限性发烧外，未发现其他毒副反应。
研究发现p53蛋白在很多临床上常规使用的化疗药物——DNA损伤剂引发的细胞杀伤作用中起到关键作用这一现象之后，就想到是否可以利用TP53基因是否发生突变来判断药物的治疗效果以及患者的预后情况。
不过，这一设想还没有变成现实，这也反映了基因的复杂本质和每位肿瘤患者个体的多样性情况。
同时，还因为TP53基因没有发生突变时，p53信号通路也经常会失活。
但是的确有报道表明TP53基因的状态能够预测患者的预后。
如果科学研究能够对各类肿瘤进行更好、更细致的分类，对各种患者也能进行更细致的分类，那么TP53基因一定会在癌症患者预后判断工作中发挥更加重要的作用。
五、总结
p53蛋白在30年前第一次发现时，被定义为一种新发现的蛋白，而通过研究证明p53蛋白与其它“表里如一”的癌蛋白不同，并逐步成为研究的热点。
p53蛋白成为研究者关注的目标过程漫长，探索相对深入，甚至是完全将以往的结论推倒重来。
透过p53基因30年来的发展史我们又一次看到了知识是如何发展、积累起来的；又一次看到了在科学发展史中屡屡出现的偶然事件的重要作用。
了随着时代的发展，新的科研方法和技术的突破给科研带来的巨大推动作用。
p53基因治疗将逐步从实验室走向临床，走向产业化，为人类征服癌症带来了新的希望和曙光。