现代医学对恶性肿瘤转移相关机制的研究进展
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钙连接素： 钙连接素（ cadherin） 是一种跨膜糖蛋白，主要 参与细胞间的连接，分为 E-cadherin，P-cadherin 和 N-cadherin 3 种，其中 E-cadherin 被视为 EMT 的主要调控者，其表达的 下调是 EMT 发生的限速步骤，E-cadherin 通过细胞内外黏附 功能，维持细胞间连接及上皮细胞诸多功能。也有专家研究 发现，N-cadherin 可促进肿瘤细胞迁移和转移，而且其作用可 以和 E-cadherin 介导的细胞间黏附作用相当［15］。
肿瘤转移这一复杂的过程包括： 原发瘤发展为侵袭性肿 瘤，肿瘤细胞侵袭基底膜，肿瘤细胞进入淋巴系统和血液循 环系统并随之在体内转移，在循环系统中形成瘤栓并转运到 远处靶器官，滞留于靶器官微血管中，穿出血管并形成微小 转移灶，肿瘤血管形成并在继发组织器官继续生长这几个阶
·2823·
第 39 卷第 15 期 2014 年 8 月
中医药通过调控肿瘤微环境稳态从而影响复发转移，主
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要表现在［11-12］： 扶助正气为主中医调控免疫微环境； 活血化 瘀为主中药调控肿瘤微环境，“肿瘤血管新生”机制影响肿瘤 转移； 消痰散结为主中药调控黏附分子表达进而调控肿瘤微 环境。 1. 8 上皮间质转化与肿瘤转移 1. 8. 1 EMT 概念 上皮间质转化（ EMT） 是指具有极性的上 皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的 间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获 得为重要 特 征［13］，这 种 表 型 的 转 换 允 许 肿 瘤 细 胞 摆 脱 细 胞———细胞间连接而表现得更具侵袭性。 1. 8. 2 EMT 的发生机制 EMT 的发生是一个动态的、多步 骤的过程，包括细胞间黏附的丧失、肿瘤基底膜和细胞外基 质的破坏以及细胞骨架的重构而导致细胞运动性增强和迁 移的产生［14］。EMT 的发生涉及到多个信号转导通路和复杂 的分子机制，目前，其具体机制尚未完全阐明，可能与钙连接 素、生长因子、转录因子及微环境等有关。
件，如细胞迁移能力、侵袭能力、蛋白溶解酶活性、促凝血、促 肿瘤血管生成等。DNA 突变、染色体重排和表观遗传学改变 构成了肿瘤细胞基因组的内在不稳定性。细胞内在的基因 组不稳定性和外部微环境适者生存的进化选择共同作用，导 致肿瘤细胞对正常内环境的生长调控、免疫监视和环境抑制 产生抗性，在此基础上发生连续突变和异常分化，形成肿瘤 的异质性，通过有丝分裂在细胞间世代传递，且转移瘤往往 比原发瘤中的细胞显示出更强的生长特性，细胞分裂指数增 高。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗 抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重 要环节。 1. 4 失巢凋亡抗性
“解剖和机械”学说认为，某些原位肿瘤细胞随着血流或 淋巴流在其最先到达脏器的毛细血管或毛细淋巴管发生机 械性滞留，并穿过血管在局部增殖，从而形成转移灶。 1. 2 “种子与土壤”学说
英国学者 Paget 于 1889 年提出了“种子和土壤”学说［1］， 指出肿瘤细胞（ 种子） 只能在为其提供舒适环境的相对特异 的器官组织（ 土壤） 中才能生长繁殖。 1. 3 肿瘤遗传异质性
细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质，细胞 外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。真核细胞，除成熟 血细胞外，大多须黏附于特定细胞外基质上才能抑制凋亡而 存活，称为锚着依赖性，上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细 胞外基质则会发生程序性死亡，这种因细胞与胞外基质之间 失去交互作用而诱导的凋亡形式称为失巢凋亡［3］。因此，转 移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性，以使自身在 播散和异位定植的过程中得以存活。有研究显示，肿瘤细胞 中多种有效的抗凋亡基因（ 如 Bcl-2，Bcl-XL） 出现异位过表 达，使它们对死亡刺激信号产生高度抗性，且往往伴随 survivin 途径的激活、基质金属蛋白酶（ MMP） 的上调、局部黏着 斑激酶（ FAK） 的过表达以及 p53 的失活，从而增加了转移效 率［4］。 1. 5 血管与淋巴管生成
生长因子： EMT 的发生受多种生长因子的调控，如肝细 胞生长因子（ HGF） 、成纤维细胞生长因子（ FGF） 、表皮生长 因子（ EGF） 、转 化 生 长 因 子 （ TGF-β） 、胰 岛 素 样 生 长 因 子 （ IGF） 、血管内皮生长因子（ VEGF） 等，这些生长因子可与上 皮细胞表面的相应受体结合，经不同的信号转导通路，影响 细胞黏附分子与细胞骨架的功能。TGF-β 是在大多数癌细 胞中过度表达的多功能细胞因子，其在肿瘤发展中具有双重 作用。在肿瘤发生的早期，TGF-β 可抑制原发肿瘤的生长； 而在肿瘤发展后期，通过促进 EMT、侵袭和细胞迁移来促进 肿瘤演进［16］。HGF 是原癌基因 C-met 的配体，可以通过改 变癌细胞表面 E-cadherin 的分布和活化 PI3K 与 EＲK1 /2 信 号途径而促进肿瘤癌细胞的侵袭与转移［17］。IGF 可以诱导 β-连环素从上皮细胞表面转移到核内，同时使胞内 E-cadherin 的表达降低，促进 EMT 的快速转化［18］。EGF 可以促进受 损表皮的修复与再生，活化蛋白激酶（ MAPK） 及磷脂酰肌醇 3 激酶（ PI3K-Akt） 途 径，促 进 乳 腺 癌 细 胞 EMT 的 发 生［19］。 还有研究表明，VEGF 除参与血管生成外，也可以通过自分 泌促进肿瘤细胞 EMT 的发生［20］。
Fidler 等［2］提出了肿瘤细胞的异质性学说，该理论认为 在遗传表型各异的原发肿瘤内，大多数的原发肿瘤细胞转移 能力很低，只有极少数细胞（ 估计少于千万分之一） 由于突变 而获得转移必须的表型，而这些细胞具备形成转移的必要条
［收稿日期］ 2014-03-30 ［基金项目］ 国家自然科学基金项目（ 81373603） ［通信 作 者］ * 龚 婕 宁，博 士 生 导 师，Tel： 13901580022，E-mail： 13901580022@ 163. com ［作者简介］ 陈惠，Tel： 13218061958，E-mail： 1060138599@ qq. com
转录因子： 转录因子在信号转导中位于蛋白激酶下游， 目前发现 Snail，Slug，Twist，EF1 / ZEB1，SIP1 / ZEB2，E12 / E47， Smad，NF-κB 等转录因子与 EMT 密切相关。Snail 与 Slug 同 属于一个转录因子家族，两者不仅可以与 Smad 的相互作用 蛋白（ sip1） 竞争性结合 E-cadherin 启动子区的 E-box 连接基
第 39 卷第 15 期 2014 年 8 月
Vol. 39，Issue 15 August，2014
序，抑制 E-cadherin 的表达及促进波形蛋白的表达，也可以 经由形成 β-连环-T 细胞因子-4 （ TCF-4） 转录复合体来促进 EMT 的 发 生［21-22］。 Snail 是 引 发 EMT 的 核 心 转 录 因 子， ＲTKs，TGF-β，Notch，Wnt，TNF-α 和 BMPs 通过激发 Snail 进 而促进 EMT 发生［23］。Twist 蛋白也通过与 E-box 序列结合 来抑制 E-cadherin 的 表 达，诱 导 EMT 的 发 生［23］。ZEB1 与 SIP1 同属 ZEB 家族，ZEB1 与 SIP1 均能结合 TGF-β 信号通路 中的 Ｒ-Smads，并在 TGF-β 信号刺激下，与Ｒ-Smads-smad4 复 合体直接结合，调节 SMA，p21，p15 等多个与 EMT 相关的基 因转录［24］。Lander 等发现 Ppa 蛋白通过与F-box序列结合来 调控 Twist，Snail，Slug 及 Sip1，是 EMT 发 生 的 普 遍 调 节 因 子［25］。
［关键词］ 现代医学； 恶性肿瘤； 转移机制； 上皮间质转化； 肿瘤干细胞
恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，转 移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，为新世纪人 类的第一杀手，临床上，60% 以上的恶性肿瘤患者在发现时 已经转移。我国 作 为 一 个 发 展 中 大 国，随 着 工 业 化、城 镇 化 和人口老龄 化 进 程 的 加 快，不 良 生 活 方 式 及 环 境 污 染 等 问 题，导致恶性肿瘤转移呈上升趋势，因此，预防及抑制恶性肿 瘤转移是迫切需要解决的关键问题。恶性肿瘤转移的机制 认识、研究经历了漫长的过程，逐渐趋于成熟完善，中西医亦 有互通互补之处，本文对恶性肿瘤转移相关机制的现代医学 成果进行综述，以期为恶性肿瘤转移的防治提供更多理论依 据及诊疗思路。 1 相关学说 1. 1 “解剖和机械”学说
活血化瘀中药在抗肿瘤血管新生方面具有良好疗效，其 机制［6］主要为： 抑制肿瘤血管生成促进因子（ 血管内皮生长 因子 VEGF、微血管密度 MVD 等） 的表达； 直接抑制内皮细 胞增殖，如雷公藤红素、槲皮素、白芨提取物等； 抑制胞外基 质金属蛋白酶（ MMP） 的活性途径，如蝎毒多肽提取物、姜黄 素； 与健脾益气中药的协同作用，两者结合可改善机体内环 境，抑制肿瘤血管生成。 1. 6 肿瘤休眠
目前研究发现，免疫逃逸是肿瘤休眠发生或激活的关键 机制之一［8-9］，中医防止肿瘤术后复发和转移治疗上强调“扶 正祛邪”、“截断传舍”，和肿瘤休眠有异曲同工之妙，也就是 通过增强免疫监视将残癌细胞维持极低数量并且促进尽可 能多的残癌细胞处于休眠状态，已证实健脾化瘀治疗有这方 面效应。 1. 7 微环境
第 39 卷第 15 期 2014 年 8 月
Vol. 39，Issue 15 August，2014
·综述·
现代医学对恶性肿瘤转移相关机制的研究进展
陈惠，渠景连，龚婕宁*
( 南京中医药大学 基础医学Hale Waihona Puke Baidu，江苏 南京 210046)
［摘要］ 恶性肿瘤转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，是恶性肿瘤患者死亡的首要原因，临床上，60% 以 上的恶性肿瘤患者在发现时已经转移。近年来，现代医学对恶性肿瘤转移的机制研究取得突破性进展，从单纯的“解剖和机 械”学说向“种子与土壤”学说迈进，再向微环境学说、肿瘤干细胞学说深入，特别是新兴的肿瘤干细胞学说成功解释了恶性肿 瘤转移表现的肿瘤遗传异质性、失巢凋亡抗性、肿瘤休眠等现象，为恶性肿瘤转移的治疗提供了更多新的靶点与诊疗思路。
肿瘤细胞离开原发灶到达转移靶器官定居后可继续生 长，短期内形成新的肿瘤灶，但并不是所有的具有形成转移 能力的肿瘤细胞到达转移靶器官后就立即开始进入增殖的 细胞周期，而是部分作为静息期的细胞定居下来，在相当长 的时间内处于稳定状态而不会形成新的转移灶，即肿瘤细胞 休眠［7］。临床统计发现，患者原发肿瘤根治性切除后，可在 数年乃至数十年后再次增殖形成转移灶，原发乳腺癌手术切 除后 20 年间无肿瘤复发临床症状的患者血液中仍能检测到 休眠肿瘤细胞，这些为肿瘤休眠提供了直接证据。
Vol. 39，Issue 15 August，2014
段［5］。肿瘤细胞进入血液淋巴系统后就离不开血管与淋巴 管，血管与淋 巴 管 生 成 关 系 到 肿 瘤 细 胞 能 否 在 转 移 器 官 安 家，因为没有血管与淋巴管提供充足的养分，肿瘤细胞无法 增殖，转移灶自然无法继续长大，肿瘤生物学证据表明，肿瘤 生长、侵袭与转移高度依赖新生血管的形成，当瘤体增长至 2 ～ 3 mm3 时，如果没有新生血管形成，肿瘤组织将保持休眠 或退化状态，因此，抑制血管与淋巴管新生是控制转移的一 个关键点。
恶性肿瘤的研究与治疗从原来针对单一的肿瘤细胞向 微环境演进，相应地治疗也更有靶向性，目前提出了多种治 疗靶点： 血管生成抑制剂、信号传导通路抑制剂、细胞因子抑 制剂、细胞外基质 （ ECM） 降解抑制剂、肿瘤干细胞抑制剂 等［10］。
肿瘤转移过程复杂，在转移过程中，肿瘤细胞的游离、迁 移、侵袭、适应和重新黏附涉及到基质降解酶和各种细胞活 动，每一步的进行都有微环境的参与，其中的微环境包括间 质细胞、细胞外基质、不同部位的肿瘤微环境、不同部位肿瘤 微环境的相互作用，另外还有各种生长因子、转录因子等的 调节，肿瘤细胞与微环境之间似乎上演着正邪的斗争，肿瘤 细胞是一团邪气，微环境是正气，两者之间微妙的斗争共同 决定病情的转向。
肿瘤转移这一复杂的过程包括： 原发瘤发展为侵袭性肿 瘤，肿瘤细胞侵袭基底膜，肿瘤细胞进入淋巴系统和血液循 环系统并随之在体内转移，在循环系统中形成瘤栓并转运到 远处靶器官，滞留于靶器官微血管中，穿出血管并形成微小 转移灶，肿瘤血管形成并在继发组织器官继续生长这几个阶
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中医药通过调控肿瘤微环境稳态从而影响复发转移，主
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要表现在［11-12］： 扶助正气为主中医调控免疫微环境； 活血化 瘀为主中药调控肿瘤微环境，“肿瘤血管新生”机制影响肿瘤 转移； 消痰散结为主中药调控黏附分子表达进而调控肿瘤微 环境。 1. 8 上皮间质转化与肿瘤转移 1. 8. 1 EMT 概念 上皮间质转化（ EMT） 是指具有极性的上 皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的 间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获 得为重要 特 征［13］，这 种 表 型 的 转 换 允 许 肿 瘤 细 胞 摆 脱 细 胞———细胞间连接而表现得更具侵袭性。 1. 8. 2 EMT 的发生机制 EMT 的发生是一个动态的、多步 骤的过程，包括细胞间黏附的丧失、肿瘤基底膜和细胞外基 质的破坏以及细胞骨架的重构而导致细胞运动性增强和迁 移的产生［14］。EMT 的发生涉及到多个信号转导通路和复杂 的分子机制，目前，其具体机制尚未完全阐明，可能与钙连接 素、生长因子、转录因子及微环境等有关。
件，如细胞迁移能力、侵袭能力、蛋白溶解酶活性、促凝血、促 肿瘤血管生成等。DNA 突变、染色体重排和表观遗传学改变 构成了肿瘤细胞基因组的内在不稳定性。细胞内在的基因 组不稳定性和外部微环境适者生存的进化选择共同作用，导 致肿瘤细胞对正常内环境的生长调控、免疫监视和环境抑制 产生抗性，在此基础上发生连续突变和异常分化，形成肿瘤 的异质性，通过有丝分裂在细胞间世代传递，且转移瘤往往 比原发瘤中的细胞显示出更强的生长特性，细胞分裂指数增 高。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗 抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重 要环节。 1. 4 失巢凋亡抗性
“解剖和机械”学说认为，某些原位肿瘤细胞随着血流或 淋巴流在其最先到达脏器的毛细血管或毛细淋巴管发生机 械性滞留，并穿过血管在局部增殖，从而形成转移灶。 1. 2 “种子与土壤”学说
英国学者 Paget 于 1889 年提出了“种子和土壤”学说［1］， 指出肿瘤细胞（ 种子） 只能在为其提供舒适环境的相对特异 的器官组织（ 土壤） 中才能生长繁殖。 1. 3 肿瘤遗传异质性
细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质，细胞 外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。真核细胞，除成熟 血细胞外，大多须黏附于特定细胞外基质上才能抑制凋亡而 存活，称为锚着依赖性，上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细 胞外基质则会发生程序性死亡，这种因细胞与胞外基质之间 失去交互作用而诱导的凋亡形式称为失巢凋亡［3］。因此，转 移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性，以使自身在 播散和异位定植的过程中得以存活。有研究显示，肿瘤细胞 中多种有效的抗凋亡基因（ 如 Bcl-2，Bcl-XL） 出现异位过表 达，使它们对死亡刺激信号产生高度抗性，且往往伴随 survivin 途径的激活、基质金属蛋白酶（ MMP） 的上调、局部黏着 斑激酶（ FAK） 的过表达以及 p53 的失活，从而增加了转移效 率［4］。 1. 5 血管与淋巴管生成
生长因子： EMT 的发生受多种生长因子的调控，如肝细 胞生长因子（ HGF） 、成纤维细胞生长因子（ FGF） 、表皮生长 因子（ EGF） 、转 化 生 长 因 子 （ TGF-β） 、胰 岛 素 样 生 长 因 子 （ IGF） 、血管内皮生长因子（ VEGF） 等，这些生长因子可与上 皮细胞表面的相应受体结合，经不同的信号转导通路，影响 细胞黏附分子与细胞骨架的功能。TGF-β 是在大多数癌细 胞中过度表达的多功能细胞因子，其在肿瘤发展中具有双重 作用。在肿瘤发生的早期，TGF-β 可抑制原发肿瘤的生长； 而在肿瘤发展后期，通过促进 EMT、侵袭和细胞迁移来促进 肿瘤演进［16］。HGF 是原癌基因 C-met 的配体，可以通过改 变癌细胞表面 E-cadherin 的分布和活化 PI3K 与 EＲK1 /2 信 号途径而促进肿瘤癌细胞的侵袭与转移［17］。IGF 可以诱导 β-连环素从上皮细胞表面转移到核内，同时使胞内 E-cadherin 的表达降低，促进 EMT 的快速转化［18］。EGF 可以促进受 损表皮的修复与再生，活化蛋白激酶（ MAPK） 及磷脂酰肌醇 3 激酶（ PI3K-Akt） 途 径，促 进 乳 腺 癌 细 胞 EMT 的 发 生［19］。 还有研究表明，VEGF 除参与血管生成外，也可以通过自分 泌促进肿瘤细胞 EMT 的发生［20］。
Fidler 等［2］提出了肿瘤细胞的异质性学说，该理论认为 在遗传表型各异的原发肿瘤内，大多数的原发肿瘤细胞转移 能力很低，只有极少数细胞（ 估计少于千万分之一） 由于突变 而获得转移必须的表型，而这些细胞具备形成转移的必要条
［收稿日期］ 2014-03-30 ［基金项目］ 国家自然科学基金项目（ 81373603） ［通信 作 者］ * 龚 婕 宁，博 士 生 导 师，Tel： 13901580022，E-mail： 13901580022@ 163. com ［作者简介］ 陈惠，Tel： 13218061958，E-mail： 1060138599@ qq. com
转录因子： 转录因子在信号转导中位于蛋白激酶下游， 目前发现 Snail，Slug，Twist，EF1 / ZEB1，SIP1 / ZEB2，E12 / E47， Smad，NF-κB 等转录因子与 EMT 密切相关。Snail 与 Slug 同 属于一个转录因子家族，两者不仅可以与 Smad 的相互作用 蛋白（ sip1） 竞争性结合 E-cadherin 启动子区的 E-box 连接基
第 39 卷第 15 期 2014 年 8 月
Vol. 39，Issue 15 August，2014
序，抑制 E-cadherin 的表达及促进波形蛋白的表达，也可以 经由形成 β-连环-T 细胞因子-4 （ TCF-4） 转录复合体来促进 EMT 的 发 生［21-22］。 Snail 是 引 发 EMT 的 核 心 转 录 因 子， ＲTKs，TGF-β，Notch，Wnt，TNF-α 和 BMPs 通过激发 Snail 进 而促进 EMT 发生［23］。Twist 蛋白也通过与 E-box 序列结合 来抑制 E-cadherin 的 表 达，诱 导 EMT 的 发 生［23］。ZEB1 与 SIP1 同属 ZEB 家族，ZEB1 与 SIP1 均能结合 TGF-β 信号通路 中的 Ｒ-Smads，并在 TGF-β 信号刺激下，与Ｒ-Smads-smad4 复 合体直接结合，调节 SMA，p21，p15 等多个与 EMT 相关的基 因转录［24］。Lander 等发现 Ppa 蛋白通过与F-box序列结合来 调控 Twist，Snail，Slug 及 Sip1，是 EMT 发 生 的 普 遍 调 节 因 子［25］。
［关键词］ 现代医学； 恶性肿瘤； 转移机制； 上皮间质转化； 肿瘤干细胞
恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，转 移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，为新世纪人 类的第一杀手，临床上，60% 以上的恶性肿瘤患者在发现时 已经转移。我国 作 为 一 个 发 展 中 大 国，随 着 工 业 化、城 镇 化 和人口老龄 化 进 程 的 加 快，不 良 生 活 方 式 及 环 境 污 染 等 问 题，导致恶性肿瘤转移呈上升趋势，因此，预防及抑制恶性肿 瘤转移是迫切需要解决的关键问题。恶性肿瘤转移的机制 认识、研究经历了漫长的过程，逐渐趋于成熟完善，中西医亦 有互通互补之处，本文对恶性肿瘤转移相关机制的现代医学 成果进行综述，以期为恶性肿瘤转移的防治提供更多理论依 据及诊疗思路。 1 相关学说 1. 1 “解剖和机械”学说
活血化瘀中药在抗肿瘤血管新生方面具有良好疗效，其 机制［6］主要为： 抑制肿瘤血管生成促进因子（ 血管内皮生长 因子 VEGF、微血管密度 MVD 等） 的表达； 直接抑制内皮细 胞增殖，如雷公藤红素、槲皮素、白芨提取物等； 抑制胞外基 质金属蛋白酶（ MMP） 的活性途径，如蝎毒多肽提取物、姜黄 素； 与健脾益气中药的协同作用，两者结合可改善机体内环 境，抑制肿瘤血管生成。 1. 6 肿瘤休眠
目前研究发现，免疫逃逸是肿瘤休眠发生或激活的关键 机制之一［8-9］，中医防止肿瘤术后复发和转移治疗上强调“扶 正祛邪”、“截断传舍”，和肿瘤休眠有异曲同工之妙，也就是 通过增强免疫监视将残癌细胞维持极低数量并且促进尽可 能多的残癌细胞处于休眠状态，已证实健脾化瘀治疗有这方 面效应。 1. 7 微环境
第 39 卷第 15 期 2014 年 8 月
Vol. 39，Issue 15 August，2014
·综述·
现代医学对恶性肿瘤转移相关机制的研究进展
陈惠，渠景连，龚婕宁*
( 南京中医药大学 基础医学Hale Waihona Puke Baidu，江苏 南京 210046)
［摘要］ 恶性肿瘤转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，是恶性肿瘤患者死亡的首要原因，临床上，60% 以 上的恶性肿瘤患者在发现时已经转移。近年来，现代医学对恶性肿瘤转移的机制研究取得突破性进展，从单纯的“解剖和机 械”学说向“种子与土壤”学说迈进，再向微环境学说、肿瘤干细胞学说深入，特别是新兴的肿瘤干细胞学说成功解释了恶性肿 瘤转移表现的肿瘤遗传异质性、失巢凋亡抗性、肿瘤休眠等现象，为恶性肿瘤转移的治疗提供了更多新的靶点与诊疗思路。
肿瘤细胞离开原发灶到达转移靶器官定居后可继续生 长，短期内形成新的肿瘤灶，但并不是所有的具有形成转移 能力的肿瘤细胞到达转移靶器官后就立即开始进入增殖的 细胞周期，而是部分作为静息期的细胞定居下来，在相当长 的时间内处于稳定状态而不会形成新的转移灶，即肿瘤细胞 休眠［7］。临床统计发现，患者原发肿瘤根治性切除后，可在 数年乃至数十年后再次增殖形成转移灶，原发乳腺癌手术切 除后 20 年间无肿瘤复发临床症状的患者血液中仍能检测到 休眠肿瘤细胞，这些为肿瘤休眠提供了直接证据。
Vol. 39，Issue 15 August，2014
段［5］。肿瘤细胞进入血液淋巴系统后就离不开血管与淋巴 管，血管与淋 巴 管 生 成 关 系 到 肿 瘤 细 胞 能 否 在 转 移 器 官 安 家，因为没有血管与淋巴管提供充足的养分，肿瘤细胞无法 增殖，转移灶自然无法继续长大，肿瘤生物学证据表明，肿瘤 生长、侵袭与转移高度依赖新生血管的形成，当瘤体增长至 2 ～ 3 mm3 时，如果没有新生血管形成，肿瘤组织将保持休眠 或退化状态，因此，抑制血管与淋巴管新生是控制转移的一 个关键点。
恶性肿瘤的研究与治疗从原来针对单一的肿瘤细胞向 微环境演进，相应地治疗也更有靶向性，目前提出了多种治 疗靶点： 血管生成抑制剂、信号传导通路抑制剂、细胞因子抑 制剂、细胞外基质 （ ECM） 降解抑制剂、肿瘤干细胞抑制剂 等［10］。
肿瘤转移过程复杂，在转移过程中，肿瘤细胞的游离、迁 移、侵袭、适应和重新黏附涉及到基质降解酶和各种细胞活 动，每一步的进行都有微环境的参与，其中的微环境包括间 质细胞、细胞外基质、不同部位的肿瘤微环境、不同部位肿瘤 微环境的相互作用，另外还有各种生长因子、转录因子等的 调节，肿瘤细胞与微环境之间似乎上演着正邪的斗争，肿瘤 细胞是一团邪气，微环境是正气，两者之间微妙的斗争共同 决定病情的转向。