概述药品上市后的安全性监测

围 [3]， 其 目 标 是 针 对 广 义 的 药 品 安 全 ， 即 收 集 涉 及 临 床可能发生的任何药源性损害， 如假劣药品的使 用，用药错误，无科学依据的扩大药品适应症，药物 的急性、慢性中毒，药物相关死亡率的评估，药物的 滥用等所致的潜在的安全性问题等。 通过采集某一 种不良事件与某一药品间可能存在的因果关系（信 号 ）作 为 假 说 ，供 进 一 步 研 究 ，并 使 ADR 得 到 早 期 警告。 因此，从传统的 ADR 监测到“药物警戒”，其 最终目的是提高临床合理、安全用药，保障公众用 药安全。
1 药品上市后安全性监测的目的和意义
1.1 临床前研究的局限性 原创新药（化合物）在开发研究过程中，都会经
过合成、筛选，临床前的动物体内试验，临床人体试 验 （I-Ⅲ 期 ）， 但 上 市 前 的 临 床 研 究 存 在 一 定 的 时 效 性和局限性，药品的有效性、不良反应和给药方案 等难以完全确定。 实验动物与人存在种属差异，难 以预测全部不良反应，特别是主观反应，如头痛、头 晕、口干等；上市前的临床试验研究病例数少，观察 指标一般仅限于试验所规定的内容，难以发现发生 率低于千分之一的不良反应； 受实验周期的影响， 一般难以发现迟发性的不良反应； 实验对象范围 窄，临床试验排除老人、儿童、孕妇、哺乳妇女等特 殊人群参加，存在心肾功能异常、精神异常、造血系 统异常的患者一般也不纳入临床试验，所以难以确 定该药品在特殊人群中的安全性和有效性；临床试 验目的单纯， 未列入试验的内容一般不予评价，安
为了保障公众用药安全有效，建立药品上市后 安全性监测的制度，除了有健全的法规体系、创新 的监测方法、专业的人才队伍、畅通的信息交流外， 完善的监测体系更是有效实施上市后药品安全性 监测的有力保障。 监测体系包括机构、人员、经费、 操作规程等，但从我国目前情况看，国家和省级以 上的 ADR 监测机构已初步建立， 但省以下的机构 建设尚不完善，有些市虽建立 ADR 监测中心，但大 多挂靠在药监部门，人员为兼职，缺少经费与必要 的办公设施，无法按照新的《办法》做到“职、权、责”
药学与临床研究 药 事 Pharmaceutical and Clinical Research 管 理
Drug Reactions Advisory Committee, ADRAC）负 责 严重不良反应或近期上市后药品非治疗作用的报 告，在药品安全性方面为 TGA 提供信息与建议[7]。
澳大利亚对于上市后药品所发生的不良事件 不强制要求上报，但要求药品负责人本着与政府合 作的精神，对获知不良事件进行上报。 ADRS 为上报 不良事件提供固定的“蓝卡”表格，并且在分发到澳 大利亚医疗卫生人员手中之前已先行支付邮费，上 报人只需按模板填写并邮寄给 TGA 即可[7]。 由此可 见，澳大利亚采取的也是自发呈报监测模式，而且 是正式的自发呈报系统，可将整个治疗药物列入监 控范围。 对于收集到的报告，澳大利亚 ADRS 都会 交由专业人士复查，严重事件由 ADRAC 复查，而后 ADRAC 会作进一步评估。 3.3 欧盟
作者简介
＊通讯作者 收稿日期
武煜，女，硕士研究生，科员 Tel: 0510-82701534 E-mail: wuyugcy@ 凌晓霖，男 E-mail: lingxl_wx@ 2011-04-25 修回日期 2011-07-28
全性和有效性评价指标可能不全。 1.2 药品风险管理的必要性
FDA 的药品安全性监测主要通过“Med Watch” 自愿报告系统和制药企业强制报告系统两大渠道 来实现。 其中 90%以上的病例报告来自前者。 但无 论是哪种方式，均进入国家中心数据库，通过生物 制品审评与研究中心审评， 合格的 ADR 报告被扫 描成图片存档，并按照“人用药品注册技术要求国 际协调会 （International Conference on Harmaonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH）” 的 E2E 标 准输入不良事件报告系统[6]。 当评审报告显示某种 药品确实存在安全隐患时，就由 FDA 的新药办公室 做出修改标签、添加警告信息，乃至召回、撤市等措 施。 上述信息还将通过固定渠道，如药品安全信息 通 报 、公 众 健 康 咨 询 等 反 馈 给 医 疗 专 家 和 公 众 。 FDA 通过收集、评估和使用三个环节的设计，完成上市 后药品安全性的监控和应对。 3.2 澳大利亚
澳大利亚药品监督管理的权威机构是治疗药物管 理委员会 （Therapeutic Goods Administration, TGA）， 其主要任务是进行药品安全性评估，确保消费者能 得到安全、有效、高质量的治疗药物。 TGA 下设“药品 不良反应处（Adverse Drug Reaction Section, ADRS）”， 具体负责药品不良事件的收集、分析、整理与评价。 澳 大 利 亚 的 药 品 不 良 反 应 咨 询 委 员 会 （Adverse
在欧盟，药品上市后安全性监测已成为“药物 警戒”的一部分，它在保障欧洲公众用药安全方面 发挥了至关重要的作用。 欧盟的“药物警戒”是世界 范围内药品监管的权威机构之一。
欧盟的“药物警戒”监测主要由不良反应报告、 定期安全性更新报告、上市后安全性研究、持续性 “利益—风险”评估等四个部分组成。 各部分相互补 充、互相支持和联系，形成了一套完备的科学监测 体系。 欧盟有两个重要的非政府组织：欧洲药物警 戒 研 究 集 团 （Europe Pharmacovigilance Research Group, EPRG） 和 国 际 药 物 警 戒 学 会 （International Society of Pharmacovigilance, ISOP）。 前者由 12 个 成员国的学术界和药品监管机构组成，旨在欧盟范 围内发展新的药品监测方法，承担公众健康领域特 定药品监测方面的研究课题；后者最初是一个在欧 洲发起的国际组织，主要工作是对药物警戒科学概 念、方法的探讨，对临床医生、医学院医生进行培训 和提高认识。 任何国家、企业、组织、团体及对 ADR 关心的个人都可以参加。 目前， 其成员已覆盖到 5 个洲的 40 个国家。 由此可见，欧洲对药品安全性监 测并非全部由政府组织承担，而是采取分散管理模 式，由非政府组织承担众多对于上报数据进行分析、评价的技术体系也不 完备；已有的 ADR 监测制度无法涵盖上市后药品安 全性监测的全部内容。 如此不完善的监测体系导致 药品安全信息无法完整有效获取， 无法达到真正意 义上的药品上市后安全性监测。
3 西方发达国家药品上市后安全性监测的 状况
3.1 美国 在美国，ADR 监测主要由药品售后监管组织负
在《办法》这一法律体系支撑下，我国对于药品 上市后安全监测的方式也将更加规范化、形式更加 多样化，除传统的自发呈报方法外，重点医院监测、 重点药物监测等方式也将越来越多地被生产企业 和医疗机构所采用。 同时，各种流行病学调查方案 （回顾性、前瞻性）设计也将更科学，以此全面推动 我国药品上市后安全性监测的发展。
责 。 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （U.S. Food and Drug Administration, FDA）的重点工作 之 一 就 是 系 统地承办 ADR 报告工作。 美国负责 ADR 监测的只 有一个国家中心，是中央集中管理模式。
FDA 下设药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）， 负责在美国研究 上市后药品不良事件的收集、分析、管理。CDER 下设 10 个部门， 其中药物流行病学与统计学办公室（Office of Pharmacoepidemiology and Statistical Science, OPSS） 下的药品安全办公室 （Office of Drug Safety, ODS）具体负责上市后药品的安全性监管[5]。
风险管理（risk management）又名危机管理，是 指如何在一个肯定有风险的环境里把风险减至最 低的管理过程。 然而目前“药品风险管理”一词尚无 统一的定义，但各种表述的实质是一致的，即在药 品生命周期的全过程中连续不断地、 主动地发现、 评估、沟通风险，使风险最小化，并对风险管理的干 预效果进行评估，目的是让患者在用药中的受益能 最大程度地超过风险[2]。 《中华人民共和国药品管理 法 》（ 以 下 简 称 《药 品 管 理 法 》） 及 《 中 华 人 民 共 和 国 药品管理法实施条例》（以下简称 《实施条例》）规 定，对于发现或发生药品风险时，可以采取如下措 施 ： （1） 暂 停 上 市 前 研 究 和 审 批 （《 实 施 条 例 》 第 七 十 条 ）；（2）修 改 药 品 说 明 书 （《实 施 条 例 》第 四 十 一 条 ）； （3）限 制 使 用 （《实 施 条 例 》第 四 十 一 条 、《药 品 管 理 法 》 第 七 十 一 条 ）； （4） 进 行 质 量 抽 验 （《 药 品 管 理 法 》 第六十五条）；（5） 撤销批准文号或者进口药品注册 证书（《实施条例》第四十一条）。 目的是使患者在接 受药品治疗疾病、 调节生理功能时， 受到最小的伤 害，即风险最小化。 上市后对药品的再评价，是对药 品风险与效益评估的唯一有效手段。 根据再评价结 果，对上市后的药品采取适宜的策略与方法，将药品 安全性风险降至最低，保障公众用药安全有效。 1.3 有助于开展药物警戒
2 我国目前药品上市后安全性监测的状况
我国目前对上市后药品的安全性监测主要是 通过 ADR 报告与监测的方式进行。 只有把“ADR 监 测”做完善了，才能过渡到“药物警戒”，并针对存有 安全隐患的品种，建立“风险管理”等一系列上市后 安全性监测和管理的制度。
2011 年 5 月 4 日由卫生部签发的 《药品不良反 应 报 告 和 监 测 管 理 办 法 》（以 下 简 称 《办法》） 已于 2011 年 7 月 1 日正式实施[4]。 这是保障我国开展 ADR 监测工作的重要法律基础。 《办法》 进一步明确了 省 、市 、县 各 级 监 管 部 门 和 ADR 监 测 机 构 的 职 责 ； 进一步规范了 ADR 的报告和处置；增加了市、县两 级监测机构对严重 ADR、 群体药品不良事件的 调 查、核实及处置要求；强化了药品生产企业在监测 工作中的作用，同时引入重点监测，加强药品安全 性监测和研究；增加了 ADR 信息管理的内容，提高 了对 ADR 评价工作的技术要求。