第三,四章 毒物的生物转运与转化

外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。
毒理学实验中还采用特殊的染毒途径如腹腔注射、
静脉注射、肌肉注射和皮下注射等。
肝脏首过效应（first-pass effect）:外源化学物在从 吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除 ，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应。 首过效应的意义： ①可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物 数量，或可能减轻毒性效应； ②外源化学物在吸收位引起的消化道粘膜、肝和 肺的损伤也与首过效应有关。
一、被动转运（passive transport）
（一）简单扩散
1、定义 2、条件：①膜两侧存在浓度梯度；②外源化学物有脂溶性；③外源化 学物是非解离状态。 3、特点：①不消耗能量；②不需载体；③不受饱和限速和竞争性抑制 的影响。 4、毒理学意义：简单扩散是外源化学物在体内生物转运的主要机理。 一般情况下，大部分外源化学物通过简单扩散进行生物转运。 （二）滤过 1、影响因素：外源化学物分子量的大小 2、毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可以通过滤过 完成生物转运过程。
第四节 毒物的排泄
一、概念： 排泄（excretion）：是外源化学物及其代谢产物向机体 外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 二、排泄的途径： 1、肾脏排泄： 肾小球过滤、肾小管重吸收、肾小管分 泌 2、经胆汁排泄
3、经呼吸道排泄
4、其他排泄途径：乳汁排泄、消化道排泄、汗、泪水 等排泄
外源 [接触] 化学物
3、经皮肤吸收： • 吸收分两阶段：穿透阶段和吸收阶段。 • 影响因素： ①在穿透阶段主要有关因素是外源化学物分子量 的大小、脂溶性及角质层厚度；②在吸收阶段，外源化学物必 须具有一定的水溶性才易被吸收；③气温、湿度及皮肤损伤也 可影响皮肤的吸收；④凡是影响皮肤血流速度和出汗的因素， 均可影响经皮肤吸收。 • 不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底 4、其它：注射 吸收途径的毒理学意义：不同的吸收途径会影响化学物进入血中 的速度、浓度以及毒效应。
现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。
生物转化酶的基本特征：
广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分
毒物代谢酶的分布：
肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别 对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）
2、出胞作用（exocytosis）：是将颗粒物
由细胞内运出的过程。

胞吞和胞吐是两种方向相反的过程。
生物转运小结:
1、生物转运的特点：

被动转运顺浓度梯度进行，不消耗能量； 易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和； 主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。
2、影响生物转运的因素：

外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带
电性、与内源性物质的相似性等。

脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相
的溶解度比值。
第二节 毒物的吸收途径
一、吸收（absorption）的定义： 外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内 表面的生物膜转运至血循环的过程。 二、吸收的途径：
简单扩散(simple diffusion) 被动转运
(passive transport)
滤过(filtration)
生 物 转 运
主动转运(active transport)
特殊转运
(special
transport)
膜动转运 (cytosis)
易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬(phagocytosis) 入胞作用 (endocytosis) 胞饮(pinocytosis) 出胞作用(exocytosis)
二、主动转运（active transport）
1、定义：是外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动
的过程。 2、特点：①逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；②转运
过程需要载体参加；③载体既然是生物膜的组成成分，所以
有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱 和，转运即达到极限；④主动转运有特异选择性；⑤同一载
与血浆蛋白质结合贮存：清蛋白 特点：1、血浆蛋白是暂时贮存库；2、外源化学 物与血浆蛋白的结合是可逆的，与血浆中游离 型外源化学物形成动态平衡；3、不同的外源 化学物与血浆蛋白的结合具有竞争性，结合力 更强的外源化学物和取代已被结合的外源化学 物，使之成为游离态而显示毒性。 与机体中其他组织成分结合贮存：如肝脏和肾脏、 脂肪组织、骨骼组织作为贮存库



2、经呼吸道吸收： 影响气态物质经呼吸道吸收的因素： ①气态物质 的水溶性；②吸收速度受多种因素影响，主要是肺 泡和血液中物质的浓度(分压)差和血／气分配系数。 血／气分配系数(blood/gas partition coefficient)： 是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血 液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。此系数愈 大，气体愈易被吸收人血液。 影响气溶胶经胃肠道吸收的因素 ：气溶胶中颗粒 的大小和化学物质的水溶性 。

分布与毒性：器官组织中毒物的量；毒物分布不均匀，浓
集点可能就是靶器官；贮存对急性中毒有保护作用，但是 慢性中毒的一个重要条件。

排泄与毒性：排出体外毒物的量；肝肠循环可使外源化学 物再次吸收，使其在体内停留时间延长，毒性作用增强。
第五节

毒物动力学概念
概念：以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究
机制，外源化学物可在ADME过程中交互作用，改变 靶器官中外源化学物的浓度； 可通过改变靶器官中外源化学物ADME过程，以治疗 或预防和治疗外源化学物中毒。

第一节 毒物的生物膜转运方式
脂质
组成 糖
生 物 膜
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载 体、离子通道等
结构：液态镶嵌双层结构 隔离功能 功能 生化反应和生命活动的场所 内外环境物质交换的屏障
1、经胃肠道吸收： •特点：消化道的结构特点 •影响因素：①外源化学物本身的脂溶性和pKa；② 胃肠液的pH值；③胃肠道内食物的量和质、胃肠蠕 动和胃排空时间；③胃肠内的消化酶和茵丛的影响 。 肝肠循环（双重意义）：①毒理学意义：使外源化 学物从肠道排泄的速度显著减慢，生物半减期延长， 毒作用持续时间延长；②生理学意义：可使一些机 体需要的化合物被重新利用。
第三章 毒物的生物转运和生物转化
内容概要

Байду номын сангаас
第一节 毒物的生物膜转运方式


第二节 毒物的吸收途径
第三节 毒物的分布与贮存


第四节 毒物的排泄
第五节 毒物动力学概念
第四章 毒物的生物转化
概 述
吸收（Absorption）
Biotransprotation
生物转运
分布（Distribution）
（二）毒物动力学参数及其概念： 5、清除率（CL）： 每单位时间多少升血中毒物量被清除。 6、生物利用度（F）： 生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。 7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间 （Tm）： 8、房室概念：
（三）毒物消除动力学：
一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。

主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺 脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。


生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化
学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。

代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的
第三节 毒物的分布与贮存
一、定义：
分布(distribution)：指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体 循环分散到全身组织器官的过程。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀，研究分布规 律，有利于了解外源化学物的靶器官和贮存库。 二、影响分布的因素： 组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。 初始分布主要取决于器官或组织的灌流速率； 再分布（ redistribution）: 随时间延长，分布受外源化学物经膜扩 散速率和器官组织对其亲和力的影响。
化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其
动力学的规律。

目的：1、有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒 途径选择）；2、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂 量与毒作用关系研究，解释毒作用机制；3、确定有
关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对动物
的危险性评价。
经典毒物动力学：基本理论是速率论和房室模型 （compartment model）。
体转运的两种外源化学物之间可出现竞争性抑制。
3、毒理学意义：主动转运对已吸收的外源化学物在体内的不均 匀分布和排泄具有重要意义。
三、膜动转运（cytosis）
1、入胞作用（endocytosis）：是将细胞
表面的颗粒物转运入细胞的过程。

在胞吞作用中如果被摄入的物质为固 体则称为吞噬，如为 液体则为胞饮。
-dc / dt = kc 特征： 1、毒物在任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量 成正比； 2、血浆浓度的对数值对时间作图得一直线； 3、毒物的半减期恒定，不因染毒剂量高低而变化； 4、血浆和其他组织的毒物浓度恒比衰减。
（四）一室和二室开放模型：
第四章
化学毒物的生物转化
一、生物转化和毒物代谢酶： 生物转化（biotransformation）：外源化学物在机体内经多种 酶催化的代谢转化。 Ⅰ相反应和Ⅱ相反应 代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。
Biotransformation
生物转化
代谢（Metabolism）
消除
排泄（Excretion）
Elimination
ADME过程：机体对化学物的处置（disposition）可简单的 分成相互有关的吸收、分布、代谢及排泄四个过程，即外 源化学物在体内的动态变化过程。注意这四个过程可能同 时发生。
如致畸物通过胎盘引起畸形； 致癌物也可通过胎盘致癌。

三、毒物在组织中的贮存：
贮存库（storage depot）:毒物的蓄积部位。 毒理学意义（双重）：①对急性中毒具有保护作用， 减少靶器官中外源化学物的量；②当血浆中的游离 性毒物被排除后，贮存库中的化学物就会释放进入 血液循环，具有潜在危害。
（一）时量曲线（concentration-time curve）：
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以
血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物
浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地 分析毒物在体内动态变化。
（二）毒物动力学参数及其概念：
1、消除半减期（t1/2）： 体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。 2、曲线下面积（AUC）： 指时量曲线下覆盖的总面积。 3、表观分布容积（Vd）： 在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度 的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 4、消除速率常数（Ke）： 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被 消除的百分率表示。
三、体内特殊生理屏障

⑴ 血脑屏障(blood-brain barrier) 血脑屏障并非是对毒物的进入中枢神经系统的完全屏障， 仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。炎症时可改变 其通透性。
⑵ 胎盘屏障(placental barrier)

关于胎盘屏障是否能够防止毒 物从母体进入胚胎，至今没有 得出明确的结论。相反，有些 毒物则可以通过胎盘进入胚胎。
皮肤 肺
[吸收]
血液循环 白蛋白结合型
[分布]
靶器官 (损害)
[接触]
[分布] [代谢]
器官组织 (贮存)
肝
游离型
消化道
[排泄]
肾
肺
呼气
分泌腺
[排泄]
粪
胆汁 尿
乳汁、汗
图1 外源化学物在体内的动态过程
注： 生物膜性屏障
小 结
生物转运的毒理学意义：

吸收与毒性：进入体内毒物的量（吸收途径、吸收部位）
影响化学物对机体毒性作用的因素

化学毒物固有毒性及接触量；
化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度及持续时 间，其与化学毒物在体内的ADME过程有关。

研究外源化学物ADME过程的意义

有助于阐明外源化学物毒作用机制，对化学物处置的
物种差异，用于预测人类暴露化学物后的处置及其在 毒性中的作用；

有助于阐明两种或两种以上的外源化学物联合作用的