原料药工艺验证
xx原料药工艺验证方案
Xxxx产品工艺验证方案xxxx产品工艺验证方案部门：十三车间验证方案审批表目录一、引言1．概述2．验证目的3．相关文件4．所用计量仪表及相关设备5. 人员培训6. 验证实施进度7. 验证小组人员名单及职责二、工艺流程描述三、工艺流程图四、验证内容和方法4.1生产前准备过程的确认4.2合成过程的确认4.3精制、干燥、包装过程的确认4.4总收率、包装材料物料平衡的确认五、粗品检测六、成品稳定性考察一、引言1．概述xxxx生产工艺的验证是在厂房设施验证、空调净化系统验证、工艺用水验证及主要生产设备验证合格的基础上进行的，验证方法采用同步验证的方法。
本方案主要描述了xxxx 原料药生产工艺的验证过程，内容主要包括一步合成、精制、干燥、粉碎和包装等过程。
2.验证目的检查并确认xxxx生产工艺的稳定性，该工艺能够确保其生产出的产品质量达到规定要求。
3.相关文件4.所用计量仪表相关设备5.人员培训5.1人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。
5.2培训5.3评价方法：岗位人员操作符合以下规定5.4标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。
5.5结果评价评价人：评价日期人员培训报告见下页，人员培训记录见下附件人员培训报告6.验证实施进度产品工艺验证随着产品的试生产一起进行。
2010年10月7.验证小组人员名单及职责二、工艺流程描述2.1 合成：打开真空，将144kg无水乙醇抽入5#反应罐中，将24kg(S)- N-(2′,6′-二甲基苯基)-1-丙基通过加料漏斗加入反应罐中。
打开热水阀门，开启搅拌，搅拌加热至55~65℃，开启计量罐真空，将9kg甲烷磺酸抽入计量罐，打开放气阀，控制流速缓慢滴加9kg，10～15分钟滴完。
滴加完毕之后，保持55～65℃回流反应6小时。
反应完成后，将抽滤器内滤袋铺好，连接5#反应罐、抽滤器、6#反应罐，打开6#反应罐真空，将滤液抽滤至6#反应罐。
原料药工艺验证方案
登记号：STP-PV-07-013 .......工艺验证方案及报告.......公司验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证范围4.验证工作小组5.验证方案审批5.1验证方案起草5.2验证方案会签5.3验证方案批准5.4验证方案实施6. 验证内容6.1 人员6.2 厂房设施、主要生产设备6.3 生产工艺6.4 .......的精制6.5 .......的干燥6.9 .......的包装6.7 标签的物料平衡6.8 产品总物料平衡6.9 成品质量检查7. 验证结论8．验证进度安排9．验证数据汇总及结论10. 验证结果与评价1．概述：本公司于2002年3月完成了原料药生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作、空调净化系统、纯化水系统及主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。
并于2004年8月进行了复验。
验证结果：根据相应的标准操作规程进行生产，得到的产品较稳定，各项指标符合质量要求。
本品的性状为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。
在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。
我们编制了.......工艺规程修订方案及标准操作规程，并对操作人员进行了培训和健康检查。
2．验证目的：在生产用厂房设施、主要生产设备验证合格的基础上，按工艺规程、批生产记录及有关的标准操作规程连续进行三批试生产，证实工艺过程所得到的产品符合预定的质量标准的要求。
3．验证范围：本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下.......的精制、干燥、包装工序，当上述条件改变时，需重新验证。
4．验证工作小组：成立由刘荣国、赵云龙、李艳芳、景巧敏、崇金忠组成的验证工作小组，由刘荣国担任组长。
5．验证方案审批6. 验证内容6.1 人员列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP操作的要求。
6.1.1 培训①评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训。
原料药工艺验证该怎么做？
原料药工艺验证该怎么做?一工艺验证前的准备工艺验证（ProcessVa1idation）是证明生产工艺在其规定参数范围内运行时，能重复有效地生产出符合既定质量标准和质量属性的中间体或原料药的书面证据。
首先，在工艺验证前至少要确保以下工作已经完成，包括：1）厂房设施、空调净化系统、水系统、氮气系统、空压系统等公用工程系统已通过确认且均在确认周期内；设备的材质均不与物料发生反应且均在确认效期内；计量器具、仪器、仪表均在校验有效期内；2）确定产品的关键质量属性、关键工艺步骤和影响产品关键质量属性的关键工艺参数及其参数范围；3）关键物料、中间体、成品的分析方法经过验证或确认；4）关键物料供应商已审计批准，生产用原辅料按照标准进行了检验，所有物料均符合质量标准；5）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训；6）工艺验证程序和验证方案已经批准。
工艺验证应贯穿产品的整个生命周期，一般包括3个阶段，第一个阶段为工艺设计阶段（见相关工艺开发报告），第2阶段为工艺确认，即狭义的工艺验证；第3阶段为持续性工艺确认。
工艺验证通常采用前验证或同步验证的方式[1],两种方式的区别在于前者是在商业化产品生产前的验证，同步验证是商业化生产同步做的验证。
原料药一般应为前验证。
因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新产品开发计划的终点，也是常规生产的起点。
工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
企业实施原料药的工艺验证有哪些原则要求呢？具体参考如下：1）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）原料药附录；2）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）确认与验证附录；3）≪∣CHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南》；4）≪2023年版药品GMP指南-原料药》；5）《药品生产验证指南2003版》二验证的内容应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
Part 1、模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：•没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
•模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
•模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
•对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
Part 2无菌工艺验证的相关要求验证前的准备生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。
无菌原料药生产工艺验证方案
根据行业规范和公司标准，制定相应的评估标准 。
方法选择
选择合适的评估方法，如对比分析、趋势分析等 。
验证结论与建议
1 2
结论总结
根据验证数据和评估结果，得出结论并总结。
问题分析
分析存在的问题及其原因一步计划
明确下一步的计划和目标，持续改进生产工艺和 管理体系。
05
验证方案
记录验证的具体步骤和实施计划。
设备信息
列出在生产工艺验证过程中使用的全 部设备及其状态、参数等。
验证数据
详细记录每批产品的生产数据，包括 原料药产量、收率、质量检测数据等 。
异常情况
如有异常情况，需详细记录并分析原 因。
评估标准与方法
评估范围
确定评估的范围，如工艺参数、设备使用、原材 料质量等。
03
验证计划与实施方案
验证计划安排
确定验证范围
明确需要验证的无菌原料药品种 、规格、生产工艺及相应的设备
、设施等。
制定验证计划
根据产品特点、生产工艺流程、 设备设施运行状况以及历次验证 情况，制定详细的验证计划，包 括验证的目的、范围、时间、人
员、所需资源等。
确定验证标准
根据产品标准、药典等法规要求 ，结合企业实际，确定无菌原料 药生产工艺验证的标准及合格标
无菌原料药生产工艺验证方 案
汇报人： 日期:
目录
• 验证方案概述 • 生产工艺流程介绍 • 验证计划与实施方案 • 验证报告与评估 • 验证后续工作与安排 • 相关附件与参考文献
01
验证方案概述
验证目的
确保原料药生产工艺 的稳定和可靠性。
评估原料药生产工艺 在变更或设备改造后 的有效性。
原料药工艺验证.12997
d.设备需要的特殊运行条件,如致冷剂、压力等
第十三页，共二十七页。
验证方案构成要素：
6.厂房
a.列出工艺所要求的生产环境，如必要的话，应给出验证时生产环境
监测记录
b.如果使用自控系统给出自控系统的相关文件参考号
c.厂房验证的文件参考号 7.关键工序参数 a.所有关键控制参数、控制范围，它们的设定依据
b.平安因素：当生产操作超过此参数，可能会增加平安方 第四页，共二十七页。
前提要素：
3.工艺验证的起点： 原料药验证的起点是辨明那些工序需要验证，通常考虑： a.申报工序 b.最终半成品工序 c.药物活性核心形成工序
d.去除主要杂质工序
第五页，共二十七页。
前提要素：
4.验证范围的界定
必须进一步辨明那些单元操作会对产品质量和工序的重现性有影响。
套用的次数。一般收集10批－30批的数据来分析残留溶媒的积累。
第二十六页，共二十七页。
内容总结
原料药工艺验证相关培训。设备配置－文件确证关键设备与辅助系统〔如空调、水 系统和工序。分析仪器确实认应该在分析方法确实认之前进行。d.期望收率或者收率范 围。应给出一份工序中所用物料清单(包括所用滤纸、助滤物)。a.每一主要设备鉴别号、 设备确认方案及报告参考号。b.如果使用自控系统给出自控系统的相关文件参考号。此 外，环境检测和工艺用水系统应该保持检测记录。〔如蛋白中间体检测时间较长，所以 需进行中间体稳定性实验〕
料、提纯等。工艺流程图通常用于区分关键工序。
第十二页，共二十七页。
验证方案构成要素：
4.物料
应给出一份工序中所用物料清单(包括所用滤纸、助滤物)。清单
上必需给出：物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来自合格供给商。这通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步 使用。
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求化学药品原料药生产工艺验证是确保药品生产工艺的合理性和可靠性的重要环节，其内容和要求主要包括以下几个方面：1.工艺流程验证工艺流程验证是验证工艺流程的合理性和可行性，确保药品原料药的生产流程符合药品质量标准和法规要求。
该验证内容包括原料的采购、配料、反应、分离、纯化、干燥、成品收集等各个环节，验证形式可以是实验室小试验证、中试验证和工厂试生产验证。
2.反应条件验证反应条件验证是验证反应条件对原料药品质量的影响，包括温度、时间、pH值、溶剂选择等方面。
通过对不同反应条件下的产物进行分析和评估，确定最佳的反应条件，保证产品质量的稳定性和可再现性。
3.原料药纯度和杂质控制验证原料药的纯度和杂质控制是确保药品质量的关键环节。
验证内容包括原料药的物化性质、杂质含量、杂质结构鉴定等方面。
通过对原料药生产工艺中各个步骤的原料、中间体和成品进行分析，确定原料药的纯度和杂质控制的要求，确保产品质量符合药典标准。
4.工艺参数控制验证工艺参数控制验证是验证工艺参数对原料药品质量的影响，包括反应温度、反应时间、搅拌速度、加料速度等方面。
通过对不同工艺参数下的产物进行分析和评估，确定最佳的工艺参数范围，以确保产品质量符合要求。
5.工艺的可行性验证工艺的可行性验证是通过工艺实施来验证工艺的可靠性和可行性，包括工艺的稳定性、工艺的可重复性、工艺的产能等方面。
通过在实际生产中进行工艺验证，评估工艺的可行性和可靠性，确认工艺的合理性和可用性。
总之，化学药品原料药生产工艺验证的内容和要求主要包括工艺流程验证、反应条件验证、原料药纯度和杂质控制验证、工艺参数控制验证和工艺的可行性验证等方面。
通过对这些内容的验证，可以确保药品质量的稳定性和可靠性，保证生产过程的合理性和可持续性。
原料药工艺验证方案
登记号：STP-PV-07-013 .......工艺验证方案及报告.......公司验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证范围4.验证工作小组5.验证方案审批5.1验证方案起草5.2验证方案会签5.3验证方案批准5.4验证方案实施6. 验证内容6.1 人员6.2 厂房设施、主要生产设备6.3 生产工艺6.4 .......的精制6.5 .......的干燥6.9 .......的包装6.7 标签的物料平衡6.8 产品总物料平衡6.9 成品质量检查7. 验证结论8．验证进度安排9．验证数据汇总及结论10. 验证结果与评价1．概述：本公司于2002年3月完成了原料药生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作、空调净化系统、纯化水系统及主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。
并于2004年8月进行了复验。
验证结果：根据相应的标准操作规程进行生产，得到的产品较稳定，各项指标符合质量要求。
本品的性状为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。
在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。
我们编制了.......工艺规程修订方案及标准操作规程，并对操作人员进行了培训和健康检查。
2．验证目的：在生产用厂房设施、主要生产设备验证合格的基础上，按工艺规程、批生产记录及有关的标准操作规程连续进行三批试生产，证实工艺过程所得到的产品符合预定的质量标准的要求。
3．验证范围：本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下.......的精制、干燥、包装工序，当上述条件改变时，需重新验证。
4．验证工作小组：成立由刘荣国、赵云龙、李艳芳、景巧敏、崇金忠组成的验证工作小组，由刘荣国担任组长。
5．验证方案审批6. 验证内容6.1 人员列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP操作的要求。
6.1.1 培训①评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训。
原料药工艺验证
原料药工艺验证通则在原料药生产过程中，工艺验证是提供文件化的证据，证明用于原料药生产的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合，可以持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
本通则对ICH-Q7A中关于工艺验证的方法及工艺验证的执行进行了详细解析，包括工艺验证目的，针对不同情况的工艺验证方法，以及使用适当的风险管理工具进行工艺风险评估和相应工艺验证方案的实施。
1 工艺验证的目的工艺验证是利用文件化的证据，证明将生产无菌原料药产品的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施进行有机组合，可以持续地生产出符合预定用途和注册要求的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。
工艺验证方案将对工艺验证过程中的中间控制及检查结果进行合理设计并进行详细记录。
通过工艺验证可以建立定期的生产工艺再评估工作，并对每一步的生产工艺进行监控，以确保产品始终符合既定的标准和质量特性。
同时，对中间体进行检测和成品检测，使工艺过程始终处在良好的控制之下。
2 工艺验证的分类工艺验证有三种类型，分为前验证、同步验证、回顾性验证。
其中，前验证是首选的验证方法。
2.1 前验证对于ICH-Q7A定义的所有原料药工艺，一般都采用前验证。
对一种原料药实施的工艺验证应该在商业销售之前完成。
2.2 同步验证特殊情况下，可以采用同步验证的方式进行产品的工艺验证，例如，所验证原料药产品生产批次较少或不经常生产，或是因为经过验证的生产工艺变更引起的工艺验证，可以采用同步验证方式。
在同步验证完成之前，如果有周密的监控和检验，原料药可以放行并用于制剂的生产，并且可以进行商业销售。
2.3 回顾性验证回顾性验证仅适用于已生产多年、工艺足够成熟的产品，产品的关键工艺参数和控制点也已完全确定，并且在产品生产过程中，相关的工艺、设备、原料、厂房设施均没有发生重大的变化。
回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息。
对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。
原料药工艺验证
原料药工艺验证一、相关法规及术语相关法规：药品生产质量管理规范（2010年修订）原料药附录ICH Q7A：原料药GMP指南相关术语：非无菌原料药：法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。
关键质量属性（CQA）定义：指某种物理、化学、生物学、或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
（2010版GMP 附录2原料药）关键工艺参数（CPP）定义：凡是对工艺安全及其对产品质量直接造成影响的参数。
可能对产品质量造成影响的关键工艺参数。
（药品GMP指南原料药）。
此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监控及控制，确保生产产品的质量。
溶剂：中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。
（ICH Q7A）杂质：存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分。
（ICH Q7A）工艺助剂：在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。
（2010版GMP 附录2原料药）母液：结晶或分离后剩下的残留液。
（2010版GMP 附录2原料药）二、验证前的准备1、确认关键质量属性（CQA）CQA举例：性状、鉴别、含量、物化性质（PH、熔点、折光率等）、纯度、粒度、晶型，微生物纯度等2、确认关键工艺参数及其控制范围（CPP）可能对产品质量造成影响的典型“关键工艺参数”，包括如下几个方面：温度、压力（真空）、重量、质量、体积、浓度、pH 值、时间（持续时间）、尺寸、数量、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速等。
在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。
这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。
3、关键工艺步骤通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。
关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤。
原料药工艺验证
工艺参数确认
01
02
பைடு நூலகம்
03
工艺步骤
详细描述每个工艺步骤的 操作条件，如反应时间、 温度、压力等。
工艺参数范围
确定每个工艺参数的可接 受范围，以确保产品质量 的一致性。
工艺控制点
设置关键工艺控制点，并 对其进行监控和记录，以 确保工艺过程的稳定性和 可重复性。
中间体及成品质量控制
中间体质量标准
制定中间体的质量标准，包括纯度、杂 质限度等。
原料药工艺验证是药品注册和GMP认证的重要环节，必须满足相 关法规和标准的要求。
提高生产效率
经过验证的工艺可以提高生产效率，降低生产成本，增强企业竞争 力。
验证范围
生产工艺流程
包括原料药的合成、精制、干燥、包装等工 艺流程。
关键工艺参数
影响产品质量和工艺稳定性的关键工艺参数 ，如温度、压力、时间、物料配比等。
报告编制
根据分析结果，编制工艺 验证报告，包括验证目的 、方法、结果、结论等部 分，以供决策层参考。
持续改进
基于验证结果，对工艺进 行持续改进和优化，提高 产品质量和生产效率。
05 偏差处理与变更控制
CHAPTER
偏差识别与分类
偏差定义
在原料药生产过程中，与预定工艺、 质量标准或相关法规要求不符的情况 。
数据收集方法
原料数据收集
01
记录原料的采购、检验、储存等环节的详细数据，确保原料质
量可追溯。
生产过程数据收集
02
实时记录生产过程中的关键工艺参数、设备运行状态、操作人
员等信息，确保生产过程的可控性。
产品数据收集
03
收集产品的检验结果、稳定性考察数据等，以评估产品质量。
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求化学药品原料药生产工艺验证是指对化学药品原料药的生产工艺进行验证，以确保其在批生产中能够稳定、可控地达到预期的质量要求。
下面将介绍化学药品原料药生产工艺验证的内容和要求。
一、内容：1.工艺参数验证：验证工艺参数的准确性和有效性，包括反应温度、反应时间、搅拌速度等工艺参数的合理性和稳定性。
通过试验验证，确保工艺参数能够稳定地实现对原料药的合成过程。
2.原料验证：验证原料药的质量符合要求，包括原料的纯度、杂质限度等。
通过对原料进行分析检测，确保原料的质量符合生产工艺的要求。
3.中间体验证：验证中间体的产率和纯度，包括中间体的合成反应、结晶、吸附、洗涤等步骤。
通过分析检测和产率计算，确定中间体的产率和纯度符合工艺要求。
4.反应过程验证：验证反应过程中的工艺控制点和关键过程参数的准确性和稳定性，包括反应物的投加方式、控制工艺温度、采用合适的溶剂体系等。
通过对反应物和产物的分析检测，确保反应过程中的工艺控制点和关键参数能够稳定控制。
5.反应物消耗验证：验证反应物的消耗量和产物的产率符合工艺要求。
通过对反应物的投加量和产物的产率进行计算和分析检测，确保反应物的消耗量和产物的产率在工艺范围内。
6.产品质量验证：验证产品的质量符合要求，包括产品的纯度、杂质限度、含量及关键质量指标等。
通过对产品进行分析检测，确保产品的质量符合规定的质量标准。
二、要求：1.数据可靠性：验证过程中所使用的数据必须是可靠、准确的，符合科学原理和实验规范。
并且需要保留验证的原始记录，以便审查和备案。
2.可重复性：验证实验应具有可重复性，能够在不同的实验条件下得到相似的结果。
至少需要进行3次独立重复的实验，验证结果应具有一致性。
3.工艺合理性：工艺验证需要考虑工艺参数的合理性和稳定性，确保工艺能够在批生产中稳定控制。
需要根据实验结果调整和优化工艺参数，提高工艺的合理性。
4.特殊条件验证：对于存在特殊条件的工艺步骤，如高温高压反应、危险品操作等，需要进行特殊条件验证，确保特殊条件下的工艺能够安全可控。
还不错-原料药的工艺验证及IPC--叶非老师
产品关键属性的考虑因素
y 产品的关键质量属性主要考察的因素在于客户的要求，而 并非仅仅是药典的要求。
y 需要特别注意的是，考虑的因素中，还应考虑到客户的潜 在需求：
建立工艺控制的策略
y 相对于建立和捕获工艺知识与理解是找到影响工艺的内因， 那么建立工艺控制的策略，就是找到影响工艺的外因。
y 影响工艺的外因是指所开发工艺在商业化生产时，所要求 的外部因素，例如：设备、厂房、公用工程系统等。
y 在该阶段，需要结合找到的内外部因素，制定出合理的监 控指标。
y 控制策略 基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的 一系列控制。这些控制可包括与相关的参数和属性，设施和设备运行条件， 过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
y 确定关键质量属性和关键工艺参数 Ø 关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理 解和认识
18
பைடு நூலகம்
关键质量属性
1.什么产品质量属性是产品有效和客户要求的, 需要进行控制？ 关键点：建立客户需求和产品质量属性之间的关联关系
2.如何测量产品质量属性 (什么测量方法) ？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制 (什么质量标准)？
26
y 问题： y 老产品的关键工艺参数和关键质量指标如何确定？
四.工艺验证第二阶段 ------工艺验证阶段
工艺验证的分类
y 首次工艺验证 Ø 当引入新的产品, 或者新的工艺
y 后续工艺验证 Ø 技术转移验证：当现有产品, 现有工艺从一个生产线, 车间或工厂转 移到其他的生产线, 车间或工厂 Ø 变更后的验证: 影响产品质量的重大变更 Ø 工艺的再验证: 通常基于时间，或基于生产批次数量 Ø 持续工艺确认：基于产品生命周期 - 新方法
原料药生产工艺验证
原料药生产工艺验证原料药生产工艺验证是指对生产该原料药的工艺进行验证，以确保生产出的原料药符合质量标准和规定的工艺要求。
下面是对原料药生产工艺验证的一种简要概述，包括验证的目的、内容和步骤。
目的：1. 确定原料药的工艺参数和操作条件，以确保质量稳定。
2. 评估生产工艺的可行性和可靠性。
3. 确认原料药的生产工艺是否符合法规和标准的要求。
4. 提供工艺文件和数据，作为质量控制和生产管理的依据。
内容：1. 根据原料药生产工艺流程，确定验证的范围、目标和验证方案。
2. 设计验证试验，包括原料药的生产工艺参数和操作条件的设定。
3. 进行批量生产，按照设定的工艺参数和操作条件进行原料药的生产。
4. 对生产过程进行监控，记录关键参数和操作步骤。
5. 进行生产过程的样品分析和测试，确保达到质量标准。
6. 对原料药的质量进行评估和分析，包括物理性质、化学性质和纯度等。
7. 根据验证结果进行数据分析和评估，确定工艺参数和操作条件的合理性和可行性。
8. 编制验证报告，包括验证的目的、方法、结果和结论等。
步骤：1. 制定验证计划，明确验证的目的、内容、方法和要求。
2. 设计验证方案，包括验证试验的样品数量、分析方法、验证参数和操作条件。
3. 进行原料药的批量生产，记录关键参数和操作步骤。
4. 对生产过程进行监控，记录关键参数的数据。
5. 对生产样品进行分析和测试，确保质量符合要求。
6. 对分析结果进行统计和分析，评估工艺参数和操作条件的合理性和可行性。
7. 编制验证报告，总结验证过程和结果，并提出改进建议。
总之，原料药生产工艺验证是确保生产出的原料药符合质量要求的重要环节，通过对生产工艺的验证，可以评估工艺的可行性和可靠性，并提供质量控制和生产管理的依据。
以上是对原料药生产工艺验证的简要概述。
非无菌化学原料药工艺验证的关注点
非无菌化学原料药工艺验证的关注点摘要：工艺验证是为了证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。
有效的工艺验证对持续稳定的保证产品质量有非常重要贡献。
关键词：非无菌；原料药；工艺验证；关注点1.不应跨过中试进入工艺验证工艺验证一般分三个阶段，工艺设计、工艺验证、持续工艺验证。
一个良好的原料药生产工艺需要经过小试、中试、大生产，并由实验技术人员的先期工艺设计开发，基于从开发和工艺放大过程中得到相关的实验数据来支撑后续的工艺放大，各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐也由小变大。
由于工艺验证是个周期比较长的工作，所以应该避免出现跨过中试，直接将小试的数据作为工艺验证的依据。
这里应该充分考虑化学原料药生产工艺的的特殊性。
比如放大效应，传热速度不同导致的降温或升温时间会延长。
特别是实验室中用到的设备不管是材质、设备容积大小、试剂的级别等都和生产车间用到的设备和试剂都有着很大的差别，甚至一些反应的参数也会发生明显的差异，比如拌和速度不同而导致短时间难以使物质均匀，非均相反应混合效果差等。
所以为了规避安全和质量上的风险，企业可根据对工艺的熟悉度和历史经验决定中试生产，以减少工艺放大失败的可能性。
当然，在中试之后可以进行试生产或预验证，进一步确认工艺之后，再进行工艺验证。
2.应确认工艺验证前的准备工作（1）应该对工艺验证前的工作进行确认并符合要求，比如厂房（洁净区和一般生产区等），设施（如水系统、空调系统、压缩空气、氮气系统等），设备确认（如反应釜、过滤器、离心机、粉碎机、干燥器、合器等），分析方法验证（如原料药、中间体和起始原料、微生物方法等）。
（2）所有负责本次验证的相关人员，要求应具备相应的资质、有专业背景和相关经历，理解并熟悉本岗位职责，经过培训并考核合格。
其目的是为了确保所有的生产操作人员在日常的工作过程中，能保证工作质量的同时，避免由于对工艺本身不够了解导致工艺验证的过程中出现问题，无论是造成安全事故或者是验证过程中导致器材出现损坏，进而产生的财务损失都是不必要的，造成整体的工作质量不断下降。
原料药工艺验证指南
原料药工艺验证指南英文回答：Process validation is an essential part of the pharmaceutical industry to ensure the quality, safety, and efficacy of the final drug product. It involvesestablishing scientific evidence that a specific process consistently produces a product that meets predetermined specifications and quality attributes.There are several guidelines available to assist in the validation of drug manufacturing processes. One such guideline is the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Q7 Good Manufacturing Practice (GMP) for Active Pharmaceutical Ingredients (APIs). This guideline provides recommendations for the validation of manufacturing processes for APIs, including the selection of critical process parameters, process validation protocols, and acceptance criteria.Another important guideline is the United States Food and Drug Administration (FDA) guidance on process validation. This guidance emphasizes the need for a lifecycle approach to process validation, which includes process design, qualification, and continued process verification. It also highlights the importance of using statistical tools and data analysis to ensure the robustness of the manufacturing process.In my experience, I have encountered challenges in process validation when dealing with complex chemical reactions. For example, during the validation of a synthetic route for an API, we encountered difficulties in controlling impurity formation at a specific step. Through careful analysis and optimization of reaction conditions, we were able to identify the root cause of the impurity formation and implement process changes to mitigate its formation.Furthermore, I have also faced challenges in process validation when scaling up a manufacturing process fromlaboratory scale to commercial scale. This transition often requires adjustments to process parameters, equipment, and operating conditions. It is crucial to carefully evaluate the impact of these changes on product quality and ensure that the process remains robust and reproducible.中文回答：工艺验证是制药行业中确保最终药品产品质量、安全性和疗效的重要环节。
工艺验证方案模版(原料药)
工艺验证方案本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。
本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。
本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。
验证小组成员方案制订方案审核方案批准目录1. 基本情况 61.1. 概述 61.2. 生产工艺 61.2.1. 生产工艺流程图 61.2.2. 生产工艺的详细描述 61.2.3. 关键工艺步骤和参数 62. 验证目的 73. 验证前提 73.1. 工艺环境包括公用系统情况 73.2. 工艺设备情况 73.3. 所用原辅料和包装材料情况 73.4. 所用文件的准备情况 83.5. 人员情况 84. 验证方案 84.1. 验证计划 84.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） 84.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 84.2.2第一步反应收率情况验证 94.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 94.3. 粗品精制工序的验证 104.3.1溶解脱色验证 104.3.2 结晶工序验证 104.3.3 分离工序验证 114.3.4 干燥工序验证 124.3.5小批成品收率情况验证 124.3.6小批成品的质量情况验证 134.4批混合工艺的验证 134.4.1批混合工序关键工艺参数验证 134.4.2批混合效果的验证 134.5最终成品的质量情况验证 145. 偏差处理 146.验证结果评定与结论： 151. 基本情况1.1. 概述本公司生产的XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，采取同步验证的方式来验证XXXXX的整个生产工艺过程（说明是按变更管理规程而进行的验证）。
1.2. 生产工艺1.2.1. 生产工艺流程图应有洁净区的标识。
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发布日期20080709栏目化药药物评价>>综合评价标题药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识作者魏农农部门正文内容[摘要] 本文对参考相关文献以及审评工作中的积累，对工艺研究和验证的目的、基本要求以及研究或验证的内容进行了一定的思考和总结，希望对制备工艺的研究和验证有所启示。
[关键词] 制备工艺研究，工艺验证一、工艺研究的目的和意义一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。
在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。
此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。
现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。
基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。
制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。
工艺研究的目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。
所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。
本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。
此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。
二、工艺研究的基本思路工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。
也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。
同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。
其研究可分为两阶段实施。
首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。
其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。
在建立以上研究参数后，最后对工艺进行验证。
1、小试规模样品的工艺研究和优化小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容：确认最佳处方组成；对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。
确认最佳处方的组成在处方筛选和优化过程中，通过药物与辅料相容性的研究以及处方的优化，基本得到有试验数据支持的处方组成。
但由于在处方筛选中使用的设备以及条件不一定适合生产，所以这种处方组成是否能在制备过程中制得符合要求的样品，需要在小试生产中得到确认。
例如，在小试样品的生产中，如果颗粒的流动性存在问题，导致在灌装胶囊或压片时样品的片重或含量均匀性存在不足，则需要根据具体的工艺和设备，可以通过添加润滑剂或助流剂，改善颗粒的流动性等，对处方进行调整，进而确定最佳的处方组成。
工艺参数的评价一般情况，对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。
如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元的参数进行评价，以保证下一道工序质量。
例如，对于小剂量规格的药品，其粉碎工艺、粉碎粒度以及与辅料的混合工艺对于产品的含量均匀性影响较大，所以在此阶段的工艺评价中，需要对原料药和辅料粉碎方法、粉碎时间以及主辅料的粉碎粒度、混合时间等进行研究，重点考察混合的均匀性。
又如，在片剂包衣工艺中，片芯的预热温度、预热时间，泵的型号，喷枪数量，喷枪的分布，喷射速度，喷枪孔径，喷枪与包衣锅的角度，喷枪与片芯的距离等均影响片剂的包衣，在此阶段需要对这些参数对产品质量的影响进行研究和评价。
关键参数的确定通过对每一步骤生产单元工艺参数的研究和确认，选择和确定对产品质量影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参数，即得到所谓的关键工艺参数。
也就是说，通过关键工艺参数的控制，在规范的生产流程中，产品的质量可以得到保证。
如对于胶囊剂的生产，若采用高速制粒后灌装，则主辅料的粉碎时间、混合时间、粘合剂加入方式、粘合剂加入量、制粒温度等均可视为工艺的关键参数。
通过小试样品工艺研究、优化以及工艺参数的评估，确定生产规模的处方组成，并为生产规模产品的制备提供相关工艺参数范围。
2、中试规模以及生产规模工艺的确认和工艺验证在完成小试样品工艺优化后，通过中试放大或生产规模的工艺，主要对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等，为产品的生产奠定基础。
众所周知，对某一关键参数的控制不是控制该参数固定不变的数值，而是在一定范围内对这一关键工艺参数的控制，例如，对压片力的控制在3-5kg范围之间，均能有效保证片剂在规定的时间崩解或溶出。
中试规模样品的工艺研究的重点之一就是在GMP 车间内，对生产设备以及制备工艺的关键参数进行确定，结合小试样品工艺研究数据，通过放大的设备对生产工艺进行重现性试验，确定工艺参数范围，为生产规模样品的生产提供试验数据，并通过此研究，确定生产工艺的基本流程。
工艺耐用性，就是在关键参数控制范围内，均能较好重新生产，有效保证批间产品质量的稳定性。
工艺的耐用性研究又进一步验证工艺的可行性。
过程控制点一般包含关键工艺参数、制剂中间体的质量控制以及生产过程中的环境控制。
工艺参数可以保证产品在此工艺条件下具有较好的工艺重现性，而制剂中间体的质量控制就是在工艺参数控制的条件下，对制剂中间体的质量进行定量的控制，以此保证终产品的质量。
例如，在遇水分不稳定药物的片剂或胶囊剂生产过程中，在原辅料的粉碎设备、粉碎时间以及混合设备、混合时间等关键工艺参数确定后，原辅料的混合均匀性以及混合后中间体的水分控制也是作为过程控制点需要对每批样品进行定量检查的。
制备过程中的环境控制参数主要是片剂生产中的环境温度、湿度、洁净度的要求，注射剂生产过程中洁净度、无菌环境、温度等控制。
保证片剂/胶囊或注射剂微生物限度或无菌保障水平符合要求。
环境控制参数有时对于制剂的生产非常重要。
通过中试或生产规模的工艺研究，确定关键参数范围、工艺的耐用性以及规定过程控制点后，通过样品的生产检验以及对上述参数的数据评估，最终确定生产工艺。
三、工艺验证确定生产工艺后，需要对确定后的工艺进行工艺验证。
工艺验证是在符合GMP车间内，按照中试规模或生产规模，对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点全面地检验，通过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。
1、工艺验证的规模和批次工艺验证的规模应该是中试以上或生产规模，按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料，中试规模一般是生产规模的1/3-1/5，例如，对于处在II期临床研究的样品，临床研究样品的生产规模在50-70万片时，其中试规模样品量一般在20万片左右。
但对于我国具体国情，这种要求可能难以达到。
工艺验证的批次一般要求按照工艺研究的研究结果至少连续生产三批符合质量要求的样品。
2、工艺验证中的过程控制和关键工艺参数的确认经过工艺验证和数据的积累，确定生产过程关键控制参数以及过程控制点，并建立生产过程的SOP，至此制备工艺研究以及工艺的验证基本完成。
四、小结工艺研究和工艺验证是药学研究的重要部分，同样也是药学评价的重要内容。
通过对工艺及其验证的评价，改变了以往药学审评中“重质量评价，而轻工艺”的病诟，将药学评价重点“前置”。
将工艺评价和质量评价置于同等重要的地位，这样才能真正体现过程控制的思路。
以上思考仅是对文献的归纳和总结，其中也是审评经验的积累。
内容和观点未免有所不全或偏颇，希望通过与中心同仁以及业内人士的共同交流讨论，对此做出明晰的认识。
［摘要］按照《药品注册管理办法》要求，应该对生产工艺进行验证。
本文参考国内外关于生产控制和验证的文献，对口服固体制剂的生产和验证进行初步的考虑，希望对国内生产者有所帮助。
［关键词］口服固体制剂；工艺验证1、前言口服固体制剂对生产工艺过程进行验证是非常重要的，为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段合理的处方与工艺筛选，然后进行验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认处方与工艺的可靠性和重现性。
按照《药品注册管理办法》的要求，需要在申报资料中体现处方的筛选、优化以及生产工艺的验证资料。
对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。
如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元所用的设备、物料的质量等进行验证，以保证下一道工序质量。
这其中设备的验证属于制剂GMP验证范畴，本文就生产工艺进行描述，对每一工艺可能的影响因素进行列表说明，通过每一工艺设备参数和工艺参数的优化确认，设定达到产品质量要求的生产参数范围，也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验数据依据，同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。
在药品的技术审评中，对生产工艺的技术评价也是建立在生产工艺的验证基础之上的。
本文以包衣片剂的生产过程和关键参数的确认。
简单说明口服固体制剂在制备过程中的验证。
2、包衣片剂的生产流程以及关键工艺、工艺参数的确定包衣片剂一般包括：主辅料的粉碎、主辅料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、颗粒的整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、片芯的压制以及最后的包衣工艺。
2．1具体的生产控制和参数确定见下表。