中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南精讲
视神经脊髓炎谱系疾病
视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是由免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘病。
研究发现临床上有一组尚不能满足视神经脊髓炎诊断标准的局限形式脱髓鞘疾病,它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征,部分病例最终会演变成NMO。
2007年wingerchuk把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。
2015年国际NMO诊断小组制定了新的NMOSD诊断标准,取消NMO的单独定义并将其整合入NMOSD的大范畴中。
NMOSD是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱,其确切病因及发病机制目前仍不明。
大多数患者表现为复发性神经炎和脊髓炎,还可表现为大脑综合征、脑干综合征、最后区综合征等,具有反复发作及致残率高的特点,严重影响患者的生活质量。
该文对近年来NMOSD的研究现状进行梳理报道。
1NMOSD概述1894年Devic和他的博士生Fernand Gault首次描述了视神经脊髓炎(NMO),因此早期称之为Devic病。
当时仍不清楚视神经脊髓炎到底是一种独立的疾病还仅仅是“视神经-脊髓”型多发性硬化(multiple sclero⁃sis,MS)的一种更严重形式。
2004年,之前推测存在的抗原靶位—水通道蛋白4才被证实存在,至此,这两种疾病通过检测AQP4-Abs才被真正区别开。
最新诊断指南将AQP4抗体阳性与抗体阴性两种形式都统一归为NMOSD中。
最近另一种抗原靶位—髓鞘少突胶质细胞已经在NMOSD患者中被检出[1]。
2流行病学和临床特点据报道NMOSD的发病率和患病率与地理位置和DOI:10.16662/ki.1674-0742.2020.30.195视神经脊髓炎谱系疾病刘莎,钱伟东蚌埠医学院第一附属医院神经内科,安徽蚌埠233000[摘要]视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一种不常见抗体介导的中枢神经系统疾病。
视神经脊髓炎谱系疾病
视神经脊髓炎谱系疾病视神经脊髓炎是视神经与脊髓同时或相继受累的脱髓鞘病变。
该病由Devic于1894年首次描述，故又称为Devic 病或Devic综合征。
NMO和多发性硬化均为原发性炎症性脱髓鞘性疾病中的经典疾病，长期以来，NMO与MS的关系存在争议，NMO曾经被划分为MS的亚型。
直至2004年，Lemnon等学者发现了水通道蛋白4抗体后，越来越多证据支持NMO是一种独立于MS的疾病，具有不同的发病机制，需要不同的干预手段以预防复发和延缓神经功能丧失。
但是否存在NMO向MS转化的过渡型仍有待进一步研究。
2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定了新的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。
自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD。
IPND进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则。
病因和发病机制研究究表明，HLA基因仍然是NMOSD的主要易感基因。
然而，东西方患者存在差异，高加索NMOSD可能与HLA-DRB1*03及HLA-DQB1*04基因多态性有关，而亚洲NMOSD与HLA-DPB1*0501等位基因相关。
AQP4抗体(主要为IgGl)在NMOSD发病机制中可能起到重要作用。
AQP4抗体通过血-脑屏障与星形胶质细胞足突上的AQP4结合，激活补体，动员中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，造成CNS组织破坏。
然而，目前关于AQP4抗体作用机制有待进一步研究：①20%~30%的NMOSD患者为AQP4-IgG抗体阴性，这部分患者的发病机制如何；②AQP4-IgG如何通过完整的血-脑屏障进入CNS;③AQP4-IgG 是否破坏丰富表达AQP4的外周器官(如肾脏)。
NMOSD病理表现为累及脊髓数个节段的广泛性脱髓鞘与轴索损伤，灰白质均可受累，伴有空洞及坏死。
活动性病变内巨噬细胞浸润，伴随血管周围大量粒细胞、嗜酸性粒细胞，血管周围有明显的免疫球蛋白(主要为IgM)及补体抗原沉积，支持体液免疫在NMOSD发病机制中的作用。
【中枢神经系统免疫】视神经脊髓炎谱系疾病
【中枢神经系统免疫】视神经脊髓炎谱系疾病1概述视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）炎症性疾病。
Devic和Gault首先报道了一系列患者，表现为双侧或相继的视神经炎和脊髓炎。
视神经脊髓炎或Devic病需要视神经炎、脊髓炎和无其他中枢神经系统疾病作为诊断标准。
NMOSD一词最早于2007年引入，除了经典的NMO以外，还包括复发性或双侧视神经炎和纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM）。
在2015年，NMOSD被提议作为一个统一的术语来覆盖该疾病的整个临床谱系，包括局限型NMO，如复发性视神经炎或首次发作的LETM，其复发风险很高，以及不同的脑部表现，例如极后区综合征，脑干综合征和间脑综合征。
近年来，在这一独特的疾病领域取得了一些进展，从更好地了解本病的致病机制和使用新的诊断工具用于亚临床疾病的检测，到开发针对炎症级联反应中不同分子的新型治疗药物。
一些研究表明，根据使用的检测方法，20-30%的NMOSD中可能不存在水通道蛋白4（AQP4）抗体。
借助基于细胞底物的实验（cell-based assay，CBA），已在AQP4血清阴性的NMOSD病例中检测出MOG 抗体。
尽管与AQP4阳性NMOSD有重叠的临床和放射学特征，但MOG抗体相关疾病现已被视为一种独特的疾病实体。
通过光学相干断层扫描（OCT）评估视网膜神经纤维层厚度和黄斑体积，对本病不同亚型的视神经炎的诊断评估和随访有重要影响。
最近的各种随机试验已经证明了针对补体蛋白C5、IL-6受体、CD19等的不同单克隆抗体的有效性；尽管还需要更大规模的研究来证实这些结果。
本综述的目的是根据最新的文献，讨论最新的进展及其对改善疾病结局的影响，并指出未来研究的范围。
2发病机制/病理学2.1 AQP4抗体阳性NMOSDAQP4是一种水通道蛋白，在CNS星形胶质细胞的终足（end-feet）表达，在室管膜细胞中表达较少。
视神经脊髓炎谱系的国际共识诊断标准2016版
视神经脊髓炎谱系的国际共识诊断标准2016版视神经脊髓炎（NMOSD）是一种罕见的自身免疫性疾病，主要侵犯中枢神经系统中的视神经和脊髓。
2016年，国际上制定了一份新的共识诊断标准，以帮助医生更准确地诊断和治疗这种疾病。
本文将详细介绍这一共识诊断标准的内容，帮助读者更好地了解和认识NMOSD疾病。
一、背景NMOSD是一种临床表现多样的疾病，常见症状包括急性的视力减退、视野缺损、瞳孔对光反射异常、视神经炎、和横贯性脊髓炎等。
这些症状严重影响患者的生活质量，而且常常容易被误诊为多发性硬化症（MS）或其他神经疾病。
因此，建立一套准确的诊断标准对于NMOSD的诊断和治疗至关重要。
二、2016版本共识诊断标准的主要内容1.有典型病史和临床特征的患者，可以直接诊断为NMOSD。
典型特征包括典型的视神经炎、横贯性脊髓炎和大脑下神经炎。
此外，还需排除其他可能的疾病，如MS等。
2.对于没有典型病史和临床特征的患者，需要进行实验室检查，包括血清抗AQP4-IgG抗体检测。
如果患者血清中存在AQP4-IgG抗体，则可确诊为NMOSD。
如果AQP4-IgG抗体检测结果阴性，还需要通过其他影像学和实验室检查进行进一步诊断。
3.共识标准还对NMOSD的影像学诊断进行了规范，包括视神经炎和横贯性脊髓炎的MRI表现等。
MRI检查结果需要与临床表现相结合，才能对NMOSD进行准确诊断。
4.此外，共识标准中还介绍了NMOSD的有关实验室检查和临床评估的内容，对于缺乏典型症状的患者进行了详细的规范。
三、对2016版本共识诊断标准的评价新的共识标准相比以往的版本在以下几个方面有着更明确的规定：首先，确定了临床表现的典型特征，使得医生在诊断过程中更加具体明确；其次，通过AQP4-IgG抗体检测，可以更快速地对患者进行筛查，提高了诊断的准确性；此外，更加详细规范的影像学诊断内容，进一步强调了临床和影像学相结合的重要性，从而更好地帮助医生进行诊断。
痿病(视神经脊髓炎)中医临床路径
痿病（视神经脊髓炎）中医临床路径（2019年版）路径说明：本路径适合于西医诊断为视神经脊髓炎住院患者。
一、痿病（视神经脊髓炎）中医临床路径标准住院流程（一）适用对象中医诊断：第一诊断为痿病（TCD 编码：BNV030）。
西医诊断：第一诊断为视神经脊髓炎（ICD-10 编码：G36.001）。
（二）诊断依据1．疾病诊断（1）中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）。
（2）西医诊断标准：参照中国免疫学会神经免疫学分会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组、中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会2016年颁布的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》。
2．证候诊断参照“国家中医重点专科协作组痿病（视神经脊髓炎）诊疗方案”。
痿病（视神经脊髓炎）临床常见证候：湿热浸淫证阴虚火旺证肾亏血虚证肝郁气滞证气血亏虚证（三）治疗方案的选择参照“国家中医重点专科协作组痿病（视神经脊髓炎）诊疗方案”。
1．诊断明确，第一诊断为痿病（视神经脊髓炎）。
2．患者适合并接受中医治疗。
（四）标准住院日为≤28 天（五）进入路径标准1.第一诊断必须符合痿病（TCD 编码：BNV030）和视神经脊髓炎（ICD-10 编码：G36.001）的患者。
2.病变累及延髓或高颈段，需要气管切开或使用呼吸机辅助呼吸的患者，不进入本路径。
3.患者同时具有其他疾病，但在住院期间不需特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入本路径。
（六）中医证候学观察四诊合参，收集该病种不同证候的主症、次症、舌、脉象，重点观察眼睛、肢体和二便等症状，若病位累及上焦者，需关注是否有气短、气促等症状出现，并注意证候的动态变化。
（七）入院检查项目1．必需的检查项目头和脊髓MRI+强化、抗水通道蛋白4抗体、诱发电位（视觉诱发电位、听觉诱发电位、体感诱发电位）、脑脊液常规和生化、寡克隆区带、24 小时IgG 合成率、髓鞘碱性蛋白（MBP）、血常规、尿常规、便常规+潜血、肝功能、肾功能、血糖、电解质，眼科检查（视力、视野、眼底）。
视神经脊髓炎的流行病学与诊断
NMOSD的定义
视神经脊髓炎（ＮＭＯ）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（CNS)性脱髓鞘疾病。Ｎ ＭＯ的病因主要与水通道蛋白４抗体（APQ4-IgG）相关，是不同于多发性硬化（ＭＳ）的独立疾病实体。ＮＭ Ｏ临床上多以严重的视神经炎（ＯＮ）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM）为特征表现，常于青壮年起 病，女性居多，复发率及致残率高。
图1 视神经脊髓炎发病机制及药理靶点。
a AQP4-IgG主要由外周的浆细胞和浆母细胞产生，通过内皮细胞转运或在血脑屏 障相对通透或损伤的区域渗透到CNS。IgG与星形胶质细胞表面的AQP4结合可诱 导炎症和反应性应激反应，随后的转录和翻译事件导致粒细胞早期招募到中枢神 经系统，从而放大免疫反应。AQP4- IgG结合也会干扰水通道功能，导致AQP4内 化和降解，而不一定会破坏星形胶质细胞(早期视神经脊髓炎病变)。AQP4-IgG结 合后星形胶质细胞损伤的其他机制包括抗体依赖性细胞毒性(主要由自然杀伤细胞 介导)。补体依赖的细胞毒性也会发生，这两种机制都会放大炎症，并导致额外的 少突胶质细胞损伤、脱髓鞘和神经元损失。Eculizumab靶向C5补体成分，阻断补 体介导的细胞毒性。
Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: From Basic Research to Clinical Perspectives.
Fig 2 AQP4-IgG 相关的NMOSD及治疗策略。AQP4多肽被T细胞识别，之后极化成TH17（辅助T淋巴细胞亚型），帮助B细胞（通过整个AQP4蛋白）。这些B细胞分化为浆母细胞，分泌AQP4-IgG，这一过程是在CNS系统外发生的。AQP4 IgG在 血液循环中循环，最终到达CNS，在CNS中，与AQP4蛋白互相作用（18号染色体编码，星形胶质细胞终足处表达），通过经典的C1 q绑定毒经激活补体。AQP4超分子结构聚集物，主要由M23组成，通过M1装载在终足中，当与AQP4IgG作用时， 更容易绑定C1q，激活补体。AQP4绑定可以通过激活激活导致细胞溶解损伤，激活星形胶质细胞，由于NF-κB信号通路导致的炎症反应。不同的通路可以有不同的药物及干预手段。
nmo
2006年美国mayo医学中心Wingerchuk发表了视神经脊髓炎的 诊断标准：
1.存在纵向延伸横贯性脊髓炎证据，且病变≥3个椎体节段。 2.头部MRI未发现符合多发性硬化诊断标准的病变； 3.血清AQP4抗体阳性； 三项支持条件中2项者即可明确诊断。
2007年Wingerchuk等将临床上有一组尚不能满足ＮＭＯ 诊断 标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随ＡＱＰ４‐Ｉ ｇＧ 阳性，伴或不伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫 抗体阳性的NO和LETM，部分最终演变成NMO的疾病统一名 为：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）
NMO的研究发展史
1884年意大利医生Pescetto首次描述同时存在的急性脊髓炎和 视神经炎的疾病。 1894年DEVIC在法国的医学研讨会上报告了具有相似表现的病 理，并命名为“视神经脊髓炎”。 同年11月，它的学生GAULT在博士论文中回顾并分析了之前 报道的16例患者的临床特点和病理表现。后将这两个部位的脱 髓鞘病统称为视神经脊髓炎（NMO）或DEVIC病。
一线药物包括：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨 蝶呤利妥昔单抗等。 二线药物包括环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌
2.静脉注射大剂量免疫球蛋白： 对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差的患者，IVIG （2g/kg）。
3.血浆置换：部分重症ＮＭＯＳＤ 患者尤其是ＯＮ 或 老年患者对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差可 有效。
4.序贯治疗（免疫抑制治疗） 治疗目的：为预防复发，减少神经功能障碍累积。 对于ＡＱＰ４‐ＩｇＧ 阳性的ＮＭＯＳＤ以及ＡＱＰ ４‐ＩｇＧ 阴性的复发型ＮＭＯＳＤ 应早期预防治 疗。
视神经脊髓炎谱系疾病 国际共识及诊断标准（2015）
中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南
临床表现及分型
（1）
疾病
ON
临床表现
可为单眼、双眼同时或者相继发病,多起病急, 进展迅速,视力多显著下降,甚至失明,多伴有 眼痛,也可发生严重视野缺损.部分病例治疗效 果不佳,残余视力<0.1
脊髓,慢性期 大于3个椎体节段的边界清楚的脊髓萎缩,萎缩的脊髓内可有局部或弥漫的T2 序列信号改变,萎缩的尾端靠近椎体
NMOSD的神经影像学表现
视神经 单侧或双侧视神经、视交叉T2序列高信号、T1序列增强有强化,病灶累及视 神经后部,长度大于眼眶至视交叉距离的1/2 脑部：典型的NMOSD损伤表现（般只需要T2序列高信号即可,除非有特殊 要求） 延髓背侧（尤其是最后区）,般为双侧局限性、靠近上颈段的小病灶 四脑室周围脑干或小脑 丘脑、下丘脑、三脑室周围 融合成片的皮质下白质或深部白质 胼胝体沿长轴不均匀、弥漫性水肿,长度大于胼胝体的1/2 内囊、大脑脚纵向皮质脊髓束
病因主要与水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）相关,是不同于多发性硬化 （MS）的独立疾病实体.是体液免疫为主、细胞免疫为辅的CNS炎性脱髓 鞘疾病.
概念的演变过程：
传统概念：病变仅局限于视神经和脊髓.
非视神经和脊髓表现：
多分布于室管 膜周围AQP4高表达区域,如延髓最后区、丘脑、 下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等.
2004年发现AQP4-IgG,确认NMO是不同于MS的个独立疾病
2007年提出的NMOSD概念
NMO诊断标准（2006） 必要条件：①视神经炎；②急性脊髓炎 支持条件：①脊髓MRI T2序列显示病灶超过3个椎体节段；②头颅MRI不符 合MS影像学诊断标准；③血清AQP4-IgG阳性 诊断：所有必要条件,加上至少2个支持条件 以血清AQP4-IgG为标志,NMOSD包括 1.NMO 2.NMO限定形式：①原发性单次发作或复发性长节段横贯性脊髓炎（r/LETM）；②
中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南
中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南一、本文概述视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，主要影响视神经和脊髓，导致视力下降、肢体无力、感觉异常等症状。
近年来，随着对该疾病的深入研究，越来越多的治疗方法被应用于临床实践。
为了规范我国NMOSD的诊断和治疗，提高患者的生存质量，我们制定了《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》。
本指南旨在为临床医生提供NMOSD的最新诊断和治疗建议，帮助医生更好地识别和管理NMOSD患者。
本指南基于国内外相关研究和临床实践，结合我国实际情况，对NMOSD的诊断标准、治疗方法、预后评估等方面进行了详细阐述。
本指南也强调了多学科协作在NMOSD诊断和治疗中的重要性，提倡医生与康复科、神经心理科、眼科等多学科团队合作，为患者提供全面的医疗服务。
希望本指南的发布能为我国NMOSD的诊断和治疗提供有益的参考，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
二、疾病定义与分类视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组以视神经和脊髓为主要受累部位的中枢神经系统自身免疫性疾病。
该疾病谱系涵盖了视神经脊髓炎（NMO）以及其他具有类似临床表现和病理机制的疾病。
NMOSD 的主要特点包括反复发作的视神经和脊髓炎症，以及高血清学阳性率（如抗水通道蛋白4抗体，AQP4-IgG）和高死亡率。
根据临床表现和影像学特征，NMOSD可分为典型NMO和非典型NMOSD。
典型NMO主要累及视神经和脊髓，表现为视力下降、眼痛、肢体无力、感觉异常等。
非典型NMOSD则可能包括其他中枢神经系统的受累，如脑干、间脑、大脑半球等，临床表现多样，可能包括头痛、恶心、呕吐、意识障碍、认知障碍等。
NMOSD的分类主要基于临床表现、影像学特征、血清学标志物以及病理机制。
近年来，随着对NMOSD研究的深入，对疾病的认识和理解也在不断更新和完善，为临床诊断和治疗提供了更加科学的依据。
以上内容仅为概述，具体的疾病定义与分类应根据最新的临床研究和专业指南进行更新和完善。
视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识(可编辑修改word版)
视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识；中华医学会神经病学分会神经免疫学组；中国免疫学会神经免疫分会；视神经脊髓炎(neuromyelitisopti；长期以来关于 NMO 是独立的疾病实体，还是多发性硬；一、视神经脊髓炎的诊断；㈠临床表现；视神经脊髓炎患者女性远高于男性，女：男比例高达 5；80％~ 90％NMO 患者呈现反复发作病程，有报导；部分 NMO 患者可伴有其他自视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识中华医学会神经病学分会神经免疫学组中国免疫学会神经免疫分会视神经脊髓炎(neuromyelitis optica ，NMO)又称为 Devic 病，是免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统(central nervous system, CNS)炎性脱髓鞘病。
视神经脊髓炎在中国、日本等亚洲人群的 CNS 炎性脱髓鞘病中较多见，而在欧美西方人群中较少见。
长期以来关于 NMO 是独立的疾病实体，还是多发性硬化(multiple scleros is ,MS)的亚型一直存在争议，近年研究发现 NMO-IgG 是NMO 较为特异的一项免疫标志物，而 NMO-IgG 就是CNS 水通道蛋白 4(aquaporin-4,AQP4)的抗体，AQP 4 分布于星形细胞足突，后者参与血脑屏障的构成。
与 MS 不同，NMO 是以体液免疫为主，细胞免疫为辅的 CNS 炎性脱髓鞘病。
由于 NMO 在免疫机制、病理改变、临床和影像改变、治疗和预后等方面均与 MS 有差异，故认为 NMO 是不同于MS 的疾病实体。
因此，应根据相应的临床症候、影像特点和血清 AQP4 抗体早期鉴别NMO 和MS，在治疗上也应有相应区别对待。
一、视神经脊髓炎的诊断㈠临床表现视神经脊髓炎患者女性远高于男性，女：男比例高达 5～10:1，远高于 MS患者的女男比例(2:1)。
NMO 主要为急性视力障碍和急性脊髓损伤的临床症候，其初期可为单纯的视神经炎或脊髓炎，亦可两者同时出现，但多数先后出现，间隔时间不定。
视神经脊髓炎谱系疾病的治疗现状及其进展
㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金资助项目(H 2012206047)通信作者:檀国军,E m a i l :t t a n g ju n @h o t m a i l .c o m 视神经脊髓炎谱系疾病的治疗现状及其进展王月彩,檀国军,王程晓,罗欣彤,王佳惠,李灿灿(河北医科大学第二医院神经内科,河北石家庄050000) 摘 要:视神经脊髓炎(n e u r o m y e l i t i s o pt i c a ,NMO )是一种选择性侵袭视神经和脊髓的炎性自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘性疾病㊂近年来,水通道蛋白4(A Q P 4)抗体的发现,证明其是一种不同于多发性硬化(m u l t i pl e s c l e r o s i s ,M S )独立的疾病实体,后将其归为视神经脊髓炎谱系疾病(n e u r o m y e l i t i so p t i c a s pe c t r u m d i s o r d e r ,NMO S D )㊂NMO 具有复发率高㊁预后极差的特点㊂控制急性期炎症反应,预防复发是其治疗的两大主要目标㊂本文据近年来国内外发表的文献,对NMO S D 的治疗现状和前景治疗综述如下㊂关键词:视神经脊髓炎;水通道蛋白质4;治疗中图分类号:R 744.5+2 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)10-1155-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.10.029 视神经脊髓炎(n e u r o m y e l i t i so p t i c a ,NMO )又称D e v i c 病或D e v i c 综合征,是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性中枢神经系统炎性自身免疫性脱髓鞘疾病[1]㊂NMO 具有复发率高㊁致残率高㊁病死率高及预后差的特点㊂流行病学调查资料显示:90%以上患者为复发型,50%以上的患者在1年内复发,90%的患者在3年内复发,因此及时的诊治对于缓解病情,改善预后至关重要[2-3]㊂目前国内外尚无统一的治疗方案,随着对NMO 发病机制的深入了解,一些新的治疗药物及方案将不断涌出㊂本文就MN O 治疗状况及其进展进行,以期为临床工作者提供指导㊂1 视神经脊髓炎谱系疾病(n e u r o m ye l i t i s o p t i c a s p e c t r u md i s o r d e r ,N M O S D )概念的提出高度特异性的中枢神经系统水通道蛋白4(A Q P 4)抗体的发现具有划时代的意义,该抗体的发现提示该病是一种不同于多发性硬化(m u l t i p l e s c l e r o s i s ,M S )的离子通道病,并为NMO S D 概念的提出及扩展奠定了基础㊂2007年W i n ge r c h u k 等[4]首次提出了NMO S D 的概念,主要包括:特发性单发或复发性长节段横贯性脊髓炎[(m a gn e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,M R I )显示脊髓病灶累及范围ȡ3个节段]㊁视神经炎(复发性或双侧同时发生的视神经炎)㊁视神经脊髓型M S ㊁伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或脊髓炎㊁伴有NMO 特征性脑部病灶(下丘脑㊁胼胝体㊁脑室旁或脑干)的视神经炎或脊髓炎㊂2010年欧洲神经科学协会联盟明确了NMO S D 的定义,特指一组潜在发病机制与NMO 相近但临床范围累及局限,不完全符合NMO 诊断标准的相关疾病[1]㊂2015年NMO S D 诊断标准国际共识将NMO 归入NMO S D ,且根据A Q P 4抗体的表达情况分为A Q P 4阳性NMO S D 和A Q P 4阴性NMO S D [5]㊂2 N M O 的发病机制目前NMO 的病因及其发病机制尚不清楚,可能与感染㊁免疫㊁氧化应激㊁环境等诸多因素有关㊂目前的研究显示细胞免疫和体液免疫均参与其中,但以体液免疫为主,其发病的主要机制是致敏B 淋巴细胞产生的特异性抗体(NMO -I g G )结合补体沉积并破坏血脑屏障的A Q P 4,嗜酸性粒细胞㊁巨噬细胞等趋化渗出并分泌致炎因子,继而导致髓鞘脱失㊁轴索和组织坏死[6]㊂A Q P 4集中表达于脊髓的中央㊁下丘脑㊁侧脑室及中央导水管周围的血-脑脊液屏障处的星形胶质细胞足突和血管内皮细胞的基膜面上,因此有A Q P 4聚集的部位最易受累,并出现和病灶相关的临床症状(如出现视物模糊㊁肢体瘫痪㊁感觉异常㊁大小便障碍等)[7-8]㊂3 N M O S D 的治疗NMO S D 的治疗包括急性期治疗和缓解期治疗,急性期治疗的目的是减少不可逆性损伤,促进神经功能恢复,降低病死率;缓解期治疗的目的是降低复发率,减轻疾病的严重程度[9]㊂目前的研究显示,与M S 相比,NMO 更易复发,预后更差,尤其是未经治疗的NMO 患者,因此预防复发的治疗也是非常重要的一个环节[10]㊂3.1 急性期治疗3.1.1 激素治疗 急性发作期,经典的治疗方案为㊃5511㊃‘临床荟萃“ 2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2016,V o l 31,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.静脉注射甲基泼尼松龙,1000m g/d,连用3~5天(大剂量冲击疗法),每3天剂量减半,每个剂量维持3天,直至减量至120m g/d时,改为口服醋酸泼尼松,缓慢逐渐减量,对于病情重㊁复发型NMO及对激素耐受的有些NMO患者甚至需要长期小剂量维持[11-12]㊂W a t a n a b e等[13]的一项研究显示,25例NMO日本患者,给予小剂量泼尼松,随访平均19.3个月,平均年复发率降低了0.99%㊂其可能的机制为抑制炎性反应和免疫反应,进而减少淋巴细胞和单核细胞浸润,降低细胞黏附分子和基质金属蛋白酶的表达,减少前炎性细胞因子的转录,降低NMO-I g G抗体的滴度,恢复血脑屏障的完整性,促进疾病的恢复[14]㊂早期研究发现,大多数患者对激素的反应性及耐受性较好,80%的患者在治疗1周内临床症状得到明显改善[10]㊂最近有研究显示大剂量激素冲击治疗次数超过3次的M S患者及冲击次数超过1次的NMO S D患者,对激素的反应性将大大降低甚至是无效的[15]㊂长期大量应用糖皮质激素主要的不良反应有电解质紊乱㊁消化性溃疡㊁股骨头坏死㊁感染㊁库欣综合征等㊂3.1.2血浆置换对激素抵抗或症状较重的NMO S D具有重要的意义,通过血浆交换可以快速清除血浆中的致病的A Q P4抗体而减轻炎症反应,且有研究发现血浆置换不仅可以改善A Q P4阳性的NMO S D患者的神经功能,还能改善A Q P4阴性的NMO S D患者的神经功能,猜测其他抗体可能参与其中[16-18]㊂建议置换5~7次,每次置换1~2L血浆,有研究表明血浆置换可以使A Q P4阳性的NMO S D患者的A Q P4抗体的水平较置换前降低15%,血浆置换联合糖皮质激素与单用糖皮质激素相比,前者更有利于患者视力的恢复[19-20]㊂目前,正在进行一项多中心研究将血浆置换作为对其他免疫抑制剂无效患者的维持治疗,来预防复发,但效果尚待评估㊂实行血浆置换需要的条件比较高,其置换过程还可出现肝素相关性血小板减少㊁感染㊁一过性低血压㊁贫血等风险[21]㊂3.1.3静脉注射丙种球蛋白(i n t r a v e n o u si mm u n o g l o b u l i n,I V I G)I V I G和环磷酰胺均可用在NMO患者急性期和缓解期,I V I G在其他一些神经系统疾病(如重症肌无力㊁格林巴利综合征)经常作为血浆置换的替代治疗[22]㊂其治疗机制是中和血液中的抗体㊁补体㊁细胞因子,破坏外来细菌㊁病毒而发挥免疫增强作用㊂经典的治疗方案是静脉给药, 0.4g㊃k g-1㊃d-1,连用5天㊂一项小样本回顾性研究数据显示,11例对激素和(或)血浆置换治疗无效的NMO患者给予I V I G,其中约50%的患者临床症状得到改善,结果表明I V I G在NMO患者急性期发挥了一定的作用[23]㊂也有研究表明给予NMO S D 患者2~3次/月诱导剂量的I V I G,患者的年复发率及扩展残疾状况评分(e x p a n d e d d i s a b i l i t y s t a t u s s c a l e,E D S S)显著降低,但I V I G的综合效果,目前尚缺乏大量的多中心临床试验的证据的支持[22]㊂免疫球蛋白的不良反应主要是过敏,发热㊁皮疹等,但一般发生不良反应的概率小,临床常和激素联合应用㊂3.2缓解期治疗免疫抑制剂作为预防复发的治疗意见多源于回顾性研究㊁开放性研究及专家意见㊂选择适当的治疗方案,需要考虑患者年龄㊁性别㊁伴随疾病等综合因素㊂常用的免疫制剂主要包括免疫抑制剂(硫唑嘌呤㊁利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁麦考酚酯㊁甲氨蝶呤等)和免疫调节剂(干扰素-β㊁乙酰格拉默等)㊂3.2.1硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e,A Z A) A Z A作为缓解期预防NMO患者复发的一线免疫抑制剂,能减少NMO S D的复发及减缓神经功能障碍进展[24-26]㊂A Z A的作用机制是通过抑制嘌呤的合成,抑制细胞的增值而影响免疫,尤其对淋巴细胞的抑制更为明显㊂该药还可用于器官移植和其他自身免疫性疾病㊂因其发挥作用比较缓慢(3~6个月),常用的方案是A Z A(推荐剂量1~3m g㊃k g-1㊃d-1)和小剂量(5~10m g/d)的糖皮质激素联合应用㊂最新的一项前瞻性研究研显示:77例NMO S D的中国患者,给予硫唑嘌呤联合小剂量糖皮质激素治疗平均随访23个月,年复发率从0.923%降到了0,平均E D S S和m o d i f i e dR a n k i nS c a l e(m R S)评分均显著下降[27]㊂该药物可出现骨髓抑制㊁肝功能损伤㊁甚至有患肿瘤的风险,因此服药期间应定期复查血常规及肝肾功能等㊂3.2.2吗替麦考酚酯(m y c o p h e n o l a t e m o f e t i l, MM F) MM F是一种核苷酸合成限速酶抑制剂,选择性抑制T和B淋巴细胞的增殖反应,临床上常用于自身免疫性疾病和器官移植㊂有研究表明给予MM F治疗,NMO S D患者的年复发率㊁E D S S均显著下降,且耐受性较好[28-29]㊂3.2.3甲氨蝶呤甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂,通过抑制D N A的合成而发作免疫抑制作用㊂K i t l e y[30]回顾了20例给予甲氨蝶呤的NMO S D患者,随访约21个月,治疗后平均年复发率显著下降(治疗前1.39%v s治疗后0.18%),其中43%的患者没有复发且没有出现严重的不良反应㊂甲氨蝶呤价格便宜,适用于经济条件差且不能耐受硫唑嘌呤等㊃6511㊃‘临床荟萃“2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2016,V o l31,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.其他免疫抑制剂的NMO S D患者㊂3.2.4利妥昔单抗(R i t u x i m a b,R T X)尽管缺乏确切的循证医学证据,R T X被认为是治疗NMO S D 的有效药物之一㊂R T X是特异性针对C D20的单克隆抗体㊂作用机制:与B淋巴细胞的C D20抗原特异性结合,引发抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性选择性破性B淋巴细胞,抑制抗体的产生,降低疾病的复发率㊂常用推荐剂量375m g/m2,每周1次,连用4周㊂G r e e n b e r g等[31]建议每月检测血中C D19B淋巴细胞的数量,当C D19B细胞数大于2%时,提示患者病情复发㊂有研究表明给予56例患有NMO或者M S患者R T X治疗,平均随访9.6个月,约1/4的患者得到了完全缓解,2/3的患者从中获益[32]㊂R T X价格昂贵,适用于经济条件好且其不能耐受硫唑嘌呤等其他免疫抑制剂的NMO S D患者㊂3.2.5其他免疫抑制剂及调节剂米托蒽醌是一种抗肿瘤药物,可抑制淋巴细胞及巨噬细胞增殖,并减少抗原传递而发挥免疫抑制作用㊂有研究显示米托蒽醌治疗主要影响C D19㊁C D27及B记忆细胞,该药物代谢缓慢且对心脏有毒性蓄积作用,因此用药前㊁用药期期间乃至用药后都应监测心功能[33-34]㊂艾库(e c u l i z u m a b)是一种单克隆抗体,其可抑制C5转化酶导致C5裂解㊁阻止补体激活,通过抑制A Q P4-I g G介导的细胞毒作用而发挥作用㊂一项开放性的二期研究结果显示,e c u l i z u m a b能显著降低复发率,且能促进神经功能的改善[35]㊂3.2.6尚存在争议的免疫抑制剂干扰素β(I N F-β)㊁那他珠单抗(n a t a l i z u m a b,N T Z)㊁芬戈莫德(F i n g o l i m o d)治疗M S被证明是有效的,而有研究表明NMO S D患者给予这些药物是无效的,甚至会使病情加重,因此是否应用于NMO S D患者一直备受争议[36-38]㊂K i m等[39]对40例NMO患者给予I N F-β治疗,连用5个月,95%的患者是无效的甚至病情加重,平均年复发率从1.49%升至2.38%,平均E D S S评分从2.72升至4.78㊂I N F-β导致NMO患者病情加重的机制尚不清楚,可能与上调B细胞活化因子㊁升高白细胞介素17(I L-17)有关[37,40]㊂一项小样本回顾性研究显示给予A Q P4抗体阳性的NMO S D患者N T Z治疗后,患者的病情加重[41]㊂有学者猜测其可能的机制是:N T Z使外周的前炎性T淋巴细胞因子激活了前炎性B细胞,并且外周升高的嗜酸性粒细胞也可促使病灶的形成,加重炎症反应[42-43]㊂有研究表明,芬戈莫德能够降低M S患者的年复发率,并且能够减缓复发型M S患者病情的进展[44]㊂有研究报告结果显示,NMO S D患者给予芬戈莫德治疗,M R I显示脑部病灶增多[45-46]㊂患者病灶增多的机制尚不清楚,可能与I N F-β㊁那他珠单抗一样使外周血中嗜酸性粒细胞增多加重炎症反应,并且芬戈莫德可加速脑脊液中B细胞活化,进一步促进抗体的产生[47-48]㊂4前景对NMO S D发病机制的深入了解,有助于我们进一步寻找更好的治疗方案㊂目前多数治疗策略的靶点为免疫抑制剂或者是免疫调节剂,传统的免疫抑制剂如A Z A㊁甲氨蝶呤㊁R T X㊁环磷酰胺㊁吗替麦考酚酯等具有不良反应大㊁价格昂贵㊁应用剂型受限等缺点,因此积极寻找应用方便㊁安全有效㊁且能减轻患者经济负担的药物迫在眉睫㊂目前的研究表明A Q P4特异性抗体的产生㊁氧化应激㊁炎症因子及血脑屏障的破坏在NMO的发病中扮演着重要的角色㊂因此抗自由基药物㊁炎症因子抑制剂㊁血脑屏障保护剂可能成为NMO S D治疗的新的突破口㊂4.1非竞争性A Q P4抗体抑制剂 A q u a p o r u m a b,竞争抑制NMO-I g G抗体,是一个非致病性单克隆抗体㊂细胞培养㊁脊髓切片及动物实验模型证明此药可与致病性的NMO-I g G抗体竞争性结合水通道蛋白发挥治疗作用[49]㊂到目前为止,人工合成的A Q P4抗体,不会干扰A Q P4水通道的正常功能,因此不会产生与之相关的不良反应[50-51]㊂4.2抗氧化应激药物目前有研究表明,中枢神经系统脱髓鞘疾病髓鞘的松散㊁缺失与自由基产生增多,氧化应激增强密切相关,动物实验表明少突胶质细胞更易受到氧化应激的攻击[52-53]㊂有研究表明,氧化应激引起髓鞘缺失的可能机制为:氧化应激会诱导炎性反应并且产生大量的活性氧簇(R O S),致使R O S的生成和清除失衡,过量的R O S可使细胞㊁组织损伤,引起线粒体能量代谢障碍,进而引起髓鞘缺失[54-55]㊂α-硫辛酸(Al p h a-l i p o i c a c i d,A L A)属于维生素类药物,作为一种强大的抗氧化剂,治疗糖尿病周围神经病多年,且效果显著㊂A L A不仅具有强大的抗氧化功能,既往的研究表明其还具有一定的抗炎作用,可减少致炎细胞因子㊁黏附因子的表达及病灶中巨噬细胞的聚集,同时还具有髓鞘保护及促进髓鞘再生的作用[56-57]㊂一项前瞻性研究表明,A L A可显著降低患者神经功能残疾程度,且早期服用效果更好;随着服用时间延长,其受益可能更加明显[58]㊂目㊃7511㊃‘临床荟萃“2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2016,V o l31,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.前的研究结果多源于小样本资料,长期口服治疗效果是否能持续存在,能否降低远期复发率,需要多中心大样本的研究进一步证实㊂4.3炎症因子调节剂I L-6㊁I L-17受体抑制剂有研究报道,NMO S D患者脑脊液I L-6的水平是升高的㊂脑脊液I L-6及其受体的水平与A Q P4-抗体产生及E D S S评分有关,且NMO S D患者I L-6水平远高于M S及其他自身免疫性神经系统疾病[59-60]㊂其作用机制可能是,一方面I L-6通路可能通过延长中枢神经系统B淋巴细胞的寿命,进而促进蛛网膜下腔内抗体的产生,另一方面I L-6可促进T细胞向辅助性辅助性T细胞(T H17)的转型[61-62]㊂托珠单抗是针对I L-6受体的单克隆抗体,能抑制I L-6炎症信号通路,对那些不能耐受常规免疫抑制剂的患者,I L-6信号通路阻滞剂,可能减少其复发[63-65]㊂基于对NMO的组织病理和其信号通路的了解,有学者提出T H17在NMO的发病机制中扮演着不可或缺的角色,NMO患者急性期,病灶周围有大量的粒细胞浸润,血清中I L-17明显升高,且外周来源的A Q P4特异性T细胞向T H17转化[66-67]㊂I L-17信号通路阻滞剂通过抑制T H17,减少病灶部位中性粒细胞的浸润为NMO的治疗提供了新的治疗靶点㊂4.4嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞抑制剂嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润是NMO患者病灶炎症浸润的重要成分,其主要通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(a n t i b o d y-d e p e n d e n t c e l l-m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y,A D C C)途径和吞噬作用造成中枢神经系统局部损伤㊂西维来司他(S i v e l e s t a t)是一种潜在的中性粒细胞蛋白酶抑制剂,有研究表明在NMO动物模型和体内切片模型中该药能够减少病灶形成[68]㊂目前,S i v e l e s t a t仅在日本应用,用于治疗呼吸窘迫综合征患者㊂S i v e l e s t a t用于NMO患者急性期,可能通过抑制嗜中性粒细胞迁移和组织损伤而使患者受益㊂最近研究发现,嗜酸性粒细胞稳定剂西替利嗪和酮替芬可以减少NMO患者病灶形成[69]㊂4.5血脑脊液屏障靶向治疗目前的研究表明, NMO患者存在着严重的血脑脊液屏障破坏,是其发病机制不可逾越的环节㊂血管内皮生长因子(V E G F)㊁基质金属蛋白酶9(MM P-9)在血脑脊液屏障破坏中扮演着重要的角色,因此抑制MM P-9和V E G F的表达可能使NMO患者获益㊂贝伐单抗(b e v a c i z u m a b)是V E G F特异性抑制因子㊂有研究表明,10例NMO S D患者给予贝伐单抗治疗,其中3例神经功能恢复到发病前甚至更好,且安全性及耐受性好[70]㊂目前尚处于临床试验期,有望成为NMO S D患者的有效的药物㊂5小结NMO S D的发病机制复杂,目前对于NMO S D 尚无真正有效地措施,针对NMO S D治疗的研究,多数局限于小规模的临床试验,缺乏大规模多中心的临床试验的支持㊂激素冲击治疗是其急性期首选的治疗方案,如果治疗无效或效果欠佳,可选用血浆置换或静注人免疫球蛋白作为其补救替代治疗㊂预防复发的维持治疗,建议选用多数被临床证明有效的免疫抑制剂[71-72]㊂由于针对NMO S D的治疗缺乏大样本数据的支持,因此治疗应个体化,根据患者情况选取最佳治疗方案㊂随着我们对其发病机制的不断了解和深化,新的治疗药物及治疗方法的不断涌出,人们将逐渐克服NMO S D治疗这一大难题㊂参考文献:[1]S e l l n e r J,B o g g i l d M,C l a n e t M,e ta l.E F N S g u i d e l i n e so nd i a g n o s i s a n dm a n a ge m e n to fn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].E u rJN e u r o l,2010,17(8):1019-1032.[2] M e a l y MA,W i n g e r c h u k D M,G r e e n b e r B M,e t a l.E p i d e m i o l o g y o fn e u r o m y e l i t i so p t i c a i nt h e U n i t e dS t a t e s:am u l t i c e n t e r a n a l y s i s[J].A r c h N e u r o l,2012,69(9):1176-1180.[3] C a b r e r a-Góm e z J A,K u r t z k e J F,G o n z a l e z-Q u e v e d oA,e t a l.A ne p i d e m i o l o g i c a l s t u d y o f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a i nC u b a[J].JN e u r o l,2009,256(1):35-44.[4] W i n g e r c h u k D M,L e n n o n V A,L u c c h i n e t t i C F,e t a l.T h es p e c t r u mo f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a[J].L c n c e tN e u r o l,2007,6(9):805-815.[5] W i n g e r c h u kD M,B a n w e lL B,B e n n r t t J L,e t a l.I n t e r n a t i o n a lc o n s e n s u sd i a g n o s t i c c r i te r i af o r n e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u md i s o r de r s[J].N e u r o l o g y,2015,85(2):177-189.[6] M i t s d o e r f f e r M,K u c h r o o V,K o r n T.I mm u n o l o g y o fn e u r o m y e l i t i s o p t i c a:aTc e l l-Bc e l l c o l l a b o r a t i o n[J].A n nNY A c a dS c i,2013,1283(1):57-66.[7] A m i r y-M o g h a d d a m M,O t e a k eT,H u r n p D,e t a l.A na l p h a-s y n t r o p h i n-d e p e n d e n t p o o l o f A Q P4i n a s t r o g l i a l e n d-f e e tc o n f e r s b id i re c t i o n a lw a t e rf l o w b e t w e e nb l o o da n db r a i n[J].P r o cN a t lA c adS c iU S A,2003,100(4):2106-2111. 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视神经脊髓炎谱系疾病：临床诊断
概述•视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘疾病｡NMO 的病因主要与水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)相关，是不同于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的独立疾病实体｡•NMO临床上多以严重的视神经炎(optic neuritis，ON)和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高｡概述•视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种中枢神经系统特发性炎性疾病。
•NMO 高度特异性的水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体的发现，加深了人们对NMO 的认识，2007年提出了NMO谱系疾病（NMOSD）的概念，并扩展了NMO 谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的定义。
概述•NMO 诊断国际专家组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）对NMOSD 诊断标准进行了修订，并达成2015 年NMOSD 诊断标准国际共识。
2015年在Neurology杂志发表。
•该诊断标准取消了NMO 的个别定义，而将NMO归入NMOSD。
同时，根据AQP4 抗体表达状态，分为AQP4 抗体阳性和AQP4 抗体阴性NMOSD。
•AQP4 抗体阳性NMOSD 的诊断要求具备6 项核心症状之一；AQP4 抗体阴性或无法进行AQP4 抗体检测的NMOSD 的诊断，要求则更为严格，必须有特征性的MRI 表现。
NMO的诊断标准• 1.至少一个核心临床特征• 2. AQP4-IgG阳性（强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法）• 3. 除外其他诊断（确实没检测到）或无检测条件时（比如基层，比如患者因经济原因，不愿测）1. 至少两个核心临床特征（可以一次齐发，也可以先后发作）并且符合下列所有a. 至少一个核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性急性脊髓炎或极后区综合征b. 空间播散（至少两个核心临床特征）c. 符合MRI的相应要求（就是临床特征要配得上相应的病灶，比如脊髓炎就要有MRI病灶）2. AQP4-IgG阴性或没法测3. 除外其他诊断NMOSD的诊断标准1. 视神经炎2. 急性脊髓炎3. 极后区综合征：呃逆、恶心和呕吐，除外其他原因。
视神经脊髓炎谱系疾病诊疗进展详解
视神经脊髓炎谱系疾病诊疗进展详解视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，反复存在的AQP4-IgG抗体是其典型特征。
该疾病具有高复发、高致残的特点，可导致视力丧失和瘫痪，预后极差。
概述临床症状NMOSD首次发病见于各年龄阶段，好发于青壮年，女性居多。
临床上多以严重的视神经炎（ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊炎（LETM）为特征表现，6组NMOSD的核心临床症候分别为视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征。
NMOSD为高复发、高致残性疾病（图1）；常与一些自身免疫疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。
NMOSD的高复发、高致残性致病机制目前，整体上认为AQP4-IgG是NMOSD致病性抗体。
血清AQP4-IgG主要在外周由浆细胞和浆母细胞产生，并通过内皮胞吞作用或相对血脑屏障通透性或损伤区城穿透进CNS，导致AQP4-IgG与星形胶质细胞上的AQP4蛋白相结合。
抗体依赖性星形胶质细胞损伤涉及CDC、CDCC和ADCC 等机制，并进一步导致炎症反应、少突胶质细胞丢失、脱髓鞘和神经元丢失。
2：NMOSD发病机制遗传影响因素（1）HLA（2）免疫调节基因NMOSD发病风险增加相关基因：CD40、STAT4、GTF2IRD1-GTF21、TNFSF4、CD58；NMOSD发病风险减少相关基因：IRAK1。
NMOSD的诊断谈及对于NMOSD患者的诊断，周红雨教授指出，尽管NMOSD与多发性硬化（MS）在临床表现、影像学具有诸多相似之处，但两者的诊断却“大相径庭”。
MS的诊断基于影像学寡克隆区带，其病灶具有空间多发性，且脊髓MRI多呈短节段病灶。
而NMOSD的诊断（如图3）以“病史+核心临床症候+影像特征+生物标记物”为基本依据，以AQP4-IgG作为分层。
AQP4-IgG对于NMOSD的诊断具有较高的特异性，达90％-95％。
痿病(视神经脊髓炎)中医诊疗方案
痿病（视神经脊髓炎）中医诊疗方案（2019年版）一、诊断（一）疾病诊断1．中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）。
（1）筋脉弛缓，肢体活动不利或软弱无力，甚则肌肉萎缩，弛纵瘫痪。
（2）可伴有肢体麻木、疼痛，或拘急痉挛。
严重者可见排尿障碍，呼吸困难，吞咽无力等。
（3）视物昏渺，日久目盲，甚或出现暴盲。
（3）可结合相关疾病的理化检查及影像学资料。
2．西医诊断标准参照中国免疫学会神经免疫学分会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组、中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会2016年发布的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》。
成人NMOSD诊断标准（IPND，2015）AQP4-IgG 阳性的 NMOSD 诊断标准（１）至少１项核心临床特征（２）用可靠的方法检测 AQP4-IgG 阳性（推荐CBA法）（３）排除其他诊断AQP4-IgG 阴性或 AQP4-IgG 未知状态的 NMOSD 诊断标准（１）在１次或多次临床发作中，至少２项核心临床特征并满足下列全部条件：１）至少１项临床核心特征为ON、急性 LETM 或延髓最后区综合征；２）空间多发（２个或以上不同的临床核心特征）；３）满足 MRI 附加条件（２）用可靠的方法检测 AQP4-IgG 阴性或未检测（３）排除其他诊断核心临床特征（１）ON（２）急性脊髓炎（３）最后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐（４）其他脑干综合征（５）症状性发作性睡病、间脑综合征，脑MRI有NMOSD特征性间脑病变（６）大脑综合征伴有NMOSD特征性大脑病变AQP4-IgG阴性或未知状态下的NMOSD脑MRI附加条件（１）急性ON：需脑MRI有下列之一表现：１）脑MRI正常或仅有非特异性白质病变；２）视神经长T2信号或T1增强信号＞1/2视神经长度，或病变累及视交叉（２）急性脊髓炎：长脊髓病变＞３个连续椎体节段，或有脊髓炎病史的患者相应脊髓萎缩＞３个连续椎体节段（３）最后区综合征：延髓背侧/最后区病变（４）急性脑干综合征：脑干室管膜周围病变注：NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；AQP4-IgG：水通道蛋白４抗体；ON：视神经炎；LETM：长节段横贯性脊髓炎（二）证候诊断1.湿热浸淫证：视物模糊，逐渐加重，单眼或双眼视力逐渐下降，直至不辨人物，甚至不分明暗，可伴有眼球转动痛、压痛，而外眼轮廓无异常。
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（4） NMOSD是否存在异质性一直存在争议：临床观察发现，有20％ -30％的NMOSD患者AQP4-IgG阴性。最近报道AQP4-IgG阴性的NMOSD患 者合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性较高。这些病 例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻， 复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并N-甲基-D-天 冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步观察研究。 （5） NMOSD的视功能相关检查 （1）视敏度：视力下降，部分患者 残留视力小于0.1。严重者仅存在光感甚至全盲。（2） 视野：可表 现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（3）视觉诱发 电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。 （4）OCT 检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。
复发性或双侧同时发生的视神经炎（RON/BON）；③亚洲视神经脊髓型多发性硬化 （OSMS）；④伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或长节段横贯性脊髓炎；⑤伴有
NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎
2015版NMOSD诊断标准
提出基础 NMO与NMOSD在疾病生物学特性和治疗方面无显著差异 绝大部分血清AQP4-IgG阳性局限性NMO最终发展为NMO
（2）
疾病 临床表现 多起病急，症状重，急性期多 表现为严重截瘫或四肢瘫，尿 便障碍，脊髓损害平面常伴有 根性疼痛或Lhermitte睁，高 颈髓病变严重者可累及呼吸机 导致呼吸衰竭。恢复期较易发 生阵发性痛性或非痛性痉挛， 长时间瘙痒、顽固性疼痛等。 MRI影像特征 脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长 节段横贯性损害是其特征性影像表现， 矢状位多表现为连续病变，其纵向延 伸往往超过3个椎体节段以上，少数 病例可纵贯全脊髓，颈髓病变可向上 与延髓最后区病变相连。轴位病变多 累及中央灰质和部分白质，呈圆形或 H型，脊髓后索易累及。急性期，病 变可以出现明显肿胀，呈长T1长T2表 现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、 线样强化，相应脊膜亦可强化。慢性 恢复期：可见脊髓萎缩、空洞，长节 段病变可转变为间断、不连续长T2信 号。少数脊髓病变首次发作可以小于 2个椎体节段，急性期多表现为明显 肿胀及强化。
将NMO纳入NMOSD，并制定了新的诊断标准
NMOSD diagnostic criteria for adult patients
NMOSD成人患者的诊断标准
核心症状 1.视神经炎
2.急性脊髓炎 3.最后区综合征：其他原因不能解释的顽固性呃逆、恶心、呕吐 4.急性脑干综合征 5.有症状的发作性睡病或急性间脑临床综合征，MRI有典型的NMOSD间脑 病灶 6.有症状的大脑综合征，MRI有典型的NMOSD大脑病灶
2015年国际NMO诊断小组： NMO与NMOSD统一命名为NMOSD，它
是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病 谱。
流行病学特征：
NMOSD的患病率约为（1-5）/（10万人·年），但在非白种（亚洲、拉丁美洲、 非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。
性别构成上：NMOSD女性明显高发，女男患病比例高达（9-11）:1。
其他表现 颈髓病灶尖端指向脑干
脊髓肿胀
病灶同一部位呈T1序列低信号、T2序列高信号改变
NMOSD的神经影像学表现
脊髓，慢性期 大于3个椎体节段的边界清楚的脊髓萎缩，萎缩的脊髓内可有局部或弥漫的
T2序列信号改变，萎缩的尾端靠近椎体
NMOSD的神经影像学表现
视神经 单侧或双侧视神经、视交叉T2序列高信号、T1序列增强有强化，病灶累及
NMOSD：临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓
鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如单发或复发性ON、单 发或复发性LETM、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体 阳性的ON或LETM等，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部 分病例最终演变为NMO。 2007年Wingerchuk等将其命名为NMOSD。
2.应用最佳方法检测AQP4-IgG阴性或AQP4-IgG未检测
3.排除其他诊断
NMOSD成人患者的诊断标准
AQP4-IgG阴性或未检测AQP4-IgG的MRI改变 1.急性视神经炎：脑部正常或非特异性白质病变，或视神经T2高信号病灶或
T1增强病灶长度大于视神经1/2或包括视交叉
2.急性脊髓炎：髓内病灶连续3个节段以上（LETM），或有急性脊髓炎病
史的患者3个相邻节段中有局部脊髓萎缩
3.最后区综合征：延髓背部或后部损伤
4.急性脑干综合征：脑室管膜周的脑干损害
NMOSD的神经影像学表现
脊髓，急性期 长节段横贯性脊髓损伤与急性横贯性脊髓炎相关
T2序列、STIR序列连续3个椎体节段高信号 脊髓中央灰质损伤占70%
T1序列增强有强化，强化的部位和形式不限
2004年发现AQP4-IgG，确认NMO是不同于MS的一个独立疾病
2007年提出的NMOSD概念
NMO诊断标准（2006） 必要条件：①视神经炎；②急性脊髓炎 支持条件：①脊髓MRI T2序列显示病灶超过3个椎体节段；②头颅MRI不符 合MS影像学诊断标准；③血清AQP4-IgG阳性 诊断：所有必要条件，加上至少2个支持条件 以血清AQP4-IgG为标志，NMOSD包括 1.NMO 2.NMO限定形式：①原发性单次发作或复发性长节段横贯性脊髓炎（r/LETM）；②
流行病学特征：
NMOSD的患病率约为（1-5）/（10万人·年），但在非白种（亚洲、 拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。 性别构成上：NMOSD女性明显高发，女男患病比例高达（9-11）:1。 首次发病年龄：见于各年龄阶段，以青壮年居多， 中位数年龄为39 岁。 NMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥 本氏病等发生共病现象。 NMOSD为高复发、高致残性疾病，90％以上患者为多时相病程；约60 ％的患者在1年内复发，90％的患者在3年内复发，多数患者遗留有严 重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍。
第一个NMO诊断标准 主要诊断条件：①视神经炎；②急性脊髓炎；③没有神经系统受累的其他 症状和体征。 次要诊断条件：①疾病发生时脑MRI正常或无MS典型病灶；②脊髓病灶超 过3个椎体节段；③脑脊液白细胞计数≥50/ml或中性粒细胞计数≥5/ml 诊断：同时满足3个主要诊断条件和至少1个次要诊断条件；或2个次要诊断 条件加上伴严重视力下降的双侧视神经炎或严重肢体无力的脊髓炎。 对NMO是MS亚型提出质疑和挑战
首次发病年龄：见于各年龄阶段，以青壮年居多， 中位数年龄为39岁。 NMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等 发生共病现象。
NMOSD为高复发、高致残性疾病，90％以上患者为多时相病程；约60％的患者在 1年内复发，90％的患者在3年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢 体功能障碍、尿便障碍。
病因和发病机制： 病因主要与水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）相关，是不同于多发性硬化 （MS）的独立疾病实体。是体液免疫为主、细胞免疫为辅的CNS炎性脱 髓鞘疾病。
概念的演变过程：
传统概念：病变仅局限于视神经和脊髓。
非视神经和脊髓表现：
多分布于室管 膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、 下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。
神经指南：中国视神经脊髓炎谱系 疾病诊断与治疗指南
简介：
定义： 视神经脊髓炎（NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中 枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。临床上多以严重的视神经炎（ON ）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM）为特征表现，常于青壮 年起病，女性居多，复发率及致残率高。
警示指标
临床表现和实验室检查 神经功能恶化症状持续进展，考虑多发性硬化
症状持续时间小于4小时，考虑脊髓TIA或梗死；大于4周考虑肿瘤 部分横贯性脊髓炎表现，尤其是MRI不符合LETM时，考虑多发性硬化
脑脊液寡克隆带（20% of NMO VS 80% of MS）
视神经后部，长度大于眼眶至视交叉距离的1/2 脑部：典型的NMOSD损伤表现（一般只需要T2序列高信号即可，除非有
特殊要求）
延髓背侧（尤其是最后区），一般为双侧局限性、靠近上颈段的小病灶 四脑室周围脑干或小脑
丘脑、下丘脑、三脑室周围
融合成片的皮质下白质或深部白质 胼胝体沿长轴不均匀、弥漫性水肿，长度大于胼胝体的1/2 内囊、大脑脚纵向皮质脊髓束
疾病 急性脑干 综合征
疾病 急性间脑 综合征
临床表现 嗜睡、发作性睡病样表现、低 钠血症、体温调节异常等。部 分病变无明显临床表现。
MRI影像特征 位于丘脑、下丘脑、三脑室周边 弥漫性病变
（（（4）
疾病 临床表现 意识水平下降、认知语言等高 级皮层功能减退、头痛等，部 分病变无明显临床表现。 大脑 综合征 MRI影像特征 不符合典型MS影像特征，幕上 部分病变体积较大，呈弥漫云雾 状，无边界，通常不强化。可以 出现散在点状、泼墨状病变。胼 胝体病变多较为弥漫，纵向可大 于1/2胼胝体长度。部分病变可沿 基底节、内囊后支、大脑脚锥体 束走行，呈长T2、高Flair信号。 少部分病变亦表现为类急性播散 性脑脊髓炎、肿瘤、脱髓鞘或可 逆性后部脑部样特征。
急 性 脊 髓 炎
临床表现及分型 （3）
疾病 延髓最后 区综合征 临床表现 可为单一首发症状。表现为顽 固性呃逆、恶心、呕吐，不能 用其他原因解释 临床表现 头晕、复视、共济失调等，部 分病变无明显临床表现 MRI影像特征 延髓北侧为主，主要累及最后区 域，呈片状或线状长T2信号， 可与颈髓病变相连。 MRI影像特征 脑干背盖部、四脑室周边、弥漫 性病变