茚酮类化合物的研究进展
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2 含有茚酮结构的合成药物及潜在药物
Indanocine (21)及其衍生物被开发成抗耐药性恶性
Scheme 5
疾病的药物, 其作用靶点为微管. Donepezil (22)已经被 美国食品药品管理局(FDA)批准用于老年痴呆症的治 疗, 类似结构的化合物还在进行抗老年痴呆症的研 究 [13,14]. 23 和 24 是 具 有 抗 癌 作 用 的 化 合 物 代 表 [15] (Scheme 6, Eq. 1).
摘要 茚环结构存在于天然产物、合成药物、农药等分子中. 茚酮作为原料用于生物活性化合物的合成具有很强的工 业应用前景. 同时在有机发光材料、染料合成方面也有应用, 还作为可光除去的有机保护基团. 对此类化合物的合成、 应用进行了总结, 以促进相关的研究进展. 关键词 茚酮; 合成; 应用
Progress in the Studies of Indanones
茚酮的基本结构有 1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、 1,3-茚二酮、茚三酮(Scheme 1). 其中茚三酮(Ninhydrine) 非常有名, 又称水合茚三酮、水合茚满三酮. 茚酮结构 广泛存在于天然产物、药物、农药等生物活性分子中, 也 是有机发光、光致变色、染料等材料中的结构单元. 因 此此类化合物具有广泛的应用前景[1].
1 天然存在的茚酮及其衍生物
天然存在的茚酮化合物有 100 多个, 其中重要的化 合物有 pterosin P (1), mukagolactone (2)和 monachosorin A (3). 这些及相关结构的分子显示出多种生物活性, 例 如平滑肌松弛活性、环氧化酶抑制活性等. 从海洋藻青 菌中分离的化合物 4 显示抑制人血管内皮因子生长的
以 1,3-茚二酮、苯胺或是带有氨基的杂环化合物和
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有机化学
Vol. 30, 2010
内活性测试表明其对结肠癌有细胞毒作用[23].
Scheme 6
Scheme 8
Scheme 7
各种芳醛反应能够形成各种多环茚酮并吡啶化合物 29 (Eq. 2)[22]. 活性测试表明具有 DNA 嵌入剂和拓扑异构 酶抑制剂活性. 具有 11-氧代-茚并[2,3-b]喹啉衍生物 30 经过活性测试表明具有抑制拓扑异构酶 I/II 的活性, 体
No. 7
段义杰等：茚酮类化合物的研究进展
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Scheme 2
是因为 1-茚酮结构容易烯醇化而消旋[3]. Pauciflorol F (6)是从 Vatica pauciflora 的茎皮中分离出来的, 与其共 同分离的有一些白藜芦醇寡聚物, 以此推测该化合物也 可能是由白藜芦醇二聚产生[4]. Euplectin (7)和 coneuplectin (8)是从苔藓中分离出的含茚酮结构的化合物, 前者对鼠 P-815 肥大细胞瘤具有细胞毒性[5](Scheme 3).
1,2-茚二酮可在 1-茚酮的基础上合成, 即 1-茚酮羰 基的邻位氧化羰基化. 1,3-茚二酮在二氧化硒氧化的条 件下可以高效的合成茚三酮[54].
5.4 茚酮衍生物的合成
茚酮类衍生物的合成方法很多, 有些在前文中已经 提到, 不再重复. 下边举一些实例. 取代的磺酰苯酯在 氢化钠存在下与芳醛缩合可得到 2-芳基-1,3-茚二酮 (Scheme 19)[55]. 芳醛、芳酮和 1,3-茚二酮在醋酸铵存在 下发生多组分反应可得茚酮并吡啶衍生物(Eq. 11)[56]. 如果用乙酰乙酸乙酯代替芳酮在无溶剂研磨条件下则 可生成茚酮并二氢吡啶[57]. 以取代的胺代替乙酸铵在超 声、加热或离子液体条件下可得到茚酮并二氢吡啶衍生 物 46～58 (Scheme 20)[58～70].
25 是一类具有很好抗癌作用的茚酮并喹啉类化合 物, 具有潜在的开发前景. 它的合成是通过吲哚醌与二 苯乙酮缩合, 然后关环得到的[16](Scheme 7). 26 和 27 是 两类具有茚酮结构的酰胺类化合物, 它们能诱导细胞程 序化死亡, 是通过高通量筛选发现的. 文献还对其构效 关系进行了深入研究, 因此, 具有潜在的抗癌药开发前 景[17]. 具有 28 结构的化合物显示拓扑异构酶 I 抑制活 性, 因此备受重视. 已经对此类化合物的合成、构效关 系进行过深入研究[18～21](Scheme 8).
5 茚酮及其衍生物的合成方法
茚酮类化合物用途广泛, 有关其合成方法也较多. 下面按照茚酮、茚二酮、茚三酮分别简介.
5.1 茚酮的合成方法
1-茚酮常以苯丙酸及其衍生物为原料在多种酸催化 下关环生成, 催化剂如分子筛[36]、氯磺酸[37]、三氟甲磺 酸[38]、三氟乙酸[39]、多聚磷酸[40]、稀土三氟乙酸盐[41]、 Sb(V)[42]等. 根据起始原料结构的不同, 生成的茚酮衍 生物也有差异(Eqs. 5～9)[43～48]. 2-茚酮的合成也有报道 (Eq. 10) [49].
* E-mail: jlliu@nwu.edu.cn Received November 19, 2009; revised December 25, 3009; accepted February 1, 2010. 国家自然科学基金(Nos. 20872118, 30070905)、陕西省重大科技专项(No. 2008ZDKG-67)、陕西省重点实验室基金(No. 08JZ74)资助项目.
4 茚酮的其他应用
4.1 可光除去的羧酸保护基 可光除去的保护基团在有机合成、组合化学、生物
学等领域有重要应用. 茚酮醇酯 42 和茚二酮醇酯 43 可
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段义杰等：茚酮类化合物的研究进展
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Scheme 11
Scheme 9
Scheme 12
Scheme 10
作为羧酸的保护基团, 在异丙醇存在下光照可除去保护 基, 释放出羧酸(Eqs. 3, 4)[32]. 4.2 鼠药及除草剂
Scheme 1
活 性 , 在 肿 瘤 血 管 生 成 调 节 方 面 具 有 应 用 前 景 [2] (Scheme 2).
一个新的茚酮类化合物 2,6-dimethyl-1-oxo-4-indanecarboxylic acid (5)最近被从植物中分离出来, 虽然它的 结构中有一个手性碳, 但该化合物不显示旋光性, 可能
Indinavir 35 (Crixivan)是一个蛋白酶抑制剂, 是治 疗 HIV 感染和艾滋病药物的重要成分. Indacrinone 36 是 一个强抗利尿剂, 37～40 是茚酮的二聚体, 具有抑制组 胺释放的作用, 并且抗炎作用显著. 这些潜在的药物都 可以茚酮为原料来合成[29](Scheme 13). 含有肌胺酸单 元的茚二酮 41 是甘氨酸输送抑制剂, 也是神经性疼痛 新药发现的新策略[30,31](Scheme 14).
Abstract Indan ring frameworks are ubiquitous in a large number of natural products, bioactive and pharmaceutically interesting molecules. Indanones therefore are very useful molecules as starting building blocks for the synthesis of biologically active compounds and thus are of tremendous industrial interest. It is also very useful in organic light-emitting devices, dyes and photoremovable protecting groups. The synthetic methods and application of this kind of molecules are reviewed in this paper. Keywords indanone; synthesis; application
具有 44 结构的化合物及其衍生物被用作鼠药[33]. 45 结构的化合物具有除草活性[34,35], 这些衍生物在对作物 危害性降低的同时呈现极好的除草活性, 具有较高的应 用价值(Scheme 15).
Scheme 13 Scheme 14
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有机化学
Vol. 30, 2010
Scheme 15
5.2 1,3-茚二酮的合成
合成 1,3-茚二酮主要有三种途径, 其选择取决于取 代基的不同. 三条路径都以取代的邻苯二甲酸为前体. 以邻苯二甲酸酯为原料, 在氢化钠或醇钠的条件下通过 Claisen 缩合得到 1,3-茚二酮(Scheme 16)[50,51].
Scheme 17
Knoevenagel 反应也可将邻苯二甲酸酐转化为 1,3茚二酮, 是在乙酸酐、乙酰乙酸乙酯和三乙胺存在的条 件下反应, 然后酸处理得到[53]. 但某些酸酐, 尤其是 3溴代或 4-氯代中间体不容易脱羧, 若将乙酰乙酸乙酯换 为其叔丁基酯, 就能顺利得到 1,3-茚二酮并且产率高. 通常有卤素取代的酸酐转化成其二酮采用这种方法 (Scheme 18).
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段义杰等：茚酮类化合物的研究进展
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中无需金属催化剂(Eq. 13)[72]. 以 1,3-茚二酮与三乙氧基 磷、丁炔二酸二甲酯室温搅拌, 无催化剂的条件下, 分 子内亲核取代生成具有良好的生物活性化合物 60 (Eq. 14)[73].
Scheme 18
5.3 1,2-茚二酮和茚三酮的合成
2010 年第 30 卷 第 7 期, 988～996
·综述与进展·
有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 30, 2010 No. 7, 988～996
茚酮类化合物的研wenku.baidu.com进展
段义杰 刘建利* 王翠玲
(西北大学生命科学学院 西部资源生物与现代生物技术教育部重点实验室 西安 710069)
Duan, Yijie Liu, Jianli* Wang, Cuiling
(Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China, Ministry of Education, School of Life Science, Northwest University, Xi'an 710069)
Scheme 16
当邻苯二甲酸酯的 3-和 6-位都有取代基时, 采用 Claisen 缩合将得不到预想的目标产物. 此时需要相应的 酸酐前体, 在乙酸酐和乙酸钾存在下缩合得到中间产物 2-苯并[C]呋喃酮亚基茚酸(Perkin 反应), 随后先碱后酸 处理脱羧转变成二酮(Scheme 17)[52].
氮代茚酮化合物 Louisianins A～D 是从链霉菌中分 离的天然产物(Scheme 5), 其中 Louisianin A 对睾丸素响 应的癌细胞 SC115 有强的抑制作用, 而 Louisianins C 和 D 对体外培养的血管内皮细胞有强烈的抑制作用, 这些 化合物已经成功的进行了化学合成研究[11]. Onychine 是 茚酮并吡啶类化合物中简单的一个, 它的结构进行过修 订,与其结构类似的化合物也有报道[12].
3 以茚酮为原料合成的药物及其他化合物
31 是雌激素 β-受体选择性激动剂, 能够以茚酮为原 料经多步反应得到(Scheme 9)[24]. 32 是多巴胺 D3 受体拮 抗剂, 也可以以茚酮为原料来合成 (Scheme 10)[25]. 33 是设计合成作用于乙酰胆碱的潜在抗老年痴呆化合物 (Scheme 11)[26], 这类化合物合成工艺优化也有文献报 道[27]. 具有强抗氧剂活性的化合物 34 以茚酮为原料经 两步反应得到(Scheme 12)[28].
Scheme 4
Scheme 3
三个罕见的吲哚并茚酮化合物 9～11 被从南非的海 绵中分离出来[6]. 芴酮(fluorenone)从结构上可以看作苯 并茚酮(12～14)[7,8], 氮代芴酮(azafluorenone)可看作吡 啶并茚酮(15～20), 其中 15 和 16 是从澳大利亚的植物 中分离出来的, 16 具有抗疟活性[9]. 17～20 是从藤春中 分离得到的[10](Scheme 4).
Indanocine (21)及其衍生物被开发成抗耐药性恶性
Scheme 5
疾病的药物, 其作用靶点为微管. Donepezil (22)已经被 美国食品药品管理局(FDA)批准用于老年痴呆症的治 疗, 类似结构的化合物还在进行抗老年痴呆症的研 究 [13,14]. 23 和 24 是 具 有 抗 癌 作 用 的 化 合 物 代 表 [15] (Scheme 6, Eq. 1).
摘要 茚环结构存在于天然产物、合成药物、农药等分子中. 茚酮作为原料用于生物活性化合物的合成具有很强的工 业应用前景. 同时在有机发光材料、染料合成方面也有应用, 还作为可光除去的有机保护基团. 对此类化合物的合成、 应用进行了总结, 以促进相关的研究进展. 关键词 茚酮; 合成; 应用
Progress in the Studies of Indanones
茚酮的基本结构有 1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、 1,3-茚二酮、茚三酮(Scheme 1). 其中茚三酮(Ninhydrine) 非常有名, 又称水合茚三酮、水合茚满三酮. 茚酮结构 广泛存在于天然产物、药物、农药等生物活性分子中, 也 是有机发光、光致变色、染料等材料中的结构单元. 因 此此类化合物具有广泛的应用前景[1].
1 天然存在的茚酮及其衍生物
天然存在的茚酮化合物有 100 多个, 其中重要的化 合物有 pterosin P (1), mukagolactone (2)和 monachosorin A (3). 这些及相关结构的分子显示出多种生物活性, 例 如平滑肌松弛活性、环氧化酶抑制活性等. 从海洋藻青 菌中分离的化合物 4 显示抑制人血管内皮因子生长的
以 1,3-茚二酮、苯胺或是带有氨基的杂环化合物和
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内活性测试表明其对结肠癌有细胞毒作用[23].
Scheme 6
Scheme 8
Scheme 7
各种芳醛反应能够形成各种多环茚酮并吡啶化合物 29 (Eq. 2)[22]. 活性测试表明具有 DNA 嵌入剂和拓扑异构 酶抑制剂活性. 具有 11-氧代-茚并[2,3-b]喹啉衍生物 30 经过活性测试表明具有抑制拓扑异构酶 I/II 的活性, 体
No. 7
段义杰等：茚酮类化合物的研究进展
989
Scheme 2
是因为 1-茚酮结构容易烯醇化而消旋[3]. Pauciflorol F (6)是从 Vatica pauciflora 的茎皮中分离出来的, 与其共 同分离的有一些白藜芦醇寡聚物, 以此推测该化合物也 可能是由白藜芦醇二聚产生[4]. Euplectin (7)和 coneuplectin (8)是从苔藓中分离出的含茚酮结构的化合物, 前者对鼠 P-815 肥大细胞瘤具有细胞毒性[5](Scheme 3).
1,2-茚二酮可在 1-茚酮的基础上合成, 即 1-茚酮羰 基的邻位氧化羰基化. 1,3-茚二酮在二氧化硒氧化的条 件下可以高效的合成茚三酮[54].
5.4 茚酮衍生物的合成
茚酮类衍生物的合成方法很多, 有些在前文中已经 提到, 不再重复. 下边举一些实例. 取代的磺酰苯酯在 氢化钠存在下与芳醛缩合可得到 2-芳基-1,3-茚二酮 (Scheme 19)[55]. 芳醛、芳酮和 1,3-茚二酮在醋酸铵存在 下发生多组分反应可得茚酮并吡啶衍生物(Eq. 11)[56]. 如果用乙酰乙酸乙酯代替芳酮在无溶剂研磨条件下则 可生成茚酮并二氢吡啶[57]. 以取代的胺代替乙酸铵在超 声、加热或离子液体条件下可得到茚酮并二氢吡啶衍生 物 46～58 (Scheme 20)[58～70].
25 是一类具有很好抗癌作用的茚酮并喹啉类化合 物, 具有潜在的开发前景. 它的合成是通过吲哚醌与二 苯乙酮缩合, 然后关环得到的[16](Scheme 7). 26 和 27 是 两类具有茚酮结构的酰胺类化合物, 它们能诱导细胞程 序化死亡, 是通过高通量筛选发现的. 文献还对其构效 关系进行了深入研究, 因此, 具有潜在的抗癌药开发前 景[17]. 具有 28 结构的化合物显示拓扑异构酶 I 抑制活 性, 因此备受重视. 已经对此类化合物的合成、构效关 系进行过深入研究[18～21](Scheme 8).
5 茚酮及其衍生物的合成方法
茚酮类化合物用途广泛, 有关其合成方法也较多. 下面按照茚酮、茚二酮、茚三酮分别简介.
5.1 茚酮的合成方法
1-茚酮常以苯丙酸及其衍生物为原料在多种酸催化 下关环生成, 催化剂如分子筛[36]、氯磺酸[37]、三氟甲磺 酸[38]、三氟乙酸[39]、多聚磷酸[40]、稀土三氟乙酸盐[41]、 Sb(V)[42]等. 根据起始原料结构的不同, 生成的茚酮衍 生物也有差异(Eqs. 5～9)[43～48]. 2-茚酮的合成也有报道 (Eq. 10) [49].
* E-mail: jlliu@nwu.edu.cn Received November 19, 2009; revised December 25, 3009; accepted February 1, 2010. 国家自然科学基金(Nos. 20872118, 30070905)、陕西省重大科技专项(No. 2008ZDKG-67)、陕西省重点实验室基金(No. 08JZ74)资助项目.
4 茚酮的其他应用
4.1 可光除去的羧酸保护基 可光除去的保护基团在有机合成、组合化学、生物
学等领域有重要应用. 茚酮醇酯 42 和茚二酮醇酯 43 可
No. 7
段义杰等：茚酮类化合物的研究进展
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Scheme 11
Scheme 9
Scheme 12
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作为羧酸的保护基团, 在异丙醇存在下光照可除去保护 基, 释放出羧酸(Eqs. 3, 4)[32]. 4.2 鼠药及除草剂
Scheme 1
活 性 , 在 肿 瘤 血 管 生 成 调 节 方 面 具 有 应 用 前 景 [2] (Scheme 2).
一个新的茚酮类化合物 2,6-dimethyl-1-oxo-4-indanecarboxylic acid (5)最近被从植物中分离出来, 虽然它的 结构中有一个手性碳, 但该化合物不显示旋光性, 可能
Indinavir 35 (Crixivan)是一个蛋白酶抑制剂, 是治 疗 HIV 感染和艾滋病药物的重要成分. Indacrinone 36 是 一个强抗利尿剂, 37～40 是茚酮的二聚体, 具有抑制组 胺释放的作用, 并且抗炎作用显著. 这些潜在的药物都 可以茚酮为原料来合成[29](Scheme 13). 含有肌胺酸单 元的茚二酮 41 是甘氨酸输送抑制剂, 也是神经性疼痛 新药发现的新策略[30,31](Scheme 14).
Abstract Indan ring frameworks are ubiquitous in a large number of natural products, bioactive and pharmaceutically interesting molecules. Indanones therefore are very useful molecules as starting building blocks for the synthesis of biologically active compounds and thus are of tremendous industrial interest. It is also very useful in organic light-emitting devices, dyes and photoremovable protecting groups. The synthetic methods and application of this kind of molecules are reviewed in this paper. Keywords indanone; synthesis; application
具有 44 结构的化合物及其衍生物被用作鼠药[33]. 45 结构的化合物具有除草活性[34,35], 这些衍生物在对作物 危害性降低的同时呈现极好的除草活性, 具有较高的应 用价值(Scheme 15).
Scheme 13 Scheme 14
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有机化学
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5.2 1,3-茚二酮的合成
合成 1,3-茚二酮主要有三种途径, 其选择取决于取 代基的不同. 三条路径都以取代的邻苯二甲酸为前体. 以邻苯二甲酸酯为原料, 在氢化钠或醇钠的条件下通过 Claisen 缩合得到 1,3-茚二酮(Scheme 16)[50,51].
Scheme 17
Knoevenagel 反应也可将邻苯二甲酸酐转化为 1,3茚二酮, 是在乙酸酐、乙酰乙酸乙酯和三乙胺存在的条 件下反应, 然后酸处理得到[53]. 但某些酸酐, 尤其是 3溴代或 4-氯代中间体不容易脱羧, 若将乙酰乙酸乙酯换 为其叔丁基酯, 就能顺利得到 1,3-茚二酮并且产率高. 通常有卤素取代的酸酐转化成其二酮采用这种方法 (Scheme 18).
No. 7
段义杰等：茚酮类化合物的研究进展
993
中无需金属催化剂(Eq. 13)[72]. 以 1,3-茚二酮与三乙氧基 磷、丁炔二酸二甲酯室温搅拌, 无催化剂的条件下, 分 子内亲核取代生成具有良好的生物活性化合物 60 (Eq. 14)[73].
Scheme 18
5.3 1,2-茚二酮和茚三酮的合成
2010 年第 30 卷 第 7 期, 988～996
·综述与进展·
有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
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茚酮类化合物的研wenku.baidu.com进展
段义杰 刘建利* 王翠玲
(西北大学生命科学学院 西部资源生物与现代生物技术教育部重点实验室 西安 710069)
Duan, Yijie Liu, Jianli* Wang, Cuiling
(Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China, Ministry of Education, School of Life Science, Northwest University, Xi'an 710069)
Scheme 16
当邻苯二甲酸酯的 3-和 6-位都有取代基时, 采用 Claisen 缩合将得不到预想的目标产物. 此时需要相应的 酸酐前体, 在乙酸酐和乙酸钾存在下缩合得到中间产物 2-苯并[C]呋喃酮亚基茚酸(Perkin 反应), 随后先碱后酸 处理脱羧转变成二酮(Scheme 17)[52].
氮代茚酮化合物 Louisianins A～D 是从链霉菌中分 离的天然产物(Scheme 5), 其中 Louisianin A 对睾丸素响 应的癌细胞 SC115 有强的抑制作用, 而 Louisianins C 和 D 对体外培养的血管内皮细胞有强烈的抑制作用, 这些 化合物已经成功的进行了化学合成研究[11]. Onychine 是 茚酮并吡啶类化合物中简单的一个, 它的结构进行过修 订,与其结构类似的化合物也有报道[12].
3 以茚酮为原料合成的药物及其他化合物
31 是雌激素 β-受体选择性激动剂, 能够以茚酮为原 料经多步反应得到(Scheme 9)[24]. 32 是多巴胺 D3 受体拮 抗剂, 也可以以茚酮为原料来合成 (Scheme 10)[25]. 33 是设计合成作用于乙酰胆碱的潜在抗老年痴呆化合物 (Scheme 11)[26], 这类化合物合成工艺优化也有文献报 道[27]. 具有强抗氧剂活性的化合物 34 以茚酮为原料经 两步反应得到(Scheme 12)[28].
Scheme 4
Scheme 3
三个罕见的吲哚并茚酮化合物 9～11 被从南非的海 绵中分离出来[6]. 芴酮(fluorenone)从结构上可以看作苯 并茚酮(12～14)[7,8], 氮代芴酮(azafluorenone)可看作吡 啶并茚酮(15～20), 其中 15 和 16 是从澳大利亚的植物 中分离出来的, 16 具有抗疟活性[9]. 17～20 是从藤春中 分离得到的[10](Scheme 4).