肺癌基因突变分子靶向治疗

NCCN 2018第2期第NSCL-H页载文如下：

NCCN Guidelines Version 2.2018

Non-Small Cell Lung Cancer NSCL-H

EMERGING TARGETED AGENTS FOR PATIENTS WITH GENETIC ALTERATIONS

译为中文即：

基因改变患者的靶向性药物

1Ou SH, Kwak EL, Siwak-Tapp C, et al. Activity of crizotinib (PF02341066), a dual mesenchymal-epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification. J Thorac Oncol 2011;6:942-946.

2Camidge RD, Ou S-HI, Shapiro G, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5): Abstract 8001.

3Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5:850-859.

4Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015;5:842-849.

5Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. MET exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage-dependent MET genomic amplification and cMET overexpresion.J Clin Oncol 2016;34:721-730.

6Drilon A, Wang L, Hasanovic A, et al. Response to cabozantinib in patients with RET fusion-positive lung adenocarcinomas. Cancer Discov 2013; 3:630-635.

7Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged

non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2016;17:1653-1660.

8Lee SH, Lee JK, Ahn MJ, et al. Vandetanib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer-harboring RET rearrangement: a phase II clinical trial. Ann Oncol 2017;28:292-297.

9Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant lung cancers: Results from a phase II basket trial. J Clin Oncol 2017;35:Abstract 8510.

【C-Met MET基因】

根据Wikipedia on 15 May 2018, at 18:30 (UTC)编译

MET是单通道酪氨酸激酶受体，对胚胎发育、器官发生和伤口愈合至关重要。肝细胞生长

因子/散射因子(HGF/SF)及其剪接异构体(NK1,NK2)是MET受体的唯一已知配体。MET通常

由上皮来源的细胞表达，而HGF/SF的表达仅限于间充质来源的细胞。当HGF/SF结合同源

受体MET时，通过尚未完全理解的机制诱导其二聚化，导致其活化。

癌症中异常的MET激活与较差的预后相关，其中异常活跃的MET触发肿瘤生长，形成为肿

瘤提供营养的新血管(血管生成)，以及癌症扩散到其他器官(转移)。MET在许多类型的人类

恶性肿瘤中被解除管制，包括肾脏、肝脏、胃、乳腺和脑的癌症。通常，只有干细胞和祖细

胞表达MET，允许这些细胞侵袭性生长，以便在胚胎中产生新组织或在成人中再生受损组织。然而，肿瘤干细胞被认为劫持了正常干细胞表达MET的能力，从而成为癌症持续存在的原因，并扩散到身体其他部位。Met/HGFR的过度表达和肝细胞生长因子配体的共表达激活自

分泌均与肿瘤发生有关。

MET基因的各种突变与乳头状肾癌有关。

【表达】

组织分布

MET通常由上皮细胞表达。然而，在内皮细胞、神经元、肝细胞、造血细胞、黑素细胞和

新生心肌细胞也发现MET。肝细胞生长因子的表达仅限于间充质来源的细胞。

转录调控

肝细胞生长因子和多种生长因子激活MET转录。MET启动子具有4个ETS认定结合位点，ETS是控制多种侵袭性生长基因的转录因子家族。ETS1在体外激活MET转录。缺氧诱导因

子1（HIF1）激活MET转录，HIF1通过低浓度细胞内氧激活MET转录。HIF1可以与MET

启动子中的几种低氧应答元件（HRE）结合。缺氧还激活转录因子AP-1参与MET转录。

【RET 原癌基因】

根据Wikipedia on 17 September 2017, at 00:50 (UTC) 编译

RET原癌基因编码胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)细胞外信号分子家族成员的受体酪氨酸激酶。与多种类型人类癌症的发展相关，包括甲状腺髓样癌、2A和2B型多发性内分泌瘤、

嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生。