第六章 细菌的耐药性与控制策略

许多专家忧心忡忡地说：“抗生素的滥用将意 味着抗生素时代的结束。”人们不能不担心在 不久的将来，会有一种对所有抗生素都具有耐 药性的细菌出现，人类将重新回到上个世纪没 有青霉素的年代。

滥用抗生素谁之过？
医生的原因？ 患者的原因？ 社会的原因？ 食品的原因？
细菌的耐药性与控制策略



第一节 抗菌药物的种类及其作用机制 第二节 细菌耐药性产生机制 第三节 细菌耐药性的控制策略
日本等国也已出现，多在大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌等细菌内发现
4. “多重耐药鲍曼不动杆菌”（MRAB）东京帝京大学
附属医院2010年9月3日通报，自去年起，这家医院共有46名住院患者感染耐 药性不动杆菌，其中27人死亡。这家医院又于9月11日更新统计数字说，感 染人数已升至58人，其中32人死亡

人类与致病菌的较量从未停止。从细菌物耐药 发展史可以看出，在某种新的抗生素出现以后， 就有一批耐药菌株出现。医学工作者开发一种 新的抗生素一般需要10年左右的时间，而一代 耐药菌的产生只要2-3年的时间，抗生素的研 制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。 目前，临床上很多严重感染者死亡，多是因为 耐药菌感染，抗生素无效。
M.tuberculolsis
E.coli
P.aeruginosa
S.dysenteriae
S.pneumoniae
H.influenzae
N.gonorrhoeae
E.faecalis
Acinetobacter
S.aureaus
抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系

耐药菌株的出现与抗菌药物使用无直接关系。
杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。
（二）按生物来源分类
1.细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽。
2.真菌产生的抗生素 如青霉素及头孢菌素， 现在多用其半合成产物
3.放线菌产生的抗生素 放线菌是生产抗生素 的主要来源。其中链霉菌和小单孢菌产生的抗 生素最多。常见的抗生素包括链霉素、卡那霉 素、四环素、红霉素、两性霉素B等。
细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环 境中会变形、裂解而死亡。
2.损伤细胞膜的功能,增加细胞膜的通透性
有两种机制：
①某些抗生素分子（如多粘菌素类）呈两极性，
亲水端与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞
膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外
漏，细菌死亡。
②两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类 均致细胞膜通透性增加。细菌胞膜缺乏固醇类， 故作用于真菌的药物对细菌无效。
多粘菌素类 两性霉素B
制霉菌素 酮康唑
核酸合成
磺胺药 甲氧苄胺嘧啶
利福平 喹诺酮类
氯霉素 四环素类
红霉素 林可霉素类 氨基糖苷类
1.抑制细菌细胞壁的合成

抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素） 抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽） 抑制胞浆内粘肽前体的形成(磷霉素、环丝氨酸）
β-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转
地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能
力,细菌质粒能在细胞中自我复制,并随细菌分 裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。
② 转 座 子 介 导 的 耐 药 性 ： 转 座 子 （transposon, Tn）又名跳跃基因，是比质粒 更小的DNA片段，可在染色体中跳跃，实现菌 间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增 加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 ③整合子（integron）与多重耐药：整合子 是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转 变为功能性基因的表达单位。整合子在细菌耐 药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类 整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药 基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐 药。
第六章 细菌的耐药性与控制策略
赢得25个名誉学位、15个城市的荣誉市民称号以及 其他140多项荣誉，其中包括诺贝尔医学奖（1945 年，英国牛津大学生物化学家厄恩斯特· 钱恩、澳大 利亚物理学家霍华德· 弗洛里）
1928年，英国细菌学家弗莱明发明了青霉素。 以青霉素为代表的抗生素从病魔手中挽救了数以 万计的生命，为人类健康立下了不朽的功勋

1992年4月在北京通县举办的一个国际医 院感染培训班上，67名医护人员全部作了 鼻咽部的微生物学检查。北京某医院的一位 护士长，对所有检测的抗生素全部耐药。人 们担心，如果她一旦感染，医生将用什么药 去治疗？



喹诺酮类抗生素进入我国仅仅20多年，耐药率 已经达60%--70% 绿脓杆菌对阿莫西林，西力欣等8种抗生素的 耐药性达100%，肺炎克雷伯氏菌对西力欣、 复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达51.85100%。而耐高甲氧西林的金黄色葡萄球菌除 万古霉素外已经无药可治 肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等 药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”


一项对数座城市居民肺炎链球菌对青霉素耐 药的调查显示，广州居民的耐药程度达17%， 高于国内15%的平均水平，广州市儿童医院 呼吸内科提供的数字显示，广州儿童该项耐 药率更高达50% 20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西 林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席 卷全球，有5000万人被感染，死亡达50多 万人
图中央是青霉菌，周围是致病细菌。距青霉素最远的细 菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌较近的细菌个较小 、色较浅，活力较差；而最接近青霉菌的细菌个最小、 色发白，显然已经死亡
近年由于人们对抗生素的过分依赖和滥用，耐药 菌株迅猛发展

耐药性菌株逐年上升


有的菌株表现为多重耐药性
有的菌株甚至产生药物依赖性
磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（PABA）的化
学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二
氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制
细菌繁殖。
抗菌药物作用机制总结图示
第二节 细菌的耐药性产生机制

耐药性(drug resistance)：细菌对药物所具有 的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应 用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。
结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成，
3.抑制蛋白质的合成
抗生素可影响细菌蛋白质合成，作用部位及作 用时段各不相同。

氨基糖苷类——蛋白质合成全过程抑制药 四环素类——30S亚基抑制药


氯霉素
林可霉素类 50S亚基抑制药
大环内酯类
4.抑制核酸（DNA/RNA）合成
喹诺酮类：作用于DNA回旋酶，抑制细菌繁殖。 利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶结 合，抑制mRNA的转录。
分：天然和人工半合成两类
二、抗菌药物的种类
（一）按抗菌药物化学结构和性质分类：
1.β-内酰胺类（β-lactam）
化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素。 β-内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样， 形成了抗菌谱不同、临床药理学特性各异的 多种不同β-内酰胺抗生素。
包括：
♣青霉素（penicillin）类：青霉素G、甲氧西林
等。 ♣头孢菌素（cephalosporin）类：头孢唑啉等。 ♣头霉素：如头孢西丁。 ♣单环β-内酰胺类：如氨曲南。 ♣碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰 能。
♣β-内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。
2.大环内酯类（macrolides） 红霉素、螺旋霉素等。 3.氨基糖苷类（aminoglycosides）
链霉素、庆大霉素
4.四环素类（tetracycline）
四环素、强力霉素等。
5.氯霉素类（chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素。
6.化学合成的抗菌药物
磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明
（SMZco）等。
喹诺酮（fluroqinolone）类：包括氟哌 酸、环丙沙星等。 7.其他 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺等。 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、
肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无
法形成坚韧的细胞壁。
β-内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白 （penicillin-binding protein, PBP）共价结合。
该蛋白质是青霉素作用的主要靶位，当PBPs与
青霉素结合后，导致了肽聚糖合成受阻。可以抑
制转肽酶活性，使细菌的细胞壁形成受阻。
金葡菌、链球菌获得耐药。
转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA，
并掺入到细菌染色体中。
耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合
子等可移动的遗传元件介导下，进行传播。
可传递耐药性传播的三种结构形式：R质粒、 转座子和整合子。
①R质粒的转移：细菌中广泛存耐药质粒，质
粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的
三、抗菌药物的作用机制
据对病原菌的作用靶位，将其作用机制分四类 1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素） 3.抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖甙类）
4.抑制核酸代谢：叶酸代谢；核酸合成（喹诺酮、
磺胺类）
抗菌药物的主要作用部位 细胞壁
β-内酰胺类 万古霉素
杆菌肽 环丝氨酸
细胞膜渗透性 细胞蛋白合成
指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。 耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得 新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生
于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可
发生于某些调节基因。
影响获得耐药性发生率有三个因素：
药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率
和耐药基因的转移状况。
2.获得耐药性基因择压力，这 种选择压力导致原来只占很少比例的耐药菌株被 保留下来。
抗菌药物作用只是选择耐药菌株，淘汰敏感菌株。

抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系 抗菌药物的选择压力
耐药性的遗传机制
固有 耐药性 获得 耐药性 染色体 突变