实验性研究

• 社区干预试验
• 准实验
• 优点与局限性
• 应注意的问题
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概述
• 概念 • 基本特征和原则 • 主要用途 • 主要类型
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概念
又称 实验流行病学（ experimental epidemiology ）
干预研究（intervention study ）
指研究者不是客观地去了解人群中每一个体的暴露情况，而是
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临床试验的分期
➢II期临床试验 应用100～300例病 人作研究对象，以随机对照盲法试 验设计评价药物的有效性、适应证 和不良反应，推荐临床用药剂量。
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临床试验的分期
➢III期临床试验 多中心（>3）的随机对照 试验，研究对象1000～3000人，进一步 确定有效性，适应证，药物间的相互作 用，监测副作用，同标准疗法比较。
1. 统一、明确的入选条件和排除标准 2. 干预试验必须证实确属对人体无害 3. 研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好 4. 特殊人群（老弱幼孕）应排除
• 研究因素：即干预措施如：药物、疗法、手段等
• 效果判断：即判断指标
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临床试验的分期
➢I期临床试验 I期临床试验是在一个小组 （10～30例）病人身上进行临床药理学 和人体安全性评价，观察人体对药物的 耐受程度和药物代谢动力学，确定安全 剂量范围，观察药物的副作用等，为制 定给药方案提供依据。
设立对照是比较的基础。必需有对照才能确 定处理因素的效应。
流行病学实验基本原则-对照
为了避免偏倚，在设置实验组和对照组时，要求除了实验组 接受的干预措施外，两组在其他方面都必须是相似的。设 立对照的方式主要有以下几种：
• 1．标准疗法对照（有效对照） 是临床试验中最常用的一 种对照方式，标准疗法对照是以常规或现行的最好疗法 （药物或手术）作对照。适用于已知有肯定疗效的治疗方 法的疾病。
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流行病学实验的主要类型
（二）按设计基本特征分： • 真实验（true experiment)：具备4个基本特征
（1）前瞻性
（2）干预措施 （3）随机分组 （4）对照
• 准实验(quasi-experiment)(半实验 semi-experiment):
缺少以上一个或几个基本特征
（1）不设对照组：自身前后对照；已知结果对照
• 整群随机分组（cluster randomization） 按照社区或团体分
区组随机化
区组大小：4
-AABB -ABAB -ABBA -BABA -BAAB -BBAA 6种方式分配2个A和2个B，可通过掷骰子决定分配方 22 式，每种方式的几率相等。
区组随机化
如果总共12人 掷骰子得到“3”，对应ABBA
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临床试验的分期
➢IV期临床试验 新药被批准上市后开展的 进一步研究，监测、观察不同人群用药 效果、药物的新的适应证、药物间的相 互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕 见的不良反应。
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常用临床试验研究方法
• 随机对照试验
• 自身前后对照试验及交叉试验
• 序贯试验
• 非随机同期对照试验
• 历史性对照试验
前两者之一 现况
暴露者的患病情况或患病 者的暴露情况
患病率、暴露率 PR、POR
获结果迅速；提供病因线 索，获得基线资料。 2
因果时间顺序不易确定； 不适用于病程短、死亡快 的疾病和少见病。
流行病学实验 (Epidemiological Experiment)
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主要内容
• 概述
• 临床试验
• 现场试验
• 简单随机分组（simple randomization） 掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法
• 分层随机分组（stratified randomization） 按照年龄、民族、性别等
• 区组随机化（block randomization） 分成例数相等的若干区组，每个区组进行随机化 21
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临床随机对照试验
(randomized controlled trial, RCT)
特点： • 随机化原则：实验组和对照组来自同一个总体，
流行病学实验基本原则-随机化
• 随机化 — 使每个受试者进入各组的概率相同，使他们除 了处理因素不同外，在其它的非处理因素上具有较好的可 比性，以保证研究结果的真实。
* 随机抽样 — 可使目标人群中的每个个体都有 同样的机 会被选择作为研究对象才能保证研究所得的结果具有可推 广性。
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随机化分组
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流行病学实验与队列研究
不同点： ③由于流行病学实验研究是在人为 控制的现场条件下进行观察，而队列研究 是在自然状态下进行观察，队列研究中影 响研究结果的因素比流行病学实验研究更 为复杂，因此在验证病因假设方面，流行 病学实验研究比队列研究效力更强。
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流行病学实验的基本特征
• 严格控制下的实验研究，验证的假设更可信； • 前瞻性研究，即必须直接跟踪研究对象； • 研究对象必须是来自一个总体的抽样人群，并在分组时采
• 2．安慰剂对照 安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等 成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味 道与试验药物或制剂极为相近。在所研究的疾病尚无有效 的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才18 使用。
流行病学实验基本原则-对照
• 3．自身对照 即实验前后以同一人群作对比。如评价某 预防规划实施效果，在实验前需要规定一个足够的观察期 限，然后将预防规划实施前后人群的疾病和健康状况进行 对比。
根据研究目的，按照预先确定的随机方案，将受试者随机地
分配到实验组或对照组，对其人为地施加或减少某种处理因
素，然后追踪随访观察这种处理的结果，比较分析两组人群
的结局及效应上的差异。
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概念
目标 人群
样本
实验组 （干预措施）
随 机
随访观察
分
组
对照组 （对照措施）
结局+
结局事结件局不－发生
结局事结件局发+生
和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进
行，这多适用于有客观观察指标的临床试验。
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盲法
单盲：只有研究者了解分组情况，研究对象不知道 自己是试验组还是对照组。这种盲法的优点是研 究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可 以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题， 使研究对象的安全得到保障；缺点是避免不了研 究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照 组的处理不均衡。
目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。 临床随机对照试验是此类试验中应用最广的一种。
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临床试验研究的结构示意图
施加药物或治疗因素
随 机
病人 分
组
实验组
疗效或不良反应
比较实验组 与对照组的 效应的差异
对照组
疗效或不良反应
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Clinical trial
临床试验的三个基本条件
• 研究对象：
• 4．交叉对照 即在实验过程中将研究对象随机分为两组， 在第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照 组，干预措施结束后，两组对换试验，这样，每个研究对 象均兼作实验组和对照组成员。
此外，尚有历史对照、空白对照等非均衡对照，由于这类对 照缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。
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病例对照研究、队列研究和流行病学实验中对照的不同
流行病学实验与队列研究
不同点：①流行病学实验研究，研究对象的 分组是按随机分配原则将研究对象分为实 验组和对照组；队列研究其研究对象的分 组不是按随机分配原则进行的，而是按研 究对象是否暴露于某因素或是否具有某特 征来进行分组的
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流行病学实验与队列研究
不同点：②流行病学实验研究给实验组以某 种干预因素，而不给对照组以干预因素或 给予安慰剂，观察并评价干预因素对疾病 发生的影响。队列研究是在自然的状态下 ，观察暴露组和非暴露组两组的疾病发生 情况。
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盲法
双盲：研究对象和研究者都不了解试验分组 情况，而是由研究设计者来安排和控制全部 试验。其优点是可以避免研究对象和研究者 的主观因素所带来的偏倚。
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28
盲法
双盲 ？
单盲
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盲法
双盲：缺点是方法复杂，较难实行，且一旦 出现意外，较难及时处理，因此，在实验设 计阶段就应慎重考虑该方法是否可行。
流行病学研究方法
…
1
三种流行病学研究方法的比较
方法学特点 样本组成 分组标准 时间顺序 比较内容 率 关联指标
优点
缺点
队列研究
病例对照研究
现况调查
无病个体
病例与对照
暴露者、现患者或存活者
暴露或未暴露
患病或未患病
前瞻性（从因到果）
暴露者与未暴露者发 病或死亡情况
发病率或死亡率
回顾性（从果推因）
病例与对照过去的暴露 情况
（2）设对照但不随机分组：另一社区为对照
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临床试验（clinical trial）
临床试验是按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象 （患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给 后者这些措施或给以安慰剂，经过一段时间后观察两组的临 床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标， 从而评价干预措施的效果。
取严格的随机分配原则； • 必须施加一种或多种干预措施； • 必须有平行的实验组和对照组；
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流行病学实验基本原则
• 对照：除了给予的干预措施不同外，其它的基本特征如性别、年龄、 居住环境、健康状况等在两组中应尽可能一致。
• 随机化：实验对象须随机地分配到实验组或对照组 ，提高两组的可 比性或均衡性。
结局事结件局不－发生 7
实验流行病学研究原理示意图
概念
• 观察是指对自然现象或过程的“袖手旁 观”。
• 实验是在一定条件下，研究者有意改变 一个或多个因素，并前瞻性地观察其效 应的研究。
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是否施加干预 是 否
概念
是否随机化
是
否
实验
准实验
-
观察性研究 9
流行病学实验与队列研究
相同点： • ① 流行病学实验研究与队列研究都属于前瞻性研
究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研 究，即都可以用来验证病因假设。 • ②两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素 ，实验研究为干预因素）以外，其他因素在两组 要有可比性。 • ③在研究的起点时，两种研究方法要求的研究对 象都是“健康”的，观察在暴露因素（干预措施10 ）作用下，研究对象中疾病的发生情况。
12870
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12870 种不同方式分配8组研究对象：A--H
流行病学实验基本原则-盲法
流行病学实验往往容易出现偏倚，这种偏倚可以来自研究对 象和研究者本人，可产生于设计阶段，也可来自资料收集 或分析阶段。为避免偏倚可采用盲法根据盲法程度可分为 以下三种：
• 单盲
• 双盲
• 三盲
与上述盲法相对应的是非盲法，又称开放试验，即研究对象
Subject # 1
Group A
Subject # 2
Group B
Subject # 3
Group B
Subject # 4
Group A
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区组随机化
•区组大小任意指定； •大样本使用大的区组。
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4! 2!2!
4 * 3* 2 *1 2 *1* 2 *1
6
186
16! 8!8!
8*
7
16*15*...*1 *...*1*8 * 7 *...*1
暴露百分比
RR，AR、PAR
OR
暴露资料较正确；可计 算发病率和RR；可同时 研究一种E和多种D的关 系；用于检验假设。
样本小、获得结果快；费 用低；无失访；可同时研 究一种D和多种E的关系； 可用于少见病研究。
需要大样本和长期随 样本代表性差，对照选 访；费用高；失访问 择不易得当；多回忆偏 题多；不适用少见病。 倚，仅能计算OR。
× × √ √
结局评估或 数据分析者
× × × √ 37
流行病学实验的主要用途
• 验证假设 • 评价防治效果 • 评价保健设施和保健工作 • 评价新药物、疗法的效果
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流行病学实验的主要类型
(一) 按研究场所划分： • 临床试验 (clinical trial) • 现场试验 (field trial) • 社区干预试验 (community trial)
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盲法
三盲：不但研究者和研究对象不了解分组情 况，而且负责资料收集和分析的人员也不了 解分组情况，从而较好地避免了偏倚。其优 缺点基本上同双盲，从理论上讲该法更合理， 但实际实施起来很困难。
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盲法
双盲
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三盲
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盲法
不盲 单盲 双盲 三盲
盲法
受试者
× √ √ √
设盲对象 观察者
• 盲法：在设计时可采用盲法，使研究者或研究对象不明确干预措施的 分配，减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差，得到客观真实 的结果。
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流行病学实验基本原则-对照
影响试验效应的因素
（1）不能预知的结局
（2）疾病的自然史
（3）霍桑效应
（4）安慰剂效应
（5）向均数回归
（6）潜在的未知因素的影响
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