肺纤维化疾病的形成和逆转的研究进展

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肺纤维化疾病的形成和逆转的研究进展

陈慧钟小宁

（广西医科大学一附院呼吸内科广西南宁５３００２１）

综述

Ｉ摘要】肺纤维化疾病包括特发性肺纤堆化（ＩＰＦ）．结节病，尘肺．过敏性肺炎、药物和放射线导致的圩堆化，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等病因各异，范围广泛的疾病谱。纤维化是以大量的成纤维细胞聚集．细胞外基质沉积并伴有炎症和损伤所致纽织结构破坏为特征。过去对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免麦抑翻剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。近年来随着分子生物学和免疫学技术的发辰，其临床诊断和实验室研究取得了一些量著的进步和发辰。本文对肺纤维化疾病的临床评估．诊疗进辰进行筒要综述。

ｌ关键词ｌ肺纤维化细胞因子治疗进展

Ｉ中图分类号ｌＲ５６３Ｉ文献标识码】ＡＩ文章编号ｌ１６７４一０７４２（２００９）０４（ｃ）一０１８２一０２

肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化（ＩＰＦ）、结节病、尘肺，过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等病因各异，范围广泛的疾病谱。纤维化是以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积并伴有炎症和损伤所致组织结构破坏为特征。其病理特点包括肺组织问质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构，其发病率和死亡率各不相同，严重性各异，但共同特点是缺少特异性治疗。过去对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。随着肺纤维化发病机制研究的深入，为肺纤维化的治疗开辟了新的途径。因此，加强对肺纤维化的早期识别和临床诊断，治疗的研究非常必要。

１肺纤维化的形成机制

１．１ＴＧＦ—Ｄ是致纤维化的重要介质

ＴＧＦ－Ｄ是一种多效性的细胞因子，它可由Ｔ细胞，单核／巨噬细胞、血小板和结构细胞产生，包括成纤维细胞和上皮细胞，它对炎症细胞、免疫细胞和结构细胞有着重要的影响。ＴＧＦ—Ｄ是一种重要的免疫调节剂，既能够增强、控制单核细胞的功能，也能够抑制Ｔ细胞、Ｂ细胞增生。这些作用发生在低浓度时，Ｉ型细胞因子ＩＦＮ—ｒ和ＴＧＦ－Ｏ对于各种细胞功能有拮抗性的关系。即ＩＦＮ—ｒ抑制ＴＧＦ－Ｄ的产生，反之ＴＧＦ－Ｄ抑制ＩＦＮ—ｐ的功能１１）。ＴＧＦ－ｐ是最重要的细胞外基质蛋白刺激因子之一，这些基质蛋白包括胶原、糖蛋白和纤维连接素。ＴＧＦ－ｒ能促进大量的细胞外基质产生，同时可增强细胞外基质受体的表达使胶原沉积，且抑制降解酶等抑制物的活性，使胶原降解减少。它也影响成纤维细胞的增生，并且在体外可能诱导由典型的成纤维细胞变成肌成纤维细胞表型。ＴＧＦ—Ｄ还可刺激肺泡上皮Ⅱ型细胞，引起细胞外的基质沉积，同时还可抑制蛋白水解酶的活性，减少细胞外的基质降解，使细胞外的基质沉积增多，引起纤维化。

１．２细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）代谢失衡ＥＣＭ代谢失衡在肺纤维化的发生中具有重要作用［２１。ＥＣＭ主要由基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰ）降解，肺组织ＥＣＭ的生理稳态取决于其增生与降解的动态平衡，增生主要由肺成纤维细胞与Ⅱ型上皮细胞增殖活化引起，降解则由ＭＭＰ与丝氨酸蛋白酶等蛋白酶所调节。谭善忠等人【３ｌ的实验采用博来霉素气管内染毒诱导大鼠肺纤维化形成。结果发现：模型组早期肺组织

１８２中外医疗ＣＨＩＮＡＦＯＲＥＩＯＮＭＥＤＩＣＡＬＴＲＥＡＴＭＥＮＴ内ＭＭＰ－２／９蛋白的表达明显增加，基质金属蛋白酶组织抑制因子ＴＩＭＰ－１／２蛋白的表达水平则较低，胶原含量无明显增加，肺泡与间质内纤维间隔不明显，提示损伤早期由于氧自由基与中性粒细胞浸润，刺激了ＩＶ［ＭＰ－２／９的表达及其活性增加，而该酶活性的上升可降解破坏基膜，模型组后期肺组织内炎症减轻，而ＴＩＭＰ－１／２的表达则明显增加，ＭＭＰ－２／９活性有所下降，肺间质纤维化形成明显。最终导致肺泡与间质的ＥＣＭ过度增生与异常沉积，即肺纤维化。说明ＴＩＭＰ－１／２通过抑Ｉ静］ＭＭＰ－２／９的活化抑制ＥＣＭ的降解，从而对肺纤维化的形成起重要作用。

１．３血管紧张素１１在肺纤维化形成中的促进作用

血管紧张素Ⅱ是ＲＡＳ的主要活性物质，除调节血压、醛固酮释放和重吸收钠而调节机体的血液动力学外，还发现，多种组织中存在局部ＲＡＳ，具有广泛的生物学属性，局部ＲＡＳ可以激活细胞，调节许多参与细胞生长、凋亡、纤维化形成和炎症反应介质的表达。肺泡上皮细胞的凋亡可能与ＡｎｇＩＩ的自分泌合成并与血管紧张素ＩＩ的１型受体（ＡｎｇＩＩｔｙｐｅＩｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＴＩ）结合有关。在ＬｉＸ等人‘４１的体外试验中，博莱霉索（ＢＬＭ）能浓度依赖地诱导大鼠Ⅱ型肺泡上皮细胞和Ａ５４９细胞（人肺泡上皮细胞）凋亡，并使细胞总数减少，此作用主要由血管紧张素系统介导。

ＡｎｇＩＩ还可能通过上调丝裂原活化蛋白激酶磷酸酯酶（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖｉｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋＪｌ３ａｓｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＭＫＰ）－３ｍＲＮＡ水平介导内皮细胞凋亡，说明激活的肺组织ＲＡＳ可以通过多种信号途径诱导肺泡上皮细胞和血管内皮细胞的凋亡，还参与血管改变和肺部炎症级联反应，并在修复过程中增加成纤维样细胞活性，促进细胞外基质沉积等，由此促进了肺纤维化病变的形成。同时成纤维细胞表达ＡＴ和ＡＴ，，其表形与ＡｎｇⅡ的产生有关。ＢＬＭ诱导的大鼠肺纤维化中肺成纤维细胞的ＡＴ，，受体表达上调。ＡｎｇⅡ激活ＡＴ，受体促进肺成纤维细胞的有丝分裂，并使成纤维细胞活化，促进肺纤维化。

１．４其他因素对肺纤维化的促进作用

肺巨噬细胞异常释放的因子具有促肺成纤维细胞增殖和分泌胶原的作用‘“。肺纤维化还可能是由于ＴＨ．型与ＴＨ：型细胞因子之间失平衡，导致以ＴＨ，型细胞因子反应为主，而引起纤维化。Ｉ型细胞因子具有抗纤维化作用，可抑制成纤维细胞的增殖及纤维的生成，Ⅱ型细胞因子及转化生长因子可促进成纤维细胞的增生，导

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综述

致胶原蛋白合成增加，并抑制胶原蛋白的降解，最终导致细胞外的基质蛋白沉积和纤维生成。

２肺纤维化的治疗

２．１ＴＧＦ—Ｄ拮抗剂

吡非尼酮作用可通过抑制博莱霉素诱导的肺血管通透性增加及炎性细胞的聚集而起到明显的抗炎作用可能机制为抗转化生长因子一Ｄ（ＴＧＦ－Ｂ），应用于晚期严重ＩＰＦ具有稳定病情作用，且具有很好的依从性。用抗ＴＮＦ—ａ单克隆抗体几乎可完全阻断肺中羟脯氨酸的增加，光镜下亦未见明显肺损伤，用人重组的ＴＮＦ—ａ受体不但阻止了博莱霉素／硅诱导的大鼠肺中羟脯氨酸的增加。对已形成的ＰＦ亦有逆转作用，用抗ＴＧＦ－Ｄ抗体治疗博莱霉素诱发的ＰＦ模型，肺中聚集的胶原明显降低‘６ＩＩ抗转化生长因子一？抗体可有效阻止从特发性肺纤维化患者肺泡灌洗液中提取的可溶性ＦａｓＬ所诱导的肺泡上皮细胞凋亡。故使用抗ＴＧＦ．＿Ｄ中和抗体或给予ＴＧＦ－８，抑制剂如核心蛋白多糖，可能是治疗肺纤维化的有效手段。抗ＴＧＦ—Ｄ抗体可有效阳．ＩＥ从ＰＦ患者ＢＡＬＦ中提取的可溶性ＦａｓＬ所诱导的肺泡上皮细胞凋亡。故使用抗ＴＧＦ—Ｄ中和抗体或给予．ｒＧＦ—Ｄ，抑制剂如核心蛋白多糖，可能是ＩＰＦ治疗的有效手段ｍ。

２．２针对ＭＭＰ－２，ＴＩＭＰ的治疗

向菲等人的实验通过动态观察证明博来霉素（ＰＴＸ）诱导的肺纤维化７ｄ和２８ｄ，ＰＴＸ均表现出降低ＭＭＰ一２及ＴＩＭＰ－１表达的作用，实验中ＲＴ－ＰＣＲ的结果证实ＰＴＸ可以从转录水平降低ＭＭＰ－２的表达，可能是这一时期ＰＴＸ表现出对早期炎症的抑制作用而使各种炎症介质和细胞因子分泌减少，从而抑制了ＭＭＰ－２的合成与活化，减轻了炎性期的损伤，这种较轻的损伤在肺泡炎症向纤维化发展过程中可以得到修复，所以能够保持肺泡结构完整，肺纤维化显著减轻。到第２８天时，肺内病理主要表现为纤维化，Ｐ１Ｘ降低Ⅶ佃一２表达的作用仍持续存在。ＰＴＸ的抗炎作用也降低了ⅡＭＰ—ｌ的表达，从而使ＭＭＰ一２／１１加卜ｌ比值维持平衡，抑制炎症早期出劫陋ＣＭ的合成和沉积。随着肺组织炎症反应减弱，进入肺纤维化期，在这—时期阿【可能通过减少合成皿旧一ｌ的细胞数目而从转录水平Ｖ￥ｔｆＩＩＩＴＩＭＰ—ｌ的表达（ⅡｌＲＮＡ表达降低１３．１，ｐ＜ｏ．０１），从而减轻了ＥＣＭ降解的抑制作用，促进基质溶解，缓解肺纤维化的进展。

２．３针对ＡｎｇⅡ的治疗

Ｏｔｓｕｋａ等给予大鼠血管紧张素转化酶ｌ型受体（ＡＴ，）拮抗剂坎地沙坦酯。发现其也可以明显地降低ＡＴ．的表达量，继而对肺纤维化产生抑制作用。此外，在博莱霉素诱导产生的肺纤维化过程中，血管紧张素Ⅱ的含量增加，所以，ＡＣＥ抑制剂如卡托普利也对肺纤维化有较强的作用，卡托普利可以显著降低大鼠血清中ＡＣＥ的活性，减少肺内Ｉ、Ⅲ型胶原蛋白的表达，减轻大鼠肺泡炎和肺纤维化的程度ｆ８１。

２．４其他治疗

抗氧化剂是治疗肺纤维化的途径之一。Ｎ一乙酰一Ｌ一半胱氨酸（ＮＡＣ）是抗氧化物谷胱甘肽的前体物质。谷胱甘肽可保护由氧化剂引起的肺泡上皮细胞损伤，而该物质在ＩＰＦ患者及博莱霉素致肺纤维化大鼠模型的支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）中显著缺乏【９Ｉ。ＩＦＮ—ｐ能减少肺成纤维细胞增殖、抑制成纤维细胞的胶原合成，增加胶原酶ｍＲＮＡ及胶原酶活性。但目前临床尚ＴｃｌＦＮ—ｐ用于ＩＰＦ患者的报道。而Ｋｏｎｄｏｈ－笔ｉ用低剂量强的松龙联合环磷酰胺对患者进行治疗后发现，对正在发生肺纤维化的患者的疗效要优于已经形成肺纤维化的患者。李莉等人Ｉｌｏｌ实验证实，骨髓基质干细胞（ＭＳＣ）对肺纤维化ＰＦ的发展的确有抑制作用，但其作用机制尚不十分明确。

３结语

本文综述了肺纤维化发病机制的新观念，包括ＴＧＦ细胞因子反应的平衡失调，细胞外基质代谢失调，血管紧张素Ⅱ在成纤维细胞活化中的重要作用，并概述了由此产生的肺纤维化治疗的新策略，即抗ＴＧＦ－ｐ抗体及抗细胞外基质代谢失调，调节ＲＡＳ系统等的治疗策略。上述针对肺纤维化发病机制的特异性免疫学治疗策略对肺纤维化患者的治疗选择是非常有前景的。ＩＦＮ—Ｄ对肺纤维化的治疗已经开始进行多中心临床试验。ＭＳＣ对ＰＦ的发展的抑制作用可望为纤维化疾病的治疗提供新的途径。

参考文献

【１】魏路清，董彦．肺纤维化发病机制及治疗策略的新观念【Ｊ】．国外医学呼吸系统分册，２００３。２３（１）：３８～４１．

【２】ＣｏｏｋＤＮ，ＢｒａｓｓＤＭ，ＳｃｈｗａｒｔｚＤＡ．Ａｍａｔｒｉｘｆｏｒｎｅｗｉｄｅａｓｉｎｐｕｌ－ｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｏｉｌ，２００２，２７（２）：１２２～１２４．

【３】谭善忠，刘成海．ＭＭＰ－２／９活性与ＴＩＭＰ－１／２蛋白表达在大鼠肺纤维化形成中的变化特点【Ｊ】．中西医结合学报，２００６。

４（４）：４０２～４０７．

【４】ＬｉＸ，ｌａｎｇＨ，Ｓｏｌｅｄａｄ—ＣｏｎｒａｄＶ，ｅｔａ１．Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆａｌｖｅｏｌａｒｅｐｉｔｈｅｆｉａｌｃｅｌｌｓｒｅｑｕｉｒｅｓａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｄｅｎｏＶｏ【Ｊ】．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ，２００３，２８４（３）：Ｌ５０１～５０７．

【５】陈晓玲，李英敏，黄善生，等．诱导型一氧化氮合酶对肺纤维化形成的促进作用【Ｊ】，中国病理生理杂志。２００２，ｌ８（１０）：１２５ｌ—１２５３．

【６】潘金兵，侯字虹．肺纤维化的抗炎治疗进展【Ｊ】．国外医学内科学分册，２００２，２９（１０）：４３４～４３７．

【７】ＨａｇｉｍｏｔｏＮ，ＫｕｗａｎｏＫ，ＩｎｏｓｈｉｍａＩ，ｅｔａ１．ＴＧＦ－ｂｅｔａ１ａｓａｎｅｎ・ｈａｎｃｅｒｏｆＦａｓ—ｍｅｄｉａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｌｕｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１６８：６４７０～６４７８．

【８】王志华，李爱敏．卡托普利治疗特发性肺纤维化的临床研究【Ｊ】．临床荟萃，２００６，２１（４）：２７２～２７３．

【９】ＡｒｓｌａｎＳＯ，ＺｅｆｉｎＭ，ＶｕｒａｌＨ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｌａｔｏｎｉｎｏｎｂｌｅｏｍｙｃｉｎ・ｉｎｄｕｃｅｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ

ｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＰｉｎｅａｌＲｅｓ，２００２，３２．

【１０】李莉，李燕芹．骨髓千细胞在肺纤维化中的作用及治疗前景【Ｊ】．国际呼吸杂志，２００６，２６（７）：５０３—５０５，５０９．

Ｉ收稿日期１２００９－－０２－２７ＣＨＩＮＡＦＯＲＥＩＧＮＭＥＤＩＣＡＬＴＲＥＡＴＭＥＮＴ中外医疗１８３

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