仿制药生物等效性试验指导原则

药食审发第1124004号文

2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导

厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜

在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。

序

1．此次变更的指导原则

(1) 仿制药生物等效性试验指导原则

(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则

(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则

(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则

2．以上各指导原则的执行时间

自2006年11月24日起执行。但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。

附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》

目录

第1章序言

第2章专业用语

第3章试验部分

A．口服普通制剂与肠溶制剂

I. 参比制剂与仿制制剂

II. 生物等效性试验

1．试验方法

1）试验计划

2）试验例数

3）受试者

4）给药条件

a. 给药量

b. 给药方法

①单次给药

②多次给药

5）测定

a. 体液采集

b. 采集次数与时间

c. 检测组分

d．分析方法

6）停止给药时间

2．评价方法

1）等效性评价指标

2）生物学同等性判定范围

3）统计学分析

4）同等性判定

III. 药力学试验

IV. 临床试验

V. 溶出度试验

1．试验次数

2．试验时间

3．试验条件

1）酸性药物制剂

2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂

3）难溶性药物制剂

4）肠溶制剂

4．溶出曲线相似性判定

VI. 生物等效性试验结果记录事项

1．试样

2．试验结果

1）目的与宗旨

2）溶出度试验结果

3）生物等效性试验结果

4）药力学试验结果

5）临床试验结果

B．口服缓（控）释制剂

I. 参比制剂与仿制制剂

II. 生物等效性试验

1．试验方法

2. 评价方法

1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析

2）等效性判定

III. 药力学试验及临床试验

IV. 溶出度试验

1．试验次数

2．试验时间

3．试验条件

4．溶出曲线相似性及同等性的判定

V. 生物等效性试验结果记录事项

C．非口服制剂

I. 参比制剂与仿制制剂

II. 生物等效性试验

III. 药力学试验及临床试验

IV. 溶出度替代试验及物理化学常数测定

V. 生物学同等性试验结果记录事项

D．可豁免生物等效性试验的制剂

附录

表简写参数一览表

图1 生物等效性试验实施逻辑树

图2 溶出曲线相似性判定逻辑树

图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树

【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。

序言

本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法细则。BE试验的目的是证明仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，其常常采用对两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来实践。如BA试验难以进行，原则上可采用临床试验、通过比较临床上的主要治疗指标来评价。另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验对于BE 试验的成功在一定程度上具有极为重要的辅助指示作用，故本原则中专门收载了溶出度试验研究内容。

第2章专业用语

本原则中所使用到的部分专业用语含义如下：

生物利用度(BA)：未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与数量

生物学同等性制剂：生物利用度相同的制剂。

治疗效果相同的制剂：顾名思义、不做翻译。

原研制剂：作为创新药批准的制剂或者准备作为创新药申请的制剂。

仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。

第3章试验部分

A．口服普通制剂与肠溶制剂

I 参比制剂【注解1】与试验制剂（即分别对应于“原研制剂”与“仿制制剂”）

原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中、按照本文第3章，A. V. 项下的溶出度条件进行试验（但仅做桨板法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解2】。

①质量标准或试验方法中已有溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。

②在第3章，A. V. 项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85％

以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。

对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性的批号作为标准批号。对于呈溶液状态给药的制剂，由于无需做溶出度试验，选取适当的批号作为标准批号即可。

试验用仿制制剂样品最好是在今后工业化生产规模条件下生产出来的。但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可小于此规定。同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后工业化生产规模的工艺相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。

参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。

II．生物等效性试验

1．试验方法（略）【注解3】

1）试验计划（略）

2）受试者例数

对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。

“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。当BE试验结论不依赖置信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果