仿制药生物等效性试验指导原则
最新仿制药生物等效性试验指导原则
最新仿制药生物等效性试验指导原则引言仿制药是指与已上市的原研药在药物活性、适应症、剂型、规格等方面具有相似性的药品。
为了确保仿制药的质量和疗效与原研药相当，各国药品监管机构为仿制药制定了一系列的生物等效性试验指导原则。
随着科技和临床研究的进步，这些指导原则也在不断更新和优化。
本文将介绍最新的仿制药生物等效性试验指导原则。
一、背景1.仿制药的定义和重要性：仿制药是指已上市的原研药的拷贝，它在药物活性、适应症、剂型等方面与原研药相似。
仿制药的开发可以降低药品的价格，提高药物的可及性，从而使更多患者受益。
2.生物等效性试验的意义：生物等效性试验是判断仿制药是否与原研药具有相似的药物活性和生物利用度的关键方法。
通过生物等效性试验，可以评估仿制药的疗效和安全性，为其上市提供科学依据。
二、国际指导原则的演变1.美国FDA指导原则：美国FDA是全球最早制定生物等效性指导原则的机构之一、其指导原则主要包括剂型、缓释制剂、高风险药物等方面的要求。
2.欧洲EMA指导原则：欧洲EMA制定的指导原则相对较全面，包括药物代谢酶和运输蛋白的相互作用等方面。
3.中国CFDA指导原则：中国药品监管机构在近年也逐渐完善了仿制药的生物等效性试验指导原则。
其中包括剂型评价、生物等效性试验的设计和评价等多个方面。
三、最新指导原则的内容1.剂型评价：新的指导原则对剂型的要求更加严格，要求仿制药的剂型与原研药具有相似的溶出性和渗透性。
此外，原研药和仿制药的外观、尺寸、包装等方面也要求相似。
2.生物等效性试验的设计和评价：指导原则对生物等效性试验的设计和评价做了详细的规定。
例如，要求试验采用随机交叉设计，试验组和对照组的受试者应具有相似的人种、性别和体重分布等。
3.生物等效性的判断标准：新的指导原则对生物等效性的判断标准也进行了修订。
除了常规的评价指标（如Cmax、AUC等），还要求对药理学效应等指标进行评价，并针对不同药物类别提出了不同的评价要求。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》日本《仿制药生物等效性试验指导原则》（Guidance for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan）是为了确保仿制药和原研药在生物等效性方面的要求一致而发布的指导原则。
该指导原则主要包括以下方面的内容：
1.引言：介绍了指导原则的目的和范围，以及生物等效性试验的背景和重要性。
2.相关定义：对于一些关键术语和概念进行了定义，如生物等效性、原研药、仿制药等。
3.生物等效性试验设计：详细描述了生物等效性试验的设计要求，包括试验设计的类型、试验对象的选择、试验方案的制定等。
4.化学药品生物等效性试验：介绍了针对化学药品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物代谢动力学试验和药物代谢产物的测定等。
5.生物制品生物等效性试验：介绍了针对生物制品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物浓度-时间曲线的比较、抗体的测定等。
6.生物等效性试验数据分析：详细介绍了生物等效性试验数据的分析方法，包括统计学分析、生物等效性评估等。
7.申请文件的要求：说明了提交申请文件时的相关要求，包括文档的形式、内容和格式等。
8.生物等效性试验质量保证：介绍了生物等效性试验质量保证的相关要求，包括试验设备的校准、质控样品的使用等。
9.附录：包括了一些补充性的信息，如生物等效性试验数据分析的工具和技术等。
总的来说，《仿制药生物等效性试验指导原则》是针对仿制药和原研药的生物等效性试验提供了详细的指导和要求，旨在确保仿制药的质量和安全性，保护公众的健康。
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则是为了保证仿制药的质量、安全性和疗效与原研药保持一致，从而为患者提供更为经济的药物治疗选择。
其中，药动学参数是评价指标之一，通过研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，可以确定仿制药和原研药之间的药物生物等效性。
本文将介绍以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则。
一、研究设计和样本容量在设计药物生物等效性研究时，需要选择适当的研究人群和样本容量，以确保研究结果的可靠性。
一般来说，研究人群应为健康自愿者或具有相似疾病特征的患者。
样本容量的确定需要根据所选择的统计学方法进行计算，并确保具有足够的统计能力。
二、药代动力学参数测定在药物生物等效性研究中，测定药代动力学参数包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。
可以通过采集血液、尿液和其他生物样本，利用荧光免疫分析、高效液相色谱法等技术测定药物及其主要代谢产物的浓度。
需要注意的是，测定药代动力学参数的方法应具有高灵敏度、高精确度和高特异性。
三、相对生物利用度评价相对生物利用度是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要指标之一、可以通过比较两者在体内的药物浓度曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）进行评估。
如果两者的AUC和C_max相近，并且90%的置信区间在80%~125%之间，可以认为药物具有相对生物利用度。
四、脱附后生物等效性评价对于一些特殊的药物，例如肠道黏膜刺激药物、控释剂型药物等，使用脱附后生物等效性评价更为合适。
在这种情况下，需要比较仿制药和原研药在脱附后的药物浓度曲线和主要药代动力学参数，以确定其生物等效性。
五、体外-体内相关性评价体外-体内相关性评价是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要方法之一、通过在体外建立仿制药和原研药的体外释放-吸收模型，可以模拟药物在体内的行为，并与临床试验结果进行比较，从而评估其生物等效性。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》解读
2．评价方法
1）等效性评价参数
2）生物学等效性判定范围
3）统计学分析
4）等效性判定
III.药效学试验
IV.临床试验
V.溶出试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
1）酸性药物制剂
2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂
3）难溶性药物制剂
4）肠溶制剂
4．溶出行为等效性的判定
VI.生物等效性试验报告的记录事项
试验制剂最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于实际生产规模的1/10。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模可小于此规定。同时，用于生物等效性试验的制剂，其工艺必须和实际生产的工艺相一致，以保证两者具有相同的品质与生物利用度。
参比制剂的含量或效价要与标示含量接近。并且，参比制剂与试验制剂的含量或效价差异应在5%以内。
参考参数的统计学评价结果可以作为参照，试验制剂与参比制剂的平均值间如存在显著性差异，则需说明这种差异是否会造成临床上的问题。
III．药效学试验
采用人体药理学指标来证明治疗学上的同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药效学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外试验来进行评价。
2）受试者例数
生物等效性的判定，需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足，导致等效性无法判定的，可以遵循试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。“追加试验”的例数为正式试验的一半以上。正式试验受试者在20名以上（10名一组）或正式试验与追加试验受试者共计30名以上时，如果不依赖置信限，可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度试验结果进行生物等效性的判定。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》
日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》日本仿制药生物等效性试验指导原则（Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan 2024）是日本药物和医疗器械局（PMDA）于2024年发布的文件，用于指导仿制药生物等效性试验的设计和进行。
本文将对该指导原则进行详细介绍。
该指导原则的目的是为了确保仿制药的质量、安全性和疗效与原始药物相似。
通过进行生物等效性试验，可以评估仿制药与原始药物在体内的药物浓度之间的相似程度，以确定两者的等效性。
这样一来，患者在使用仿制药时就能够获得相同的疗效，并且不会出现因药物替代而引发的风险。
根据指导原则，生物等效性试验可以采用交叉设计或平行设计。
在交叉设计中，受试者在不同时段内分别接受原始药物和仿制药的治疗，以便比较两者的药物浓度曲线。
而在平行设计中，受试者被分为两组，一组接受原始药物治疗，另一组接受仿制药治疗，然后比较两组之间的药物浓度。
值得注意的是，这一指导原则要求生物等效性试验的设计需要满足一定的统计学要求。
试验需要进行样本量计算，以确保可以获得具有统计学意义的结果。
此外，试验还应能够检测到与药物浓度相关的不良事件和药物相互作用。
此外，指导原则还对生物等效性试验的实施提出了一些具体要求。
例如，试验中应选择适当的受试者人群，他们应具备与使用仿制药和原始药物的真实患者相似的特征。
试验期间需要监测受试者的生理参数、药物浓度以及可能的不良事件，以确保试验的安全性和可靠性。
最后，指导原则还针对生物等效性试验结果的数据分析和报告提出了一些要求。
试验人员需要对试验所得数据进行适当的统计分析，以确定两种药物是否具有生物等效性。
同时，指导原则还要求试验结果的报告应包括试验设计、方法、数据和结论等方面的详细信息。
总之，日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》为仿制药生物等效性试验的设计和实施提供了明确的指导。
化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC来进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的活性物质难以测定，也可采用尿液进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为评价终点指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、两顺序、两周期、单次、交叉试验设计；2）单次、平行试验设计；3）重复设计。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》是中国药品监督管理局发布的指导原则，旨在规范和指导化学药物仿制药的人体生物等效性研究。
该指导原则包括临床试验设计、药物代谢动力学研究、药物药代动力学模型的建立等方面的内容，并将这些要求细化为具体的技术指导原则。
以下是对该指导原则的详细解读。
该指导原则首先强调了临床试验的设计。
临床试验应该是随机、交叉、盲法的临床对照试验，确保实验组和对照组之间的可比性。
试验对象应选择能够反映仿制药与原研药在生物等效性方面差异的敏感人群，如健康志愿者或患者。
其次，该指导原则提到了药物代谢动力学研究。
该研究主要侧重于药物在人体内的代谢过程，通过测量药物的代谢产物浓度来评估仿制药与原研药之间的差异。
通过比较药物的代谢产物的消除速率常数、药代动力学参数等来评估仿制药的生物等效性。
此外，该指导原则还提到了建立药物药代动力学模型的重要性。
药代动力学模型可以用于预测仿制药与原研药在不同给药方案下的药物浓度变化，从而预测药物的疗效和安全性。
建立合适的药代动力学模型对于评估仿制药的生物等效性非常关键。
最后，该指导原则对临床试验报告的要求进行了详细说明。
试验报告应包括研究设计、试验对象的入选标准、试验过程、评估指标、数据分析等内容。
此外，对于药物的同一批次试验，应进行多次试验并对结果进行平均，以提高试验结果的可靠性。
总结起来，《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》规范了化学药物仿制药的人体生物等效性研究的各个环节，包括临床试验设计、药物代谢动力学研究、药物药代动力学模型的建立等。
这些指导原则的发布将有助于提高仿制药的质量和安全性，并促进仿制药的进一步发展和推广。
日本《仿制药生物等效性试 验指导原则》
《仿制药生物等效性试验指导原则 2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序 言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。
如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则Document number【AA80KGB-AA98YT-AAT8CB-2A6UT-A18GG】附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标Gax 和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
3.建议同品种不同规格、不同剂型药物可以通过BE试验评价生物等效性，并可以按照BE试验备案管理规定进行备案，而不是仅限于与原研同规格、同剂型才可以申请BE试验备案。
《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》
反馈意见表
单位名称：华北制药集团有限责任公司
原内容
修改内容
修理由
其他建议
1.参比制剂如果未在中国批准上市，需要从国外进口，用于国内BE实验其安全性存在一定风险，建议BE试验参比制剂必须为在中国批准上市的药物，原研药物未在中国注册上市，建议采用国内优仿制剂作为BE试验参比制剂。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原
则
人体生物等效性研究技术指导原则（仿制药质量一致性评价）
一、引言
对于仿制药的质量一致性评价，国家食品药品监督管理总局（CFDA）
对仿制药提出了一致性评价的要求。
仿制药质量一致性评价，应确保仿制
药与原研药的临床疗效、毒副作用及活性物质的人体生物等效性。
目前，
关于仿制药质量一致性评价的有关规范并未明确提及仿制药和原研药人体
生物等效性研究的技术要求。
为了规范仿制药质量一致性评价的人体生物
等效性研究技术，本研究对此提出指导原则。
二、研究目的
为保证仿制药的质量，本研究旨在为仿制药的质量一致性评价提供具
有科学依据的技术指导性文件，即《仿制药质量一致性评价人体生物等效
性研究技术指导原则（征求意见稿）》。
三、研究内容
1.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究包括药物代谢在内的药
效特性研究，以及毒性特性研究。
药效特性研究针对的是药物的机制作用，其目的在于确定仿制药和原研药的人体生物等效性。
毒性特性研究旨在比
较仿制药和原研药的毒副作用特性，以明确毒性处理的窗口。
2.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究的主要研究方法有临床前。
化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则人体生物等效性研究的目的是通过比较原研药与仿制药在体内药代动力学特性、药效学特性和药动学特性等方面的相似性，评估仿制药的疗效和安全性。
因此，在人体生物等效性研究中需要考虑的关键要点如下。
首先，选择合适的研究设计。
人体生物等效性研究可采用交叉设计、平行设计或随机设计等研究设计。
交叉设计可以比较同一受试者在不同时段内接受原研药和仿制药的药物曲线，提高研究效率和可靠性。
平行设计可以降低实验误差，保证结果的可靠性。
随机设计可以避免偏倚，提高研究的可信度。
其次，制定合理的研究方案。
研究方案应包括研究目标、研究设计、样本容量估计、受试者纳入和排除标准、给药剂量选择及给药途径等内容。
合理的研究方案可以在保证结果可信度的情况下，降低研究成本和周期。
第三，选择恰当的生物标志物。
生物标志物是评价药物疗效和安全性的一种客观指标。
在人体生物等效性研究中，可以选择血药浓度、尿药浓度、血脑屏障透过率和临床疗效等生物标志物进行评价。
选择恰当的生物标志物可以准确评估仿制药的疗效和安全性。
最后，进行统计分析和解释结果。
研究结果需要进行统计学分析，以比较原研药与仿制药在药代动力学特性、药效学特性和药动学特性等方面的差异。
同时，在解释结果时要考虑到数据的可靠性、机体差异、环境因素等潜在影响因素，提高研究结果的准确性和可靠性。
综上所述，化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则包括选择合适的研究设计、制定合理的研究方案、选择恰当的生物标志物以及进行统计分析和解释结果等方面。
这些原则的遵循可以保证仿制药质量和疗效的可靠评估，为仿制药的进一步研发和上市提供科学依据。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三） Cmax 出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（ bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序， BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言， BE 研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映1药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药食审发第1124004号文2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。
此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。
其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。
序1．此次变更的指导原则(1) 仿制药生物等效性试验指导原则(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2．以上各指导原则的执行时间自2006年11月24日起执行。
但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）试验例数3）受试者4）给药条件a. 给药量b. 给药方法①单次给药②多次给药5）测定a. 体液采集b. 采集次数与时间c. 检测组分d．分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价指标2）生物学同等性判定范围3）统计学分析4）同等性判定III. 药力学试验IV. 临床试验V. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出曲线相似性判定VI. 生物等效性试验结果记录事项1．试样2．试验结果1）目的与宗旨2）溶出度试验结果3）生物等效性试验结果4）药力学试验结果5）临床试验结果B．口服缓（控）释制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法2. 评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出曲线相似性及同等性的判定V. 生物等效性试验结果记录事项C．非口服制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度替代试验及物理化学常数测定V. 生物学同等性试验结果记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附录表简写参数一览表图1 生物等效性试验实施逻辑树图2 溶出曲线相似性判定逻辑树图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。
序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法细则。
BE试验的目的是证明仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，其常常采用对两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来实践。
如BA试验难以进行，原则上可采用临床试验、通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验对于BE 试验的成功在一定程度上具有极为重要的辅助指示作用，故本原则中专门收载了溶出度试验研究内容。
第2章专业用语本原则中所使用到的部分专业用语含义如下：生物利用度(BA)：未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与数量生物学同等性制剂：生物利用度相同的制剂。
治疗效果相同的制剂：顾名思义、不做翻译。
原研制剂：作为创新药批准的制剂或者准备作为创新药申请的制剂。
仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。
第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I 参比制剂【注解1】与试验制剂（即分别对应于“原研制剂”与“仿制制剂”）原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中、按照本文第3章，A. V. 项下的溶出度条件进行试验（但仅做桨板法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解2】。
①质量标准或试验方法中已有溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。
②在第3章，A. V. 项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性的批号作为标准批号。
对于呈溶液状态给药的制剂，由于无需做溶出度试验，选取适当的批号作为标准批号即可。
试验用仿制制剂样品最好是在今后工业化生产规模条件下生产出来的。
但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。
对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可小于此规定。
同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后工业化生产规模的工艺相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。
参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。
II．生物等效性试验1．试验方法（略）【注解3】1）试验计划（略）2）受试者例数对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。
由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。
“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。
本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。
当BE试验结论不依赖置信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行BE试验的判定了。
3）受试者【注解5】原则上选取健康成年志愿者。
当该药物的适应人群为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第3章，A. V.项下的溶出度比对试验中，两制剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别*a，就应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者【注解6】。
当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第3章，A. V. 项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～6.8）存在显著性差别（又称“特异性差别”）*b，即应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
[注] a类显著性差别的含义有以下两种情况：第一种情况：对于速释制剂、两者（制剂）间有一者平均溶出率达80％的时间点、对于另一者平均溶出率尚未达到50%的情况。
但当两制剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间点（即药物溶出达5%的时间点）的均值差在10分钟以内、且两者在延迟时间点之后的15分钟内平均溶出率均能达85%以上时，仍认为两者间的溶出特性没有显著性差别。
另外，当一者的平均溶出率在15分钟时已达85%以上，而另一者的平均溶出率对于前者平均溶出率为85%的时间点、尚在60%以下时，则认为有显著性差异。
第二种情况：两者的平均溶出率在规定时间内均未达80%，且在结束时间点两者的平均溶出率差在60％以上的情况。
但如两者在规定时间内均达不到20%时，由于无法进行适宜的比较，即可看作两者间无显著性差别。
b类显著性差别的含义：在pH6.8溶出介质条件下两制剂间存在显著性差别（对于碱性药物则是pH3.0～6.8）、而在其他溶出介质条件下均未有显著性差别；此时又称“特异性差别”。
但当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差别更甚时，就不能称之为“特异性差别”了！对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能地避免选用健康人群，而选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。
对于半衰期长的药物，由于其在体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。
【注解7】试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。
4）给药条件（略）5）测定a. 体液采集：原则上采集血液，不过有时也会采集尿液。
b. 采集次数与时间：当将血液作为体液采集对象时，对于Cmax、AUC等评价指标，需要一定数量的采集数据：即将给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清除过程中3个点，合并至少7个点的采集。
血样的采集、原则上当AUCt达到AUC∞的80％以上时进行（相当于经历了tmax的3倍以上时间）。
对于未变化物质或者活性代谢产物的半衰期非常长的药物，应至少进行72小时的血样采集。
当将尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。
6）停止给药时间（略）2．评价方法（略）III．药力学试验本试验采用人体药理学指标来证明同等性。
当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。
对于药力学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。
对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外评价指标。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
IV 临床试验本试验采用临床疗效的某些指标来证明治疗效果上的同等性。
当BE试验和药力学试验实施均困难或对于实际情况均不适应时，即可采用临床试验予以验证。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
V．溶出度试验本试验的分析测定方法均应经过方法学验证。
1．样品数量对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单位样品。
2．试验时间pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值溶出介质6小时。
但当参比制剂的平均溶出率达85%以上时，试验则可结束【注解8】。
3．试验条件按照以下进行：装置：桨板法【注解9】溶出介质体积：原则上900ml【注解10】。
试验温度：37±0.5℃溶出介质的配制：pH1.2和6.8介质参照日本药典第15版附录“溶出度试验法”。
对于其他pH值介质，可采用McIlvaine缓冲液（用0.05mol/L磷酸氢二钠溶液和0.025mol/L枸橼酸溶液进行勾对配制）。
如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内的平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则可换用其他pH值介质【注解11】。