变应性肉芽肿性血管炎1

管肺发生Ⅰ型和Ⅲ型变态反应的结果。

Ⅳ型变态反应也发挥一定的作用,引起肉芽肿性病变。

近来研究表明ABPA 病人血清中Asp f特异性IgG1、IgG2、IgG3、IgG4水平明显高于气道内Asp f持续定植或无ABPA的病人组。

4.2　现代免疫学研究　ABPA主要发生TH2型免疫反应,表现为外周血和肺内嗜酸细胞增多,血清总IgE抗体增高,其机制为Asp f刺激CD4+T细胞产生IL24和IL25,进而调控IgE合成、嗜酸细胞成熟、募集和分化。

Asp致敏时Asp f介导的过敏反应,表现为血清IgE抗体水平增高,外周血和肺嗜酸细胞增多、TH2样细胞因子和气道高反应性。

5　ABPA、Asp f致敏、肺囊性纤维化之间的关系 研究证明这3种疾病既有不同又有重叠。

从流行病学角度来看,7%～10%CF合并有ABPA,60%CF有Asp f特异性IgE抗体阳性,70%CF有Asp f特异性IgG抗体阳性, 13%～63%CF病人气道中有Asp f定植,10%～51%CF病人有Asp f沉淀抗体存在。

从遗传学角度来看它们之间有共同的遗传学背景,3117%ABPA、2114%致敏、2615%CF 病人DR7阳性,2315%CF、3715%ABPA、3912%致敏病人DR4阳性。

DR7等位基因与总IgE增高、pseudomonas aeruginosa气道内定植率增高有关。

6　治疗 皮质类固醇类激素目前依然是治疗的金标准,常规剂量40mg/d,依据临床反应调整,可使大部分病人症状减轻、肺部阴影消退、延缓肺功能减退和肺纤维化等毁损肺的发生。

目前观察表明使用Itraconazole治疗激素依赖性和CF合并ABPA病人,使用该药200mg/L在16周后46%病人明显有效,高于空白对照组(19%),但有待进一步评价。

以寡脱氧核苷为基础疫苗可以使变应原诱导的Th2反应向以TH1为优势的免疫反应转变。

动物实验表明:对动物变应性曲菌病大鼠分别进行Asp f免疫和寡脱氧核苷疫苗(ISS)免疫,ISS组血清IgG2a水平高于Asp f组3倍,嗜酸细胞计数明显低于Asp f组,ISS组非组织匀浆IL25水平低于Asp f组两倍,ISS组肺血管和细支气管周围区域嗜酸细胞浸润程度明显降低,PAS染色显示ISS组黏液多糖产生量明显下降。

研究表明人表面蛋白(SP)A和D可以提高机体对Asp f天然的免疫反应,并在生理浓度水平上通过与Asp糖基化的变应原和抗原作用抑制特异性IgE抗体结合和组织胺释放。

对实验鼠ABPA模型,鼻内给予生理浓度SP2A、SP2 D和重组SP2D,使已升高的特异性IgG、IgE抗体水平、增高的外周血和肺内嗜酸细胞、增高的IL24、IL25水平明显降低,而IFN2r水平明显增高,使免疫反应从TH2型反应向TH1型反应移动。

(2001-12-14收稿)文章编号:1005-2194(2002)06-0327-03变应性肉芽肿性血管炎郭述良　罗永艾中图分类号:R5 文献标识码:A作者单位:重庆医科大学附一院肺科(重庆,400016) 变应性肉芽肿性血管炎,是系统性血管炎变,以哮喘、坏死性血管炎、血管外肉芽肿、外周血嗜酸粒细胞增多和多器官组织嗜酸粒细胞浸润为特征。

临床少见,根据组织病理确诊的病例统计,发生率约214/100万人口。

因首先由Churg和Strauss两位病理学家描述,通常又称Churg2 Strauss综合征(Churg2Strauss syndrome,CSS)1　病因和发病机制 多数CSS病因不明。

有个案报道吸入变应原,如放线菌,以及使用别嘌呤醇、抗惊厥制剂等药物可诱发CSS,但极少见。

自1996年扎鲁斯特上市应用以来,已陆续报道有哮喘病人使用白三烯受体拮抗剂,包括扎鲁斯特、孟鲁斯特及Pranlukast后发生CSS。

但人们注意到这些患者多数为激素依赖型哮喘,是在加用白三烯受体拮抗剂,激素开始减量或撤除后发生CSS。

因此目前更倾向于认为,这些患者本身就患有CSS,处于前驱期,仅以哮喘为主要表现[1,2]。

由于激素使用将其掩盖,加用三白烯受体拮抗剂后,哮喘症状控制,激素得以减量或撤出,被激素所掩盖的CSS也就暴露出来。

CSS的发病机制尚未完全明确。

可能主要与嗜酸粒细胞组织浸润、脱颗粒有关。

嗜酸粒细胞释放的阳离子蛋白和主要碱基蛋白具有细胞毒性,可破坏内皮细胞的完整性,可能是血管炎发生的基础。

嗜酸粒细胞也释放髓辣根过氧化物酶(MPO),在60%的CSS患者中可检测到主要针对MPO的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。

MPO2ANCA免疫复合物在特发性新月体肾小球肾炎、结节性多动脉炎等疾病中也呈阳性。

CSS是否与MPO2ANCA免疫复合物沉积,引起Ⅲ型变态反应有关尚不清楚。

激素治疗,症状控制后,CSS患者MPO2ANCA免疫复合物水平可显著下降。

2　病理 CSS的典型病理表现有3种:(1)坏死性血管炎:可呈血管外周嗜酸粒细胞、淋巴细胞成套状浸润到全层血管浸润、坏死,主要累及中、小血管。

(2)嗜酸粒细胞组织浸润:在肺部表现为嗜酸粒细胞增多性肺炎,肺泡腔内可见大量嗜酸粒细胞和巨噬细胞聚集,肺泡间隔可因嗜酸粒细胞慢性炎症浸润而增厚。

(3)血管外肉芽肿:在肺部多发生于血管炎相邻的肺实质内,可发生纤维素样坏死,坏死灶中可见嗜酸粒细胞及其坏死碎片,周围有多核巨细胞、组织细胞呈轮状排列包绕[3]。

在1个组织器官中,3种病理改变可同时共存,也可单独存在。

3　临床表现 CSS多在中年发病(平均38岁),男性稍多,可呈典型3期进展。

Ⅰ期:变应性前驱期。

以过敏性鼻炎和哮喘为主要表现。

常伴副鼻窦炎,副鼻窦炎具有症状重、反复发生以及常需手术治疗的特点。

Ⅱ期:外周血嗜酸粒细胞增多和组织嗜酸粒细胞浸润期。

外周血嗜酸粒细胞计数平均> 110×109/L。

Ⅲ期:威胁生命的系统性血管炎期。

CSS属系统性疾病,可累及全身许多组织脏器。

肺部受累,几乎所有患者均有哮喘,其特点是起病晚,多在30岁左右发病,进入Ⅱ期后,哮喘发作频度和严重度均增加;但进入Ⅲ期后,多数患者(60%以上)哮喘反而减轻或消失[2]。

肺部出现嗜酸粒细胞浸润或血管炎后,可有发热、咳嗽、呼吸困难症状。

胸部X线检查显示单侧或双肺游走性、斑片状浸润阴影,弥漫性病灶及结节影少见,极少出现空洞, 60%患者胸部CT显示肺野透光度降低,外带更为明显。

6%～66%患者支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞增多。

713%～2910%患者可出现胸腔积液,胸液中可见大量嗜酸粒细胞。

肺外脏器中,心脏受累是死亡主要原因。

可出现嗜酸粒细胞增多性心内膜炎、冠状动脉炎。

17%～39%患者可发生充血性心衰、心肌病,20%患者可发生心肌梗死或心跳骤停。

CSS死亡患者中,近一半死于充血性心衰和(或)心肌梗死、心跳骤停[2]。

而心脏病变在早期是可逆的,药物或手术干预均有好的疗效,因此CSS患者应早做超声心动图检查,以尽早发现心脏病变。

外周神经受累常见,66%～75%患者出现外周单神经病或多发性单神经病。

脑神经受累少见,相对容易受累的是视神经,引起缺血性视神经炎。

中枢神经系统受累可有惊厥、意识错乱、昏迷、脑梗死表现。

颅内出血是引起死亡的又一重要原因,占16%,多因脑血管炎和难以控制的高血压所致。

1/3的CSS患者有高血压。

皮肤受累也常见,可发现斑丘疹、紫癜、皮下结节等皮损。

31%的患者胃肠道受累,出现腹痛、腹泻等症状,少数患者可有便血。

虽然85%的患者有局灶性节段性肾小球肾炎,但通常肾脏受累病变较轻,发生急性肾功能衰竭者不足10%,与其它血管炎疾病如结节性多动脉炎等有明显不同[2]。

68%的患者可有镜下血尿,16%～63%患者有蛋白尿。

全身症状:可有发热、乏力、纳差、全身不适及体重下降,体温可超过38℃,持续2周以上。

4　诊断 由于3种病理改变难以在同一组织活检标本中同时查见,严格遵循3条病理标准作为诊断依据只能使不足20%的CSS患者得以诊断[2,3]。

为避免大量患者漏诊,应更强调临床诊断,将临床诊断与病理诊断相结合。

1990年美国风湿病协会制订了以临床为主的6条诊断标准,作为诊断论据:①哮喘,②外周血嗜酸粒细胞分类计数>10%,③单发性或多发性神经病,④副鼻窦病变,⑤X线显示肺内游走性浸润影,⑥组织活检证实有血管外嗜酸粒细胞增多性浸润。

6条标准中,只要符合其中4条,即可诊断为CSS,敏感性8510%,特异性9917%。

组织活检一般取皮肤、肌肉、神经等肺外组织。

肺活检较少采用,报道者不足10%[3]。

由于CSS患者几乎均有哮喘,且在前驱期仅以哮喘为主要表现,极易误诊为单纯性哮喘。

因此凡是哮喘病人,尤其是成年发病,必须用激素才能控制的难治性哮喘,在用激素前或激素撤离后伴发或出现多系统损害,或伴有外周血嗜酸粒细胞持续高于115×109/L,X线显示肺内一过性浸润影,或伴有用其它原因不能解释的心脏增大,镜下血尿,血沉、血清C反应蛋白显著增高,都应怀疑可能为CSS。

在用口服激素治疗的哮喘病人,加用白三烯受体拮抗剂等其它有效平喘药物治疗时尤应注意。

因为症状控制后,激素的减量或撤除,可能加速被掩盖的CSS向威胁生命的系统性血管炎期发展。

5　鉴别诊断 本病应与下列疾病鉴别:5.1　其它嗜酸粒细胞增多症　慢性嗜酸粒细胞增多性肺炎,过敏性支气管肺曲菌病:均可有哮喘、外周血嗜酸粒细胞增多及肺部嗜酸粒细胞浸润性肺炎表现,但二者均无肺外多器官受累,无坏死性血管炎及坏死性肉芽肿病理改变。

嗜酸粒细胞增多综合征:有外周嗜酸粒细胞增多及全身多脏器嗜酸粒细胞浸润,但无哮喘症状,亦无坏死性血管炎及坏死性肉芽肺病理改变。

5.2　其它血管炎、肉芽肺疾病　韦格内肉芽肿:上呼吸道病变以溃疡、坏死及鼻痛为主,肺内病变易形成空洞,肾脏病变较重,没有哮喘症状,可以鉴别。

结节性多动脉炎:极少累及肺,没有哮喘症状,肾损害重,主要死于肾功能衰竭,可作鉴别。

6　治疗 皮质激素是治疗CSS的主要药物,多数患者效果良好,单用临床缓解率91%。

急性期、有多脏器受累,如有急性肾功能衰竭、呼吸窘迫者,可大剂量给药,给予甲基强的松龙1g每日1次静滴,连用3d[2]。

一般情况下,无威胁生命表现,则可用强的松40～60mg/d,口服,直到症状好转,胸部X线、外周血嗜酸粒细胞计数、血沉、C反应蛋白等指标显示病情活动得到控制1个月后,逐渐减量,维持量治疗1年以上。

若皮质激素疗效欠佳或产生依赖,可加用免疫抑制剂,常用环磷酰胺或硫唑嘌呤,可提高缓解率,协助激素减量或停药,并降低复发率。

若对环磷酰胺反应差,可在激素基础上加用环孢菌素A 。

7　预后 CSS 患者5年生存率为62%～79%。

多变量分析显示,有心肌、严重胃肠受累,预后差,病死率高。