心房颤动合并脑卒中发病机制及预防措施

心房颤动合并脑卒中发病机制及预防措施

1 房颤的流行病学特点

房颤在一般人群患病率约为0.4%[1],60岁以上人群大约4%的曾发生过房颤。房颤是脑卒中的独立危险因素,房颤患者发生脑卒中的危险是健康人群的5倍,约有25%的老年脑卒中病人合并有房颤[2]。阵发性和持续性房颤都是脑卒中的危险因素[3] ,同样需要抗凝治疗。我国的一项大规模心房颤动患者的住院病历进行回顾性研究发现[4], 住院房颤患者的脑卒中患病率分别17.5%,患病率随年龄增长而明显增加,与Framingham研究的结果相似。故房颤合并脑卒中防治有重要临床意义。

2 房颤合并脑卒中发病机制

按照19世纪Virchow血栓形成的理论,有3种因素与血栓形成有关:①血管因素;②血液理化性质改变;③血流的改变。Virchow 的理论同样适合于房颤的病人: 心房结构改变(左心房和左心耳内皮结构、功能异常), 心房收缩异常导致血流淤滞, 凝血和血小板激活的生物标志物异常,都与房颤血栓形成有关。①房颤时心房不规则运动,血液形成涡流,血流的剪切应力可对心房和血管内皮细胞损伤造成机械性损伤,使内皮细胞合成与分泌的多种血管活性物质发生改变,从而影响凝血功能、血管舒缩功能异常,进而引起血栓形成。有研究显示, 左心房心内膜功能受损,导致抗血栓物质eNOS蛋白表达下调,促血栓物质PAI-1蛋白(血浆纤溶酶原活化剂的抑制物PAI-1:是纤溶系统的主要调节因子,主要由血管内皮细胞合成并释放入血,维持人体正常血液中凝血/纤溶系统的动态平衡)表达上调,血栓形成与溶解平衡失调,这可能是房颤左心房血栓形成的重要原因[5]。②房颤患者可能存在着高凝状态,易于形成血栓。高凝状态是由血液流变、凝血酶增加、内皮损伤、血小板功能异常、抗凝和纤溶系统失活等导致的。通过监测血液中P选择素、血浆血管性假血友病因子(vWF)、纤维蛋白原(Fg)、D一二聚体等血栓前状态的分子标志物,可对房颤栓塞危险性进行评价[6] 。③房颤患者心房失去有效的收缩,心房重构增大,心房向心室排血受阻,导致左心房内压升高,血流速度减慢,形成涡流,容易引起血栓形成。心脏超声也发现房颤血栓绝大部份是在左心房内。同时房颤时心房收缩功能异常,影响心室充盈,引起射血分数降低、心输出量下降,影响脑血流灌注。④心房及心耳功能的减退导致血栓栓塞并发症发生机率增加。研究证实左房越大血栓栓塞事件发生率越高。而房颤f波波幅(指从f波波峰上缘垂直至波谷上缘的距离(mm)乘以0.1mV/mm)在一定程度上反映了左心房及左心耳的功能。f波振幅是非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件的独立危险因素,日本学者研究发现[7],细颤患者血栓栓塞事件的年发生率明显高于粗颤

患者。但国内学者研究发现[8],粗颤波组房颤患者凝血系统激活较细颤波患者更明显,外周动脉栓塞并发症发生率高于细颤波组。f波振幅大小与血栓栓塞事件的相关性有待进一步研究。

3 房颤合并脑卒中预防

据ACC/AHA/ESC2006年最新房颤指南建议对于房颤合并血栓栓塞低危险因素患者(女性,65 ≤年龄0.05)[9]。目前华法林的初始治疗剂量通常为2～3mg/d,需定期检测INR值,调整治疗剂量,密切观察出血并发症和治疗效果。华法林抗凝强度的不稳定,易受食物、药物、肝功能等因素的影响,是诱发血栓栓塞和出血并发症的一个重要因素。

3.2 抗血小板治疗阿司匹林目前临床应用广泛,主要通过阻止血小板聚集和释放反应,抑制血栓形成。血小板在动脉血栓和微血栓形成中,起着关键作用。阿司匹林对花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶有抑制作用,能阻止环丙过氧化物PGG2 、PGH2合成,使TXA2 生成减少[10],TXA2具有收缩血管,促使血小板聚集时加速血栓形成的作用。阿司匹林具有抗血小板聚集和预防血栓形成的作用,又有抗炎作用。AFASAK 和SPAF的研究显示阿司匹林可使脑卒中年发生率下降36%;阿司匹林的预防脑卒中作用与剂量有关,推荐剂量为325

mg/d。第一个预防房颤患者发生卒中的实验(SPAF-I),阿司匹林和安慰剂比较可减少42%的卒中发生率,有统计学意义。国内外很多指南都推荐在低危的房颤患者使用阿司匹林。日本的Hiroshi Sato[11]进行了一项随机多中心前瞻性研究(JAST), 将所有非瓣膜性房颤病人随机分为阿司匹林组(426例,150～200 mg/d)和安慰剂组(445例)。研究主要终点包括心血管病死亡、脑梗塞或短暂性脑缺血发作。结果阿司匹林组发生主要终点事件的病人(27 例,3.1%)多于安慰剂组(23例,2.4%),该试验被提前终止。此外,阿司匹林组发生较严重出血事件的病人(7例,1.6%)多于安慰剂组(2例,0.4%;P=0.101)。结果表明阿司匹林150～200

mg/d并没有显示其有效性和安全性。小剂量阿司匹林(75mg/d)在非非瓣膜性房颤预防血栓栓塞的作用远不及华法林,300～325 mg/d 有预防血栓栓塞事件的作用,但其效果仍比华法林差。因此,仅对有华法林禁忌证和脑卒中低危患者应用阿司匹林。氯吡格雷为抑制血小板ADP受体的药物。其优点是不需要监测INR,出血危险性低,但预防中风的效益远不如华法林。由于阿司匹林和氯吡格雷作用在抑制血小板聚集的两个相互独立的环节,两者联用可能会具有更好效果。但ACTIVE A[12]试验显示在预防房颤患者的血管事件方面单用阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林无显著差异,氯吡格雷加阿司匹林组主要终点(卒中、心肌梗死、非中枢神经系统栓塞和血管性死亡)的年发生率为 6.8%,而阿司匹林组为7.6%,(相对危险度为0.89; 95%可信区间0.81～0.98; P=0.01),而出血事件的年发生率为联合抗血小板治疗组2.0%,阿司匹林组为1.3%(相对危险度为1.57, 95%

可信区间1.2 9～ 1.92; P<0.001)。ACTIVE(氯吡格雷联合厄贝沙坦预防房颤患者血管事件的试验)包括三项研究:ACTIVE-W、ACTIVE-A和ACTIVE-I。ACTIVE -W 试验旨在比较华法林与阿司匹林加氯吡格雷的疗效。ACTIVE I 是一项随机、安慰剂对照试验,患者来自ACTIVE W 和ACTIVE A

试验,接受厄贝沙坦或安慰剂治疗。

ACTIVE-W试验结果显示[13],主要应用华法林的口服抗凝治疗在预防房颤患者的血管事件方面优于氯吡格雷加阿司匹林。氯吡格雷加阿司匹林组主要终点(卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡)的年发生危险是 5.6%,而华法林组为3.93%。

3.3 Ximelagatran (希美加群) X imelagatran是凝血酶抑制剂,直接抑制凝血酶将可溶性纤维蛋白原转化成为不溶性纤维蛋白,又能抑制凝血酶的产生,从而抑制血栓形成。口服后迅速吸收,服用后转化成活性态Melagatran。其血浆浓度和抗凝效果都可预测,因此不必进行监测。与华法林相比,Ximelagatran 起效迅速,停药后失效快,代谢不依赖P450系统,无食物、药物相互作用。有关Ximelagatran 在AF抗凝中的研究是一系列的SPORTIF研究。SPORTIF III[14]和SPORTIF V[15]试验,研究发现Xim elagatran用于AF抗凝具有与华发林相近的效能,而且出血并发症少。在这两个研究发现,Ximelagatra n在血栓栓塞事件的预防中与调整剂量的华法林效果相似,(1.6%vs 1.6%/年; 95% 可信区间, 0.73～1.30; P=0.98) 而且出血并发症比华法林少(1.9% vs 2.5%/ 年; 相对危险度, 0.76; 95%可信区间, 0.56～1.03; P=0.07)。Xim elagatran的主要副作用是肝脏毒性( 谷丙转氨酶升高),如果出现转氨酶升高,应暂时停药,一般都会自行恢复正常。

Ximelagatran临床治疗范围广,不需监测凝血指标,药效可预测,起效快,安全性高,因此有望取代华发林,成为临床口服抗凝的最佳药物,有关它的肝脏毒性的预防措施有待进一步研究。

3.4 经皮左心耳封堵术左心房向右前方突出的部分称左心耳,心耳内面有梳状肌而表面凸凹不平,易使血流产生旋涡和流速减慢,在某些病理情况下,左心耳内易形成血栓,脱落后可引起心肌、四肢或脑栓塞等严重后果。左心耳功能的减退往往是左心耳血栓形成的重要诱因, 与体循环栓塞有密切关系。对于有血栓栓塞高危因素而又不能应用华法林进行长期抗凝治疗的患者,可行左心耳闭合或封堵术。大量研究表明,约有13%的房颤患者可在左心房检出血栓,而其中的90%来源于左心耳。经皮左心耳堵闭术能有效预防房颤患者脑卒中的发生。Nakai等通过动物研究表明,应用左心耳封堵装置可以安全、有效的预防左心耳血栓形成。2002年Sievert 等,最先报道了l5例慢性房颤患者年龄施行左心耳封堵装置植入术的研究结果,术后随访1个月,经X线胸片及经食道超声心动图证实堵闭器无移位、破损。左心房面光滑,无血栓形成,随访期间无血栓栓塞事件发生。但目前由于左心耳封堵术的可靠性、安全性、操作的复杂性以及对心脏功能影响尚未明确,需进一步解决。