中药单体抗心律失常研究现状和思考

中药单体抗心律失常研究现状和思考

抗心律失常西药的基本生理作用是影响心肌细胞膜的离子通道，通过改变离子流而影响细胞的电生理特性，改变传导速度、消除折返、抑制自律性和触发活动，从而抑制心律失常的发生；但同时又可能制造新的触发活动、新的折返而产生心律失常。近几年来，随着新的研究技术方法的出现和中医理论体系的完善，中医药治疗心律失常有了新的发展。该文总结了近年来有明确抗心律失常作用的中药单体，及其作用机制和有效部位、成分等。并进一步分析说明中药在抗心律失常方面的優势及目前中药单体在抗心律失常研究及应用方面存在的问题及解决途径。

标签：中药单体；抗心律失常

心律失常（arrhythmia）是临床的常见病、多发病，主要是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的异常。心律失常相当于中医学上“怔忡”、“心悸”和“晕厥”范畴，属于临床常见病症，各种心血管疾病均可发生，重者易致心衰、休克及阿一斯综合征而危及生命。因此，早发现、早治疗至关重要。近几年来，随着抗心律失常西药在临床应用的安全性上不断被人们质疑，纯天然、毒副作用小的中医药在治疗心律失常方面具有独特的优势越来越被人们重视。在长期的临床及实验研究中人们发现了许多中药都含有抗心律失常作用的有效成分，实践证明，选用这些中药药物进行临床抗心律失常治疗，不仅符合中医的理法方药，而且得到现代药理的科学验证。在以西药治疗心律失常为主的同时，辅以适当的中药，可起到事半功倍的效果。

1 中药单体抗心律失常的研究现状

1.1 人参皂苷现代药理研究证明，人参皂苷可通过中枢神经系统，特别是大脑皮质对心肌传导功能的制约和调节而抗心律失常，使异位心律复常；有研究[1]用膜片钳方法证明人参皂苷RC对大鼠钙离子通道有阻滞作用，并可以证明人参皂苷Rh1显著抑制L-T型钙通道的活动，使其开放概率减少与开放时间缩短，对通过信道的离子流幅度无明显影响。苗维纳实验研究发现[2]，人参三醇皂苷Rg1可对抗心肌缺血再灌注所致的心律失常，降低室颤发生率；应用电生理学单相动作电位（MAP）记录技术研究其抗心律失常的机制发现，人参三醇皂苷Rg1可延长窦房结J恢复时间19.1%，延长房室传导文氏阻滞周长7.1%，延长心室有效不应期7.9%，延长心室MAP时程（MAPD）；其中MAPD30延长25.5%，MAPD50延长24.2%；MAPD90延长13.5%，提高室颤阈值（VFT）19.2%，提示人参三醇皂苷Rg1的作用与1类抗心律失常药胺碘酮的作用相似；进一步应用细胞膜片钳技术对其抗心律失常的分子机制进行深入的研究发现，人参三醇皂苷对培养的乳鼠心肌细胞膜上B一型Ca+通道有阻滞作用，使Ca+通道的开放时间缩短与开放概率减少，在羊心浦氏纤维标本证明人参三醇皂苷对快内向电流（Ina）无明显作用，而对慢内向电流（Iis）有抑制，对延迟整流K+电流（Ik）的峰值也有抑制，提示人参三醇皂苷抗心律失常的分子机制是抑制了Ca+和K+通道[3]。

1.2 丹参酮ⅡA 杨萍等人在进行丹参酮ⅡA对缺血再灌注损伤大鼠心律失常的相关研究中发现经丹参酮ⅡA高剂量干预后的缺血再灌注的大鼠后，其心肌细胞结构损伤明显减轻，心律失常显著改善，提示丹参酮ⅡA对心肌缺血再灌注损伤及心律失常具有良好的防治作用。并且丹参酮ⅡA在减轻心肌缺血再灌注损伤的同时，可显著改善心肌组织中IMA和H-FABP的含量。通过防止细胞内尤其是线粒体内的钙超载[4]，可用于心肌缺血再灌注性损伤和心律失常的防治。研究表明丹参酮ⅡA通过抑制SRF而影响miR-1上调，发挥其治疗心律失常及预防碎死的作用[5]。

1.3 黄连素（小檗碱）通过应用心肌细胞内的微电极技术对其研究已发现：黄连素能延长动物心肌细胞的动作电位时程（APD）和有效不应期（ERF ），而ERP/APD的比值无明显增大。各浓度均不影响静息电位（RP），超射（OS），动作电位时相上升幅度（APA）和最大速率（dv/dtmax）。同时黄连素可提高室激阈值（VFT）；近来，通过电压钳制术进一步观察到了黄连素对延迟启动钾离子流（Ik）有显著的抑制作用，而对钠流无影响。这是延长心肌细胞APD及发挥抗心律失常作用的重要机制之一。根据Vaughanwilliams的分类方法，黄连素是具有Ⅱ类抗心律失常作用的药物[6-8]。

1.4 葛根素葛根素是从中药葛根中分离出的一种异黄酮单体，近年来的研究表明葛根素具有抗心律失常的作用。应用全细胞膜片钳技术可知葛根素以电压依赖性方式抑制心肌细胞膜上的钙离子通道电流，使钙离子电流内流减少，起到抗心律失常的作用。苗维纳等[9]采用内而向外膜片钳单通道记录技术研究表明，葛根素对分离的豚鼠单个心室肌细胞的K+，L型Ca+通道及Na+均有阻滞作用[10]。1.5 关附甲素关附甲素能直接作用于窦房结，浓度依赖性地减慢窦性心律，对房性和室性心律失常有一定疗效。其作用机制在于可以使L型钙通道I-V关系曲线上移，但不改变其激活、峰值和反转电位。裴德安最近报道[11]，用膜片钳全细胞记录法研究关附甲素对分离的单个豚鼠心室肌细胞的钠通道电流（Ina）和L-型钙通道电流（ICa-L）的影响的研究中，说明了关附甲素对Ina和ICa-L 具有濃度依赖性阻滞作用。从而从分子水平证实了关附甲素降低快反应动作电位的APA和Vmax是通过抑制Lna内流实现的，关附甲素降低窦房结MRD，RDP，MRR均与阻滞了ICa-L内流有关[12]。

1.6 白花前胡甲素白花前胡甲素（pd-IA）是从中药白花前胡提取的有效成分，Kozawat报道指出pd-IA是3’-当归酞氧基-4-乙酞氧基-3′，4-双氢邪篙内酯的消旋体，具有明显的钙拮抗作用，而Ca+通道的抑制将会影响动作电位的时程，因此推测pd-IA缩短豚鼠心肌细胞APD及慢反应动作电位时程以及降低慢反应动作电位的振幅（APA）可能与Ca+通道阻断有关，进一步利用细胞膜片钳（patch clamp）技术，在分子水平证实了这一推测。李金鸣等[13]应用全细胞膜片钳技术观察到pd-Ial，10，100 μmol·L-1可使ICa的峰值变小，并具有剂最依赖性和频率依赖性。此外，王丽娟等[14]利用细胞膜片钳方法还发现pd-IA对豚鼠心室肌单细胞延发性外向钾电流以剂最依赖的方式增加，实验结果表明pd-IA 能促进K+通道的开放，是一个作用较强的钾通道开放剂。pd-IA抗心律失常的分子机制可能是抑制Ca+内流促进K+外流的结果[15]。

1.7 红花黄素红花黄素是从红花中提出的查尔酮类化合物，单宏丽等报道红花黄素3.3 μmol·L-1能延长单个心室肌细胞动作电位时程，提示红花黄素还可能具有抗快速性心律失常的药理作用。在进一步应用细胞膜片钳技术，采用全细胞记录法观察了红花黄素对豚鼠单个心室肌细胞膜上Ca2+离子通道的影响时，实验结果表明红花黄素增加L-型内向Ca2+电流，该电流是维持动作电位平台期的主要内向电流；该实验[16]证实了红花黄素延长动作电位时程在分子水平是激活了L-型钙通道，增加了L-型内向钙电流的结果，表明其抗心律失常作用是通过作用于离子通道来实现的。

1.8 丹皮酚应用电生理技术对丹皮酚进行深入的研究，发现其能抑制心肌细胞自律性、延迟后除极及触发活动，阻断钙离子通道电流，而达到抗心律失常的作用。王滕等[17]利用膜片钳全细胞技术也证实了丹皮酚抗心律失常作用与其对钙通道阻滞具有重要内在联系，并得出结论，丹皮酚对IcA2+的阻滞作用为其抗心律失常作用的主要机制之一[18]。

1.9 莲心碱莲心碱是从莲子芯中提取的一种双苄基异喹啉生物碱活性单体。王嘉凌等研究表明，莲心碱能抗多种实验性心律失常，降低快及慢反应动作电位的动作幅度和最大0相上升速率、延长动作电位时程，也延长窦房结细胞的窦性周长，阻滞犬浦肯野纤维慢内向电流。膜片钳研究发现，莲心碱对大鼠单个心肌细胞的钠电流、L型钙电流及稳态外向钾电流均有阻滞作用[19]。

2 中药单体抗心律失常研究的思考

从目前来看，中药单体在抗心律失常方面，更多的还是停留在实验研究方面，鲜有被开发应用于临床上的相关产品，这主要是由于中药再用于临床治疗心律失常时存在着如下一些问题：①由于技术工艺的原因，一些单体药物本身进行大量提取时难度很大，很难进行临床实验研究或者临床实验研究样本数量较少，没有明确的纳入与排除标准，且多以心电图为评价依据，说服力不强。②目前对中药的电生理学研究主要集中在钙离子通道方面，由于一种通道过度阻断的药物会有相对较人的不良反应，寻找一种具有多通道协同作用的抗心律失常药物是一件非常艰巨工作。③中药的作用靶点多，作用机制相对复杂，而在进行相关研究的时候，往往只取其中的一两类成分，因此，许多抗心律失常中药的作用机制研究存在很多盲点。④心律失常的疗效判定缺乏统一标准，不利于药品的筛选和疗效评价。在今后的研究中，应该制定统一完善的中药研究的方法及标准，改善工艺方法，以利于中药相关成分的提取制备，对相关药物进行更加深入的研究，明确每种单体的作用，以更好的指导临床，发挥中药的巨大作用。

[参考文献]

[1] 刘宗起.常用抗心律失常中药的临床疗效评析[J].黑龙江中医药，2006（4）：53.

[2] 孙成义，赵春燕，钟国赣，等.人参二醇单体对人鼠心肌作用的单钙通道

分析及ESR谱研究[J].基础医学与临床，1994（4）：46.

[3] 苗维纳.抗心律失常中药的电生理学研究近况[J].世界科学技术——中药现代化，2001（3）：5.

[4] Shan H，Li X，Pan Z，et al.Fanshinoue ⅡA protects against sudden cardiac death induced by lethal arrhvthmias via repression ofmicroRNA-1[J].Br J Pharmacol，2009，158 （5）：1227.[5] 于海波.徐长庆.单宏丽.丹参酮ⅡA对大鼠心室肌细胞膜钾电流的影响[J].哈尔滨医科大学学报，2002，36（2）：112.

[6] 方达超.小檗碱的抗心室纤颤作用[J].中国药理学报，1988（7）：321.

[7] 黄伟民.黄连素抗心律失常机制——电压钳制术观察延迟启动钾离子流的变化[J].中华心血管病杂志，1992（20）：310.

[8] 徐尚忠，张翼，任建英，等.小檗碱对豚鼠心室肌细胞L-型及T-型钙离子通道的影响[J].中国药理学报，1997，18（6）：515.

[9] 郭晓纲，陈君柱，张雄，等.葛根素对大鼠心肌细胞L型钙离子通道的影响[J].中国中药杂志，2004，29（3）：248.

[10] 李延斌.膜片钳技术的发明和应用与中药抗心律失常的研究进展[J].中国医药报，2004，6（2）：124.

[11] 苏定冯.心血管药理学[M].北京：科学出版社，2001.

[12] 裴德安.关附甲素对单个心肌细胞钠、钙通道的阻断作用[J].心功能杂志，1998，10（4）：225.

[13] 冯婉玉，李金鸣，张克义，等.白花前胡甲素对豚鼠心肌细胞电生理特性的影响[J].中国药学杂志，1998，3（11）：660.

[14] 郝丽英，李金鸣，常天辉，等.白花前胡甲素对豚鼠单一心室肌细胞钙电流的频率依赖性阻断作用[J].中国药理学与毒理学杂志，1996，10（1）：17.

[15] 张沈丽，王丽娟，肖庆恒，等.羧甲基壳聚糖对豚鼠单一心室肌细胞延迟外向钾电流的作用[J].中国海洋药物，2000，73（1）：11.

[16] 单宏丽，徐长庆，刘凤芝，等.红花黄素对豚鼠单个心室肌细胞动作电位和钙电流的影响[J].中国药理学通报，1999，15 （4）：351.

[17] 吕成明，刘海燕.丹皮酚的药理作用研究进展[J] .医药导报，2005，24（2）：142.

[18] 王滕，唐其柱，江洪，等.丹皮酚对豚鼠心肌细胞的动作电位及钙通道电流的影响[J].武汉大学学报，2001，22（4）：3314.

[19] 王嘉陵，农艺，姚伟星，等.莲心碱对豚鼠心室肌细胞动作电位及钠与钙电流的影响[J].中草药，2000，31（3）：193.

Anti-arrhythmic research situation and thinking of

traditional Chinese medicine monomer

DAI Jian-yu，WANG Yong-xia

（The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450003，China）

[Abstract] The basic physiological function of anti-arrhythmic drugs is affects myocardial cell membrane ion channels. Change the ion flow and affect cell electrophysiological properties，change the conduction velocity，eliminate retrace，inhibit autorhythmicity and trigger events，inhibit the occurrence of arrhythmia，but will trigger a new activities，new retrace，produce new arrhythmia. In recent years，with the improvement of the theoretical system of traditional Chinese medicine and the production of new research methods，Chinese medicine treatment of arrhythmia has a new development . This article summarized the recent decades of which Chinese medicine monomer anti-arrhythmic drugs that had been proved by the influence of monomer anti-arrhythmic drugs，lists the differents traditional Chinese medicinal materials which chemical composition and the effective of the anti-arrhythmic effects，shows the unique advantages of Chinese medicine in the aspect of anti-arrhythmic，and points out that the current Chinese medicine in anti-arrhythmic （monomer）existing problems and solutions.

[Key words] traditional Chinese medicine monomer；anti-arrhythmic

doi：10.4268/cjcmm20140834