手性拆分技术

手性拆分技术

手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。化学控制技术：普通化学合成、不对称合成和手性源合成.

生物控制技术:天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。

手性拆分法: 结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法

1.结晶拆分法

结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。

在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体的晶种，即可得到一定量的该对映体，这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物，其应用几率不到10％

外消旋化合物较为常见, 大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物, 扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。也可采用与另一手性化合物（即拆分剂）形成非对映异构体混合物的方法, 利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异, 通过结晶法进行分离，最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。

近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术, 是对非对映异构体拆分的有效补充.

1。1 组合拆分

组合拆分是指采用结构类型相同的2~3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂（如α-甲基苄胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)进行结构修饰而形成的一组衍生物。在拆分剂家族中, 每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。

实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1

的比例溶在某一种溶剂中, 进行结晶拆分.与单一拆分剂相比，拆分剂家族以高选择性和高收率与外消旋体快速地形成非对映体的结晶。

1。2 复合拆分

如果外消旋化合物结构中无酸性或碱性官能团时, 那么结晶法拆分的应用

将受到限制，复合拆分(complexresolution)便是一个补充。复合拆分适用于含有π电子的烯烃、芳香族化合物以及富有孤对电子的有机硫、有机磷类化合物的拆分，在拆分过程中，烯烃或芳香族化合物与具有π电子的拆分剂通过π—π键形成电子转移复合物, 或与手性有机金属配合物形成配合物，它们具有非对映异构体的特点而易于被分离。有机硫、有机磷类化合物的孤对电子能与Lewis 酸性或Lewis碱性拆分剂中含有的电子空轨道形成复合物而被分离。在复合拆分中, 多用有机过渡金属配合物作为拆分剂。

1。3 包合拆分

包合拆分（inclusionresolution）是利用拆分剂分子的空穴与构成外消旋化合物的两种对映异构体之间形成氢键或范德华力能力的不同，对其中一个异构体优先包合，再通过结晶法将两种异构体分离.包合物的形成主要有洞穴包合物（cavitates）和笼状包合物（clathrates)两种方式。在洞穴包合物中，被拆分化合物分子全部或部分地被拆分剂分子中的手性洞穴包合，而在笼状包合物中,被拆分化合物分子被数个拆分剂分子包合形成笼状或隧道的形状.与经典

的结晶法拆分相比, 包合拆分更有效、更简单。

1。4 包结拆分

包结拆分(inclusionbased-resolution)是利用拆分剂分子选择性地与外消旋化合物中的一个异构体通过氢键、范德华力等弱的分子间作用力形成稳定的超分子配合物，即包结配合物（inclusioncomplex)而析出，达到手性拆分的目的。在包结拆分中，双羟基化合物联萘二酚（18)是常用的拆分剂，这个化合物体积较大, 而且它们之间可以形成氢键，这样使得客体分子能被容纳在两个双羟基化合物之间，进而形成网状结晶形式.

2。动态动力学拆分

经典的动力学拆分与底物消旋化相结合的方法即为动态动力学拆分（dynamickineticresolution)。经典动力学拆分的缺点是最大理论产率仅为50%,

而动态动力学拆分的理论产率可以达到100%.底物消旋化有化学法消旋和酶法消旋, 酶法较化学法副反应少、产率高、条件温和，而且无毒、易降解, 具有环境友好性, 因此更适合工业化生产。

3．色谱分离法拆分

色谱法不仅广泛用于立体异构体的含量分析, 而且利用色谱方法可分离手性药物或手性外消旋中间体。气相色谱（gaschromatography，GC）、液相色谱(liquidchromatography， LC）、超临界流体色谱（supercriticalfluidchromat ography，SFC)、毛细管电泳（capillaryelectrophoresis， CE)和分子印迹技术(molecularimprintingtechnique,MIT)等色谱法在立体异构体分离中均有应用。LC分离法又分为手性固定相法(chiralstationalphase, CSP）和手性流动相添加剂法(chrialmobile phaseadditive， CMPA)，前者应用广泛。SFC具有高效、快速、操作条件易于变换等特点，在手性药物的制备方面有独到的优越性。CE 根据离子迁移速度的差异实现对不同立体异构体的分离, 具有简便、快速、高效的优点。MIT模仿天然抗原—抗体反应原理，对模板分子具有专一性识别作用, 具有操作简单、易于产业化等优点.

3.1 超临界流体色谱

超临界流体色谱(SFC)是一种流动相温度、压力均高于或略低于临界点的色

谱技术，所用流动相有CO

2、N

2

O、NH

3

、n—C

4

H

10

，其中CO

2

最为常用。超临

界流体具有粘度小、扩散系数大、密度高等特点，具有强的溶解能力，可以迅速将产物洗出，且适于分离难挥发和热稳定性差的物质。

3.2 毛细管电泳

毛细管电泳（CE）是近年来用于拆分手性药物的一种新技术, 基本原理是在电场作用下, 以毛细管为通道, 依据离子迁移速度的差异实现对不同立体异构体的分离。CE具有简便、快速、高效的优点。

3.3 分子印迹技术

分子印迹技术（MIT）是模拟天然抗原—抗体作用原理制备对模板分子具有预定选择性的分子印迹聚合物的技术[ 26］。首先将具有适当功能基的功能单体与模板分子结合形成分子复合物, 其次选择适当的交联剂将功能单体相互交联起来形成聚合物, 从而使功能单体上的功能基在空间排列和定向固定，最后