药品标准研究的几个重要指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿）二OO 五年三月1目录一、前言 (2)二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2)（一）安全、有效和质量可控原则 (2)（二）等同性原则 (3)（三）仿品种而不是仿标准原则 (5)三、质量控制研究 (7)（一）制备工艺研究 (8)（二）结构确证研究 (9)（三）制剂处方筛选及工艺研究 (10)（四）质量研究与质量标准 (13)（五）稳定性研究 (18)四、安全性、有效性研究 (20)（一）口服给药制剂 (22)（二）注射给药制剂 (25)（三）局部给药制剂 (27)五、参考文献 (29)六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30)七、著者 (35)2一、前言根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。
我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。
本指导原则在此基础上，结合我国已有国家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。
在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对具体问题作具体分析。
二、已有国家标准药品研究的基本原则在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。
（一）安全、有效和质量可控原则无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。
中药药学研究技术指导原则体系介绍
中药药学研究技术指导原则体系介绍随着中药产业的快速发展，中药药学研究技术指导原则体系在确保中药产品质量和安全性方面发挥着越来越重要的作用。
本文将详细介绍中药药学研究技术指导原则体系的构成、目的、作用、基础理论、技术指导原则、质量控制以及应用实践。
中药药学研究技术指导原则体系由一系列技术指导原则组成，旨在为中药研究提供系统的理论和方法，以保证中药产品的质量和安全性。
这些原则包括中药材的选取、炮制、制剂等各个环节，以及中药质量控制、有效性评价等方面的具体指导原则。
中药药学研究技术指导原则体系的基础理论主要包括物质基础和分类方法。
物质基础是指中药中含有的各种化学成分，这些成分是中药发挥药效的物质基础。
分类方法则是将中药按照一定的特征进行分类，以便于研究者根据不同类型的中药特点进行有针对性的研究。
具体的技术指导原则包括研究方法、实验操作、数据统计等。
研究方法主要涵盖了中药材的鉴别、中药材的炮制、中药制剂的制备等各个环节的研究方法。
实验操作涉及到实验设计、实验实施等方面的具体操作规程。
数据统计则是指对实验结果进行科学的统计分析，以得出准确的结论。
中药药学研究技术指导原则在质量控制方面也具有重要应用。
在数据分析方面，研究者需要遵循一定的数据处理规范，以确保实验结果的准确性和可靠性。
在实验重复方面，研究者需要多次重复实验，以验证结果的稳定性和可重复性。
在实际应用中，中药药学研究技术指导原则已经取得了显著的效果。
例如，某研究团队利用该原则成功开发出一种新型中药制剂，该制剂对治疗某种常见疾病具有显著疗效。
又如，某医疗机构采用该原则对中药材进行严格把关，确保患者用药的安全性和有效性。
中药药学研究技术指导原则体系在中药研究领域具有举足轻重的地位。
它不仅为研究者提供了系统的理论和方法，保证了中药产品的质量和安全性，还推动了中药产业的可持续发展。
然而，尽管该体系已经取得了一定的成果，但仍然存在一些不足之处，如部分技术指导原则尚需完善、研究人员素质参差不齐等问题，需要我们继续努力完善和改进。
药物临床试验的一般考虑指导原则
附件药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可—1——2—能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
—1—参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用—2—以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
创新药临床药理学研究技术指导原则
创新药临床药理学研究技术指导原则中国药品市场的发展，推动了创新药品上市的进程，也为药物临床开展面临了前所未有的机遇与挑战。
在推进创新药品临床研究时，必须遵循临床药理学研究原则，确保研究结果的有效性与准确性。
在临床药理学研究中，首先要确定药物的安全性和有效性，并进一步完善该药的药效学特征，以便在临床应用中得到更好的效果。
因此，创新药临床药理学研究技术指导原则可以帮助我们实现这一目标。
创新药的药理学研究技术指导原则有如下几点：首先，对比试验是创新药物药理学研究的基础，它要求将该药物与作用机制相似的标准药物进行客观比较，以确定创新药物的安全性能及有效性。
其次，在研究创新药物的药效学特征时，需要采用多种方法，以客观评价该药物的药效学和药物代谢特征，并分析其分布、排出、代谢产物的特征等。
此外，在使用创新药物时，应根据其药物代谢和药效参数进行调整，以确保药物的有效性和安全性。
最后，在临床研究中，应尽可能使用足量的实验对象进行试验，以确保药物的有效性和安全性，并及时发现与药物有关的不良反应。
以上是创新药临床药理学研究技术指导原则的主要内容，它充分体现了药物安全性、有效性和药效学特性的重要性，并强调了实验对象的数量和种类。
此外，它还强调了关于对照品的使用，以及根据药物的药效和代谢参数的调整。
具体而言，创新药临床药理学研究还应包括临床研究设计、临床用药、临床监测、安全性监测等内容。
总之，临床药理学研究是我们确保创新药物的安全性、有效性及药效学特征的重要因素，它要求按照严格的技术指导原则，确保研究结果的可靠性和准确性。
以上就是创新药临床药理学研究技术指导原则的主要内容，未来我们将继续努力，不断完善创新药临床药理学研究技术指导的实施细则，以期解决创新药开发中的挑战。
随着我国药品市场的进一步发展，创新药品临床应用的发展也是不可避免的。
因此，我们需要重视临床药理学研究的重要性，准确理解并严格遵守创新药临床药理学研究技术指导原则，确保药物的安全性、有效性及药效学特征，以促进国家药品安全与科学研发水平的提高。
2024年版《中国药典》通则调整—9101药品质量标准分析方法验证指导原则
2024年版《中国药典》通则对9101号章节进行了调整，主要涉及药品质量标准分析方法验证指导原则。
该调整旨在提高药品质量标准分析方法的可靠性和准确性，为药品质量控制提供更可靠的依据。
以下是对该调整的详细内容的介绍。
第一部分：引言和目的该部分对该章节的目的和重要性进行了介绍。
主要包括以下几个方面：1.引言：对药品质量标准分析方法验证的定义和重要性进行了说明，强调该过程对药品质量控制的作用。
2.目的：明确了药品质量标准分析方法验证的目的是为了验证和确认该方法可适用于特定药品的质量标准控制。
第二部分：验证原则该部分对药品质量标准分析方法验证的基本原则进行了详细说明。
主要包括以下几个方面：1.可行性研究：强调在进行药品质量标准分析方法验证之前，应进行可行性研究，评估该方法是否可以适用于特定药品的质量标准控制。
2.验证参数：明确了药品质量标准分析方法验证应包括的验证参数，如准确性、精密度、线性范围、检测限、定量限等。
3.验证方案：对药品质量标准分析方法验证的具体方案进行了要求。
包括验证规程的编制、实验条件的确定、验证样品的选择等。
4.验证结果的评估：对药品质量标准分析方法验证结果的评估进行了说明。
强调验证结果应能够满足药品质量标准的要求。
5.验证文件的管理：对药品质量标准分析方法验证所涉及的文件、记录和资料的管理要求进行了详细说明。
第三部分：验证程序该部分对药品质量标准分析方法验证的具体程序进行了详细说明。
主要包括以下几个步骤：1.验证计划的编制：明确了编制药品质量标准分析方法验证计划的内容和要求。
2.验证方案的制定：对药品质量标准分析方法验证方案的制定进行了详细说明，包括实验设计、验证参数的选择、实验方法的确定等。
3.验证实验的进行：对药品质量标准分析方法验证实验的具体步骤和要求进行了详细说明。
4.验证结果的评估和分析：对药品质量标准分析方法验证结果的评估和分析进行了说明。
5.验证报告的编制：明确了编制药品质量标准分析方法验证报告的内容和要求。
国家药品标准物质制备指导原则
国家药品标准物质制备指导原则本指导原则用于规范和指导国家药品标准物质的制备，保证国家药品标准的执行。
一、国家药品标准物质品种的确定根据国家药品标准制定、修订提出的使用要求（品种、用途），确定需要制备的标准物质品种。
二、候选标准物质原料的选择1. 原料的选择应满足适用性、代表性，及可获得性的原则，并满足足够的需求数量。
2. 原料的性质应和使用的要求相一致。
3. 原料的均匀性、稳定性及相应特性量值范围应适合该标准物质的用途。
三、候选标准物质的制备1. 根据候选标准物质的理化性质，选择合理的制备程序、工艺，并防止污染及相应特性量的量值变化。
2. 对相应特性量不易均匀的候选标准物质，在制备过程中除采取必要的均匀措施外，还应进行均匀性初检。
3. 候选标准物质的相应特性量有不易稳定趋向时，在加工过程中应注意影响稳定性的因素，采取必要的措施改善其稳定性，选择合适的贮存环境。
4. 当候选标准物质制备量大，为便于保存可采取分级分装。
5. 候选标准物质供应者应具备良好的实验条件和能力，并同时提供以下资料：1）试验方法、量值、试验重复次数、必要的波谱及色谱等完整资料；2）符合稳定性要求的贮藏条件（温度、湿度和光照等）；3）候选标准物质引湿性研究结果或引湿性说明；4）加速稳定性研究结果；5）有关物质的鉴别及百分比，国家药品标准方法中主组分的相对响应因子等具体资料；6）涉及危害健康的最新的安全性资料。
四、候选国家药品标准物质的标定候选标准物质按以下要求进行标定，有条件的应与国际标准物质或欧美等先进国家的药典标准物质进行比对：1. 化学结构或组分的确证1) 验证已知结构的化合物需要提供必要的理化参数及波谱数据，并提供相关文献及对比数据。
如无文献记载，应提供完整的结构解析。
2) 对于不能用现代理化方法确定结构的标准物质，应选用适当的方法对其组分进行确证。
2. 理化性质检查应根据标准物质的特性和具体情况确定理化性质检验项目，如性状、熔点、比旋度、晶型以及干燥失重、引湿性等。
国家药监局药审中心关于发布《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》等3个指导原则的通告
国家药监局药审中心关于发布《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》等3个指导原则的通告文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2020.10.10•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第31号•【施行日期】2020.10.10•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家药品监督管理局通告2020年第31号国家药监局药审中心关于发布《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》等3个指导原则的通告在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》（附件1）、《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》（附件2）、《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》（附件3）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心2020年10月10日附件1中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）一、概述药材是中药新药研发和生产的源头，其质量是影响中药新药安全、有效和质量可控的关键因素。
为完善中药制剂质量控制体系，加强药品质量的可追溯性，为中药制剂提供安全有效、质量稳定的药材，基于全过程质量控制和风险管控的理念，针对药材生产的关键环节和关键质控点，制定本技术指导原则。
本指导原则主要包括药材基原与药用部位、产地、种植养殖、采收与产地加工、包装与贮藏及质量标准等内容,旨在为中药新药用药材的质量控制研究提供参考。
二、基本原则（一）尊重中医药传统和特色药材质量控制研究应遵循中医药理论，尊重中医药传统经验和特色。
药材的适宜产地、生产方式、生长年限、采收时间、产地加工方法及药材的质量评价等应尊重传统经验。
鼓励传承传统经验和技术，鼓励应用现代科学技术表征传统质量评价经验和指标。
中药新药质量标准研究技术指导原则(试行)2021年
中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）一、概述中药质量标准是中药新药研究的重要内容。
中药质量标准研究应遵循中医药发展规律，坚持继承和创新相结合，体现药品质量全生命周期管理的理念；在深入研究的基础上，运用现代科学技术，建立科学、合理、可行的质量标准，保障药品质量可控。
研究者应根据中药新药的处方组成、制备工艺、药用物质的理化性质、制剂的特性和稳定性的特点，有针对性地选择并确定质量标准控制指标，还应结合相关科学技术的发展，不断完善质量标准的内容，提高中药新药的质量控制水平，保证药品的安全性和有效性。
本指导原则旨在为我国中药新药质量标准研究提供技术指导，重点阐述中药新药质量标准研究及质量标准制定的基本要求，天然药物的质量标准研究也可参照本指导原则。
二、基本原则（一）质量标准应能反映中药质量质量标准应根据中药的特点反映中药制剂的质量，并与药物的安全性、有效性相关联。
鼓励采用多种形式开展中药活性成份的探索性研究，对处方中所有药味均应建立相应的鉴别方法；通常应选择所含有效（活性）成份、毒性成份和其他指标特征明显的化学成份等作为检测指标。
建立质量标准应对检验项目及其标准设置的科学性及合理性、检验方法的适用性和可行性进行评估。
在质量标准研究过程中，鼓励探索临床试验及非临床研究结果与试验样品中各指标成份的相关性，开展与中药安全性、有效性相关的质量研究，为质量标准中各项指标确定的合理性提供充分的依据。
（二）质量标准研究的关联性中药饮片或提取物、中间产物、制剂等质量标准构成了中药制剂的质量标准体系，完善的质量标准体系是药品质量可追溯的基础；反映了中药制剂生产过程中，定量或质量可控的药用物质从饮片或提取物、中间体到制剂的传递过程，这种量质传递过程符合中药制剂的质量控制特点，也体现了中药制剂质量标准与工艺设计、质量研究、稳定性研究等的关系。
（三）质量标准研究应反映制剂特点质量标准应结合制剂的处方组成、有效成份或指标成份、辅料以及剂型的特点开展针对性研究。
药品质量标准指导原则
药品质量标准指导原则第十五章药品质量标准的制订第一节概述一、药品质量标准制订的目的和意义(一)、药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是生产、供应、使用、管理等部门必须共同遵循的法定依据。
(二)、对发展医药事业，提高社会、经济效益，促进国际交流等具有重要意义。
二、标准的分类(一)、国家药品标准：中国药典，药品标准（为法定标准）(二)、临床研究用药品质量标准1、保证临床用药安全和临床结论的可靠。
2、用于临床研究用的药品与实验研究用的供试品是否为同一物质，并有相似的性质。
3、供给临床试验用的各批药品是否有恒定的质量水平。
4、供给临床的药品是否能代表或基本上代表今后放大投产的质量水平。
5、仅供研制单位与临床试验单位使用。
(三)、暂行或试行药品标准1、报试生产时-----（经临床试验后）暂行药品标准。
2、正式生产时-----（经暂行药品标准执行两年后）试行药品标准。
该标准执行两年后，如果质量好的再转为国家标准。
3、临床—暂行—试行—法定标准(四)、企业标准1、高于法定标准。
2、常规检验中采用较简易的方法来替代。
三、药品质量标准制订的原则(一)、安全有效---坚持质量第一，从人民利益出发，结合生产实际和临床使用实际情况，使制定的质量标准能真正反映药品内在质量，对药物疗效影响大的或毒性较大的杂质应严格控制。
(二)、先进性---采用国内外新成果、新技术、新方法，达到或超过国外标准，但也要考虑国内实际水平。
(三)、针对性---根据生产和使用情况，有针对性地规定检查项目和确定合理的限度，并考虑使用要求。
(四)、规范化----按照国家药监局制订的基本原则，基本要求，一般格式进行。
(五)、综上所述，药品质量标准的制订必须体现：“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。
四、制订药品质量标准的基础(一)、文献资料的查阅与整理。
(二)、了解有关研究资料，如：化学结构、理化常数，合成工艺，晶型，精制方法，制剂工艺，辅料等。
国家食品药品监督管理局关于印发已有国家标准化学药品研究等6个
国家食品药品监督管理局关于印发已有国家标准化学药品研
究等6个技术指导原则的通知
【法规类别】药品管理
【发文字号】国食药监注[2006]444号
【发布部门】国家食品药品监督管理局(原国家药品监督管理局)（已撤销）
【发布日期】2006.08.29
【实施日期】2006.08.29
【时效性】现行有效
【效力级别】XE0303
国家食品药品监督管理局关于印发已有国家标准化学药品研究等6个技术指导原则的通
知
(国食药监注[2006]444号)
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为科学规范和指导药物研发工作，保证药物研发质量，国家局组织制定了《化学药物综述资料撰写格式和内容的技术指导原则--对主要研究结果的总结及评价、立题目的与依据、药学研究资料综述》、《化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则--药理毒理研究资料综述、临床试验资料综述》和《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》等6
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4-国家药品标准主要检测方法应用指导原则
3、针对性 加强对药品内在质量的控制，有针对性 的规定检测项目，标准中限度的规定要密 切结合实际。必须结合实验研究和生产的 实际，考虑生产的全过程、稳定性等。 4、规范性 必须符合国家药典或其他法定标准的有 关规定(国内外标准)。
2017/9/2113 Nhomakorabea• 必须坚持质量第一，充分体现“安 全有效、技术先进、经济合理、不 断完善”的原则。
2017/9/21 20
• 杂质的限度检查 可采用杂质对照品法、供试品溶 液的自身稀释对照法或杂质对照品法与供试品溶 液自身稀释对照法并用。 • 供试品溶液除主斑点外的其他斑点应与相应的杂 质对照品溶液或系列杂质对照品溶液的主斑点比 较或与供试品溶液的自身稀释对照溶液或系列自 身稀释对照溶液的主斑点比较，不得更深。应注 意杂质斑点与自身对照斑点的颜色或荧光有可比 性。
高效液相色谱法
• 本法可用于鉴别、杂质检查、溶出度、释 放度、含量均匀度及含量测定等。 • 色谱条件 根据待测物质的性质、其存在的 辅料等，选择不同的色谱条件，实现定性 与定量分析的目的。色谱条件主要包括： 固定相的种类，流动相的组成，检测器的 种类与参数等。
2017/9/21 24
固定相
• 最常用的固定相为化学键合硅胶。反相色谱系统使用非 极性固定相，以十八烷基硅烷键合硅胶最为常用，辛烷 基硅烷键合硅胶、氰基硅烷键合硅胶、氨基硅烷键合硅 胶或苯基硅烷键合硅胶等也常有使用； • 正相色谱系统使用极性固定相，以硅胶最为常用。 • 离子交换色谱常用离子交换键合硅胶作为固定相； • 分子排阻色谱常用凝胶或高分子多孔微球作为固定相； • 对映异构体分析常用手性键合硅胶作为固定相。 • 注意建立色谱条件时，应对不同牌号的同类色谱柱进行 考察，以确保系统具有较好的耐用性。
原料药质量标准制定指导原则
药品质量研究与质量标准的制定,是新药研究的主要内容之一,研究开发新药,必须对产品质量进行详细研究,并制订合理的质量标准,以保证药品安全有效;一、质量研究在确证化学结构或组份的基础上,应对该药品进行质量研究,并参照现行版国家药品标准工作手册制订质量标准,一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法,对方法本身可不作验证,但用于申报测定的特殊注意事项应明确标明;1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数;1.1外观、色泽、形状、嗅、味;在贮存期内发生的变化应予以研究记述,如遇光变色、易吸湿、风化等;1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质,在一定程度上反映药品的纯度;表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶;试验法可参照中国药典2000年版二部附录;一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验,不必罗列过多;1.3熔点已知结构的化学原料药,熔点是重要的物理常数之一,利用熔点或熔矩数据,可以鉴别和检查该药品的纯杂程度;测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法;适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化,其初熔与全熔易于判断的品种;应详细记录初熔与全熔时的温度,并应在规定范围内;化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃,熔矩一般不超过2℃,不宜过宽;对熔融时同时分解的药品,要记录熔融时的现象,如变色,产生气泡等;通常当供试品开始局部液化,毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度,至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度;有时固相消失不明显,则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度;对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时,可以记录其发生突变如气泡很快上升,颜色明显变深时的温度,作为熔融分解温度;对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明;如熔点在200℃以上并同时分解的品种,一般不将熔点订入质量标准中;1.4旋光度或比旋度此项是反映化合物固有特性及其纯度的指标;对这类化合物,在性状项下的物理常数中应作比旋度规定;测定时应注意温度、浓度和溶剂对比旋度的影响,并详细记录测定时的温度、浓度和采用的溶液剂,操作中如有特殊要求应注明,如测定温度和测定波长与药典规定20℃589nm不同,则应注明;旋光度还可用于某些制剂的含量测定;1.5吸收系数化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数,是该化合物物理常数之一;我国创制的药品或只有文献记载,国内外药典未收载的药品一、二类新药的吸收系数E1％1cm,应至少用五台不同型号的仪器测定,并统计处理结果;测定方法应按药典委员会规定方法进行;用于测定吸收系数的样品应经精制,并提供纯度数据;吸收系数一般列入原料药的性状项下,还可用于制剂的含量均匀度、溶出度和含量测定;在研制单位测定的基础上,复核审查部门应对供测定样品的纯度和测定数值进行复核;测定方法介绍如下：5.1用五台不同型号的分光光度计,参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正检定方法进行全面校正检定,申报资料中应有校正检定结果,所用的天平、砝码、容量仪器、移液管等均应经过校正;1.5.2测定前,应先检查所用的溶剂,确定在测定波长附近符合要求且不得有干扰吸收峰;应以配制样品溶液的同批溶剂为空白;并仔细确定最大吸收波长作为测定波长;同一台仪器的测定偏差应不超过1％,对五台仪器测得的平均值进行统计,相对标准差不得超过1.5％,以平均值确定为该品种的吸收系数;凝点系指一种物质由液体凝结为固体时,在短时间内停留不变的最高温度;药品的纯度变更,凝点亦随之改变;必要时应规定其凝点;主要用于检查药品的纯杂程度,对相应品种应规定范围;一般用于液体药品,对于液体原料药,其数值的有效数应不小于三位,并应按药典附录的条件测定;对于液体药品,尤其是植物精油,利用折光率数值可以区别不同的油类;测定时应按药典规定温度或各该药品项下规定的温度;粘度是指流体对流动的阻抗能力;用平氏粘度计测定,应记录测定温度,毛细管内径,一般控制流出时间约100秒,记录并计算测得值,单位pa.s或mpa.s;所用粘度计均应经计量部门检定,并取得该支台粘度计的常数K或K′,在研究资料中写明;在药品性状包括以上各项物理常数研究中应查阅国内外现行版药典及其他参考文献的数值作比较;2．鉴别原料药的鉴别试验,要求专属性强,灵敏度高、重复性好,操作简便的方法,常用的有以下三类：2.1化学反应选择功能团专属化学反应;包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等;2.2色谱法包括GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的RF值及颜色等;2.3光谱法常用的有红外吸收光谱法,可与药典委员会编的药品红外光谱集标准图谱对照,也可用对照品同时测定,并附该药品的标准红外图谱复印件及测定图谱;测定时应记录仪器型号和测定方法;紫外吸收光谱在鉴别试验中也常用,应规定在指定溶剂中的最大吸收波长,必要时,规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸收度比值或特定波长处的吸收度,以提高鉴别的专属性;鉴别试验应说明反应原理,特别在研究结构相似的系列药品时,应注意与可能存在的结构相似化合物的区别,并要实验验证;对光学异构体药品的鉴别,应具有专属性;对一些特殊品种用以上三类方法尚不能鉴别确证时,可用其他方法,如用X射线粉末衍射鉴别矿物药等;3．检查检查项目应考虑有效性、纯度要求和安全性三方面;药品按既定工艺生产和正常贮藏过程可能产生需要控制的杂质,因此要经质量研究,结合实际制订能真实反映药品质量的杂质控制项目,以保证药品安全有效;原料药品中所含杂质包括工艺杂质、降解物、异构体和残留溶剂等;3.1一般杂质检查如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等,均按现行版中国药典方法,但要说明用的是第几法,并说明采用方法的原因和实验中产生的现象及解决办法;操作中注意事项可参照中国药品检验标准操作规范;对一般杂质除订出限度外,试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液,考察多批数据,确定所含杂质范围;3.2有关物质主要是在生产过程中带入的原料、、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等;对药品的纯度要求,应基于安全性和GMP两方面的考虑,因此,允许含限定量无害或毒性极低的共存物,但对有毒杂质测定严格控制;毒性杂质的确认主要根据安全性试验的资料或文献资料;当某杂质与已知毒性杂质结构相似,但又无法分离时,亦被认为是毒性杂质,对毒性杂质应搞清结构,并严格控制含量限度;有关物质检查通常采用色谱法,可根据有关物质的性质选用专属性好,灵敏度高的薄层色谱、、气相色谱法等,有时也可采用呈色反应等方法;色谱法是作为有关物质检查的首选方法;薄层色谱法设备简单,操作简便,但分离效果较差,影响重现性、精密度的因素较多,因此可用作一般有关物质检查;气相色谱法可用于检查挥发性杂质,残留溶剂等,一些不挥发性物质也可用于衍生化试剂制备成挥发发性衍生物后进行测定;还有纸色谱法、柱色谱法和电泳法等,由于操作时间长,分离效果差,所以采用不多;毛细管电泳法分离性能高,也可采用;各色谱法均应按现行版中国药典附录色谱法的规定和中国药品检验标准操作规范的规定进行研究;在用色谱法检查有关物质时,首先应按药典附录要求考察系统适用性试验;常用以下几种方法进行方法考察：3.2.1如能获得已知杂质作对照,可在原料中加入适量,证明能达到分离;以上三种考察方法并可与其他方法作比较,以决定方法的选择;用色谱法检查有关物质时,应优选分离条件,并附代表性的图谱,图谱中应标明各成分的位置,TLC法应有实物照片,注明各斑点的RF值,应有检出限TLC法为最小点样显示量,HPLC法一般为相当峰高三倍于基线噪音时注入的供试品量、线性范围、精密度、准确度、测定溶液稳定性等的研究资料;高效液相色谱法作杂质检查,也可与含量测定同时进行,所用色谱柱首先考察通用柱十八烷基硅烷键合硅胶,硅胶,及辛基硅烷键合硅胶;如分离不好,可选用其他柱,但应附实验数据,说明理由;如经对比,必须用指定牌号的色谱柱或填充剂,则应注明;应采用价廉易得的流动相；如需用少量酸碱调节流动相的pH值,应明确规定pH值及范围;检测器则首选UV-可见光检测器;HPLC法用于测定杂质含量时,参照现行版药典附录的要求并根据条件和可能选择1杂质对照法；2加校正因子的自身对照法；3不加校正因子的自身对照法;由于不同物质响应因子可能不同,因此,尽可能采用1、2法;气相色谱法的常用固定相为SE系列、OV系列、PEG系列等;担体首选白色并经酸洗后硅烷化担体;如试用不合适时,可选用其他固定相和担体;检测器首选氢火焰离子化检测器;如单凭色谱法检查杂质尚欠充分时,对一、二类新药在研究阶段可用联机技术,如HPLC／UV二极管陈列,HPLC／MS或者说GC／MS对待测定杂质进行定性和定量分析;有关物质的限量,如分离出有几个杂质峰或点可考虑定总杂质限度并定单个杂质限度；或定已知杂质限度、未知杂质限度和总杂质限度;计算方法可采用杂质对照品法、加校正因子的自身对照法、不加校正因子的自身对照法或根据不同杂质采用不同方法;‐二氯乙烷、1,1‐二氯乙烯、1,1,1‐三氯乙烷和应限制使用的乙腈、氯仿、甲苯、吡啶等溶剂,则在成品中要作检查;采用气相色谱法,对沸点低的溶剂可用顶空进样,沸点高溶剂可用溶液进样;许多药品具有多晶型,不同晶型的物质,物理性质不同,不同晶型可对生物利用度和稳定性有影响,如已确知研制的药品具有多晶型时,则应作晶型检查;可用测熔点、红外吸收光谱、X‐射线粉末衍射,热分析等方法进行检查;应规定有效晶型,并对无效晶型进行控制,如甲苯咪唑中A晶型的检查;用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药,其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响,必要时需测定粒度,检查原料药的粒度分布,并规定限度;这是原料药固有的性质,应作此项检查,特别是制备注射液的原料药更应做检查;测定方法与操作注意事项参照中国药典现行版和中国药品检验标准操作规范;含结晶水的药品,其水份应定有高、低限；遇热易变色破坏或分解的药品宜采用卡尔-费休氏水份测定法或用减压干燥法测定;此项检查有时称异构体比例或顺反式异构体;由于不同异构体具有不同的药效或生物有效性,因此,须作不同异构体检查;如中国药典氨甲环酸中检查顺式异构体;24．含量测定凡用理化方法测定药品含量的称“含量测定”,凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的,称为“效价测定”;化学原料药品的含量测定是评价药品质量的主要指标之一,因此要考虑测定结果的重复性与精密度;原料药要求纯度高,限度严格;如果杂质可严格控制,则可着重于测定方法的准确性;一般首选容量分析法;在方法叙述中要强调供试品取样量应满足滴定精度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的影响,可采用空白试验校正；方法中应有计算用的每1ml滴定液相当待测物的换算因子,也可考虑用仪器方法确定终点;测定方法中应依次准确叙述每一操作步骤,统一采用中国药典用术语,并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等;如必须另法配制或操作要特别注意时,应在方法中说明;一、二类新药,应列出滴定曲线,指示剂终点变色依据;原料药的含量测定,一般少用紫外光光度法,必要时,可用对照品同时测定进行比较计算,以减少不同仪器的测定误差,采用吸收系数法时,应给出E值,如此值小于100一般不宜采用;高效液相色谱法或气相色谱法气相色谱法用于具有一定挥发性原料药,高效液相色谱法与气相色谱法一样具有良好的的分离效果;主要用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其他测定方法的原料药的含量测定;所用对照品必须具有纯度高,易于制备和性质稳定等条件;内标物质应选易得并不得对测定产生干扰的化学物质;所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶,如经试用不合适后,再选取用其他填充剂,流动相首选甲醇-水系统,用少量酸碱调节的流动相,或对流动相中pH敏感的品种,其流动相的pH值必须明确规定;应有“色谱条件与系统适用性试验”的要求,所订理论板数和分离度数值均指符合检测的最低要求;研究含量测定方法时,应附有①代表性的图谱,显示其专属性,标明各成分的峰及分离度,②测定线性,即用信号或响应对浓度的曲线或用最小二乘法计算回归方程；相关系数及Y载距；回归线性的斜率和方差,附回归曲线；至少用五份浓度测定;质量研究中方法验证,可参照中国药典有关附录;5．其他在质量标准中规定类别、剂量等内容,在质量标准的起草说明中加以说明;二、原料药质量标准的制订根据质量研究的各项目,并根据试制品连续三批以上的实测具体结果,逐项列入质量标准中;项目及限度的选择应在起草说明中予以说明;1．药品名称中文名,汉语拼音,英文名,其中英文名采用INN名;2．有机药品的结构式;以上两项可参照国家药典委员会编写的国家药品标准工作手册第三版1998年10月中有关规定制订;3．分子式与分子量凡组成明确的单一化合物,以及主成分已明确的多组分抗生素,均应列出分子式;有机化合物分子式中的元素符合按国际惯例,除C排在首位,H 排在第二位外,其他元素包括金属元素均应按元素符合的英文字母顺序排列,原子数写在该元素符号的右下侧；有结晶水的,将结晶水写在后面,并用圆点隔开;生物碱或有机碱的盐,则将碱基部分放在前,而后面是酸,两者之间用圆点隔开,如有结晶水,则放在最后,也在两者之间用圆点隔开;分子量按最新国际原子量表计算,最终数值书写小数点后第二位；前加空格与分子式隔开;混合物或组分不定者,一般不列分子式与分子量;4．来源有机药品的化学命名,以及含量或效价的限度规定;化学合成药,或检测方法完善可以保证其质量的单一提取物,可以不写明来源,而用化学命名取代,应根据中国化学会编化学命名原则最新版本命名;命名母体的选定应尽可能与CA系统一致;功能团、取代基或母体的命名在化学命名原则中未收载时,可查阅英汉化学化工词汇最新版本;如系动、植物提取物,需要控制原料来源者,或对质量的特殊要求,必须指定来源者,或组分复杂,不完全清楚,且无含量测定方法者,或组分不恒定的混合物等,均要写出符合实际的来源;凡订有含量或效价测定,均应将其限度规定列在来源或化学命名之后;5．性状6．鉴别7．检查8．含量测定以上四项根据质量控制研究的结果,测定试制样品连续三批以上的数据,并根据控制质量需要,逐项列入质量标准并订出适当的限度;项目排列先后,均参照药典,以利规范化;9．类别按药品的主要作用或主要用途划分、列出;10．剂量剂量项下应包括常用的给药方法和成人常用剂量；毒剧药品应规定极量;原料药如有口服制剂,则在原料药项下列出口服剂量；如无口服剂量,原料药项下不列剂量;其他制剂的剂量均在制剂中列出;单方制剂的用量,应以主药的重量单位表示;用片或粒为单位;小儿剂量一般以公斤体重表示,不应写“小儿酌减”字样;用量在0.1g以上的用“g”,用量在0.1g以下的用“mg”,但在同一品种项下不应出现两种不同的表示法;抗生素类药品的含量一般以活性部分表示,不以盐表示;11．注意根据临床研究而定的该药品在临床使用中的注意事项;12．贮藏叙述对药品包装与贮存的基本要求;应根据药品“性状”下的描述,结合稳定性试验结果,确定合适的包装贮藏条件;应按中国药典中应用的术语表示;13．制剂指研究该原料药所制成的制剂;14．检验用对照品用于鉴别、检查、含量测定用的对照品,应用相应的质量要求;用于含量测定的对照品,应严格控制其杂质含量；可用定量方法测定其纯度,必要时用色谱法测定其纯度;三、质量标准起草说明对起草的质量标准,要求对每个项目、每个方法、每个限度或判断标准,均应作出说明;说明时应列出有关的研究与实测数据,参考的药典标准与有关文献,和供药效、毒理和临床研究用药的检验数据;稳定性试验中加速和长期稳定性的测试数据,并应考虑分析和生产中的变动因素,以考核标准中所订各项检测方法与限度的可行性;原料药质量研究及质量标准制定指导原则讨论稿３2007-09-0507:364．含量测定凡用理化方法测定药品含量的称“含量测定”,凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的,称为“效价测定”;化学原料药品的含量测定是评价药品质量的主要指标之一,因此要考虑测定结果的重复性与精密度;原料药要求纯度高,限度严格;如果杂质可严格控制,则可着重于测定方法的准确性;一般首选容量分析法;在方法叙述中要强调供试品取样量应满足滴定精度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的影响,可采用空白试验校正；方法中应有计算用的每1ml滴定液相当待测物的换算因子,也可考虑用仪器方法确定终点;测定方法中应依次准确叙述每一操作步骤,统一采用中国药典用术语,并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等;如必须另法配制或操作要特别注意时,应在方法中说明;一、二类新药,应列出滴定曲线,指示剂终点变色依据;原料药的含量测定,一般少用紫外光光度法,必要时,可用对照品同时测定进行比较计算,以减少不同仪器的测定误差,采用吸收系数法时,应给出E值,如此值小于100一般不宜采用;高效液相色谱法或气相色谱法气相色谱法用于具有一定挥发性原料药,高效液相色谱法与气相色谱法一样具有良好的的分离效果;主要用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其他测定方法的原料药的含量测定;所用对照品必须具有纯度高,易于制备和性质稳定等条件;内标物质应选易得并不得对测定产生干扰的化学物质;所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶,如经试用不合适后,再选取用其他填充剂,流动相首选甲醇-水系统,用少量酸碱调节的流动相,或对流动相中pH敏感的品种,其流动相的pH值必须明确规定;应有“色谱条件与系统适用性试验”的要求,所订理论板数和分离度数值均指符合检测的最低要求;研究含量测定方法时,应附有①代表性的图谱,显示其专属性,标明各成分的峰及分离度,②测定线性,即用信号或响应对浓度的曲线或用最小二乘法计算回归方程；相关系数及Y载距；回归线性的斜率和方差,附回归曲线；至少用五份浓度测定;质量研究中方法验证,可参照中国药典有关附录;5．其他在质量标准中规定类别、剂量等内容,在质量标准的起草说明中加以说明;二、原料药质量标准的制订根据质量研究的各项目,并根据试制品连续三批以上的实测具体结果,逐项列入质量标准中;项目及限度的选择应在起草说明中予以说明;1．药品名称中文名,汉语拼音,英文名,其中英文名采用INN名;2．有机药品的结构式;以上两项可参照国家药典委员会编写的国家药品标准工作手册第三版1998年10月中有关规定制订;3．分子式与分子量凡组成明确的单一化合物,以及主成分已明确的多组分抗生素,均应列出分子式;有机化合物分子式中的元素符合按国际惯例,除C排在首位,H排在第二位外,其他元素包括金属元素均应按元素符合的英文字母顺序排列,原子数写在该元素符号的右下侧；有结晶水的,将结晶水写在后面,并用圆点隔开;生物碱或有机碱的盐,则将碱基部分放在前,而后面是酸,两者之间用圆点隔开,如有结晶水,则放在最后,也在两者之间用圆点隔开;分子量按最新国际原子量表计算,最终数值书写小数点后第二位；前加空格与分子式隔开;混合物或组分不定者,一般不列分子式与分子量;4．来源有机药品的化学命名,以及含量或效价的限度规定;化学合成药,或检测方法完善可以保证其质量的单一提取物,可以不写明来源,而用化学命名取代,应根据中国化学会编化学命名原则最新版本命名;命名母体的选定应尽可能与CA系统一致;功能团、取代基或母体的命名在化学命名原则中未收载时,可查阅英汉化学化工词汇最新版本;如系动、植物提取物,需要控制原料来源者,或对质量的特殊要求,必须指定来源者,或组分复杂,不完全清楚,且无含量测定方法者,或组分不恒定的混合物等,均要写出符合实际的来源;凡订有含量或效价测定,均应将其限度规定列在来源或化学命名之后;5．性状6．鉴别7．检查8．含量测定以上四项根据质量控制研究的结果,测定试制样品连续三批以上的数据,并根据控制质量需要,逐项列入质量标准并订出适当的限度;项目排列先后,均参照药典,以利规范化;9．类别按药品的主要作用或主要用途划分、列出;10．剂量剂量项下应包括常用的给药方法和成人常用剂量；毒剧药品应规定极量;原料药如有口服制剂,则在原料药项下列出口服剂量；如无口服剂量,原料药项下不列剂量;其他制剂的剂量均在制剂中列出;单方制剂的用量,应以主药的重量单位表示;用片或粒为单位;小儿剂量一般以公斤体重表示,不应写“小儿酌减”字样;用量在0.1g以上的用“g”,用量在0.1g以下的用“mg”,但在同一品种项下不应出现两种不同的表示法;抗生素类药品的含量一般以活性部分表示,不以盐表示;11．注意根据临床研究而定的该药品在临床使用中的注意事项;12．贮藏叙述对药品包装与贮存的基本要求;应根据药品“性状”下的描述,结合稳定性试验结果,确定合适的包装贮藏条件;应按中国药典中应用的术语表示;13．制剂指研究该原料药所制成的制剂;。
药品质量标准分析方法验证指导原则
分析方法验证的内容
•准确度：指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以回 收率（%）表示。准确度应在规定的范围内建立。
•精密度：指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所 得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表 示。
1、建立药品质量标准； 2、药品生产工艺变更； 3、制剂的组分变更； 4、对原分析方法进行修订时。 方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准
起草说明或修订说明中。
分析方法验证的项目
鉴别试验， 杂质定量或限度检查（仪器或非仪器检测方法）， 原料药或制剂中有效成分含量测定， 制剂中其他成分（如防腐剂等）的测定。 药品溶出度、释放度等检查中溶出量等测试方法。
•重复性：在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称
•中间精密度：在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备 测定结果的精密度
•重现性：在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度
•专属性：指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用 的方法能正确测定出被测物的特性。如方法不够专属，应采用多个方法予 以补充 ，以获得对待测物质所需的分离能力。
范围：指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高 低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准 确度、精密度结果和要求确定。
耐用性：指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受 程度，为把方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时就应 考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。
化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则
2、某些制剂的主药 含量甚微必须采用灵敏 度较高、专属性较强、 操作较简便的方法，如 液相色谱法，气相色谱 法。
3、由于制剂中共存 药物（复方制剂）和辅料 的干扰，应分离除去，常 用的方法是用溶剂将主药 提取后，除去溶剂，残留 物质照原料药项下鉴别 （包括IR法）。
4、可采用与含量测 定方法一致的最大吸收波 长或与对照品相同的保留 时间作为鉴别要求。
溶出量测定方法
• 溶出度测定中溶出量计算，一般尽量 与含量测定方法一致；在制定方法时， 应对对照溶液的制备方法进行验证， 以保证其完全溶解。
方法建立
• 溶出度测定方法的方法学研究，按中国药 典2005年版附录的“药品质量标准分析方法 验证”的要求，对在该测定条件下的线性范 围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进 行考察。
崩解时限检查时的记述应包括介质、 崩解具体时间。
崩解时限检查法
片剂类型
检查法
时间限度
普通片
崩解时限
15分钟内
含片
崩解时限
30分钟内
舌下片
崩解时限
5分钟内
口腔贴片
释放度
应符合规定
咀嚼片
/
/
分散片
取2片，在20±℃的100ml水中振摇， 应全部崩解并通过2号筛
3分钟内
泡腾片
崩解时限
5分钟内
阴道片
融变时限
一. 重点用于难溶性药物，一般 指在水中微溶或不溶的药物；对易 溶于水的药物，在质量研究中亦应 考察其溶出度，但溶出度检查不一 定订入质量标准。
二. 用于因制剂处方与生产工艺 造成临床疗效不稳定品种以及治疗量 与中毒量相接近的口服固体制剂（包 括易溶性药物）， 对后一种情况应 控制两点溶出量（第1点不应溶出过 多，如格列齐特片Ⅱ规定在60分钟与 180分钟时的溶出量分别相应为不得 多于标示量的50%和不得少于标示量 的75%）。
药品质量标准指导原则
第一节概述一、药品质量标准制订的目的和意义(一)、药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是生产、供应、使用、管理等部门必须共同遵循的法定依据。
(二)、对发展医药事业，提高社会、经济效益，促进国际交流等具有重要意义。
二、标准的分类(一)、国家药品标准：中国药典，药品标准（为法定标准）(二)、临床研究用药品质量标准1、保证临床用药安全和临床结论的可靠。
2、用于临床研究用的药品与实验研究用的供试品是否为同一物质，并有相似的性质。
3、供给临床试验用的各批药品是否有恒定的质量水平。
4、供给临床的药品是否能代表或基本上代表今后放大投产的质量水平。
5、仅供研制单位与临床试验单位使用。
(三)、暂行或试行药品标准1、报试生产时-----（经临床试验后）暂行药品标准。
2、正式生产时-----（经暂行药品标准执行两年后）试行药品标准。
该标准执行两年后，如果质量好的再转为国家标准。
3、临床—暂行—试行—法定标准(四)、企业标准1、高于法定标准。
2、常规检验中采用较简易的方法来替代。
(一)、安全有效---坚持质量第一，从人民利益出发，结合生产实际和临床使用实际情况，使制定的质量标准能真正反映药品内在质量，对药物疗效影响大的或毒性较大的杂质应严格控制。
(二)、先进性---采用国内外新成果、新技术、新方法，达到或超过国外标准，但也要考虑国内实际水平。
(三)、针对性---根据生产和使用情况，有针对性地规定检查项目和确定合理的限度，并考虑使用要求。
(四)、规范化----按照国家药监局制订的基本原则，基本要求，一般格式进行。
(五)、综上所述，药品质量标准的制订必须体现：“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。
四、制订药品质量标准的基础(一)、文献资料的查阅与整理。
(二)、了解有关研究资料，如：化学结构、理化常数，合成工艺，晶型，精制方法，制剂工艺，辅料等。
(三)、药品质量标准制订工作的长期性（临床试验、试生产，生产、销售、使用），药品质量标准不是固定不变的，随着科学技术水平和生产水平的提高，药品质量标准也将相应提高。
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• 3 质量标准中杂质检查项目的确定 • 新原料药和新制剂中的杂质，应按国家 有关新药申报要求进行研究，也可参考 ICH（人用药品注册技术要求国际协调会 ）的文本Q3A（新原料药中的杂质）和 Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并对 杂质和降解产物进行研究。
一 药品杂质分析指导原则
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一 药品杂质分析指导原则
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• 其中术语： • 特定杂质(specified impurities) • Specified impurity An impurity that is individually listed and limited with a specific acceptance criterion in a monograph. A specified impurity can be either identified or unidentified. （BP)
• 残留溶剂，应根据生产工艺中所用有机 溶剂及其残留情况，确定检查项目。可 参考本药典关于残留溶剂的要求，或参 考ICH文本Q3C（残留溶剂指导原则）。 对残留的毒性溶剂,应规定其检查项目。
一 药品杂质分析指导原则
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• 4 杂质检查分析方法和杂质的限度 • 杂质检查分析方法应专属、灵敏。杂质 检查应尽量采用现代分离分析手段，主 成分与杂质和降解产物均能分开，其检 测限应满足限度检查的要求，对于需作 定量检查的杂质，方法的定量限应满足 相应的要求。
• 新药研制部门对在合成、纯化和贮存中 实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用 有效的分离分析方法进行检测。 • 对于表观含量在0.1%及其以上的杂质， 以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物 作用的杂质或毒性杂质，予以定性，或 确证其结构。对在稳定性试验中出现的 降解产物，也应按上述要求进行研究。
一 药品杂质分析指导原则
药品标准研究的几个重要指导原则
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2010.3.06（上海）
前言
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• 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 、药品杂质分析指导原则、药品质量标 准分析方法验证指导原则是相互关联的 • 稳定性研究和杂质分析研究所用方法均 要经过验证 • 稳定性研究和杂质分析研究结果用于质 量标准的起草
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• 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 药品质量标准中的杂质系指，在按照经 国家有关药品监督管理部门依法审查批 准的规定工艺和规定原辅料生产的药品 中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质 ，或经稳定性试验确证的在贮存过程中 产生的降解产物。
一 药品杂质分析指导原则
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• 1 中国药典2010年版杂质分析指导原则 包括的范围 • 本附录为药品质量标准中化学合成或半 合成的有机原料药及其制剂杂质分析的 指导原则,供药品研究、生产、质量标准 起草和修订参考。
一 药品杂质分析指导原则
一 药品杂质分析指导原则
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• 由于杂质的分类方法甚多，所以，药品 质量标准中检查项下杂质的项目名称， 应根据国家药典会编写的《国家药品标 准工作手册》的要求进行规范。
一 药品杂质分析指导原则
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一 药品杂质分析指导原则
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• 药品中不得掺入或污染药品或其组分以 外的外来物质。对于假劣药品，必要时 应根据各该具体情况，采用非法定分析 方法予以检测 • 如药典会建议的辅料中二甘醇检查法， 中检所起草的肝素钠中多硫酸软骨素检 查法等。还有打假中用的方法
0.1% 0011 0010 1010 1101 限度 0100 1011 0001 最大日 剂量
0.05%
<1mg
1mg-10mg
>10mg-2g
>2g
鉴 定 限 度
限度
1.0％或 5μg （取最小 值）
0.5％或 20μg （取最小 值） 10mg100mg
0.2％或2mg （取最小值）
0.10%
一 药品杂质分析指导原则
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• 2 杂质的分类及其在药品质量标准中的 项目名称 • 按化学类别和特性，杂质可分为：有机 杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按 其来源，杂质可分为：有关物质（包括 化学反应的前体、中间体、副产物、降 解产物等）、其他杂质和外来物质等。
一 药品杂质分析指导原则
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• 按结构关系，杂质又可分为：其他甾体 、其他生物碱、几何异构体、光学异构 体等。按其毒性，杂质又可分为毒性杂 质和普通杂质等。普通杂质即为在存在 量下无显著不良生物作用的杂质，而毒 性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。
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• 国际药典和世界主要药典正文标准采用 ICH关于杂质分析指导原则要求，加强了 正文标准中的有关物质检查项 • USP 正文修订起草说明中明确与ICH一致 的杂质分析要求 • ＥＰ和ＢＰ正文中列出杂质结构式并大 量采用杂质对照品
一 药品杂质分析指导原则
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• 报告限度（Reporting Threshold）：超出此限度 的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体 的检测数据。 • 鉴定限度（Identification Threshold）：超出此 限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结 构。 • 质控限度（Qualification Threshold）：质量标 准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于 此限度，则应有充分的依据。
前言
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• 中国药典和药品审评中心的这三个指导 原则，要求是一致的 • 中国药典2000年版起陆续收载这三个指 导原则，以提高药品标准水平，几年来 ，药品标准的修订基本上参考上述原则 • 指导原则内容根据中国实际情况，参考 的ICH的相关文本
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• 新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究 和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的 杂质和降解产物，并包括相应的限度。结构已 知和未知的这类杂质属于特定杂质（ specified impurities)。除降解产物和毒性 杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中一 般不再控制。原料药和制剂中的无机杂质，应 根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目 ，但对于毒性无机杂质，应在质量标准中规定 其检查项。
一 药品杂质分析指导原则
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• 杂质检查分析方法的建立应按本药典的 要求作方法验证。在研究时，应采用几 种不同的分离分析方法或不同测试条件 以便比对结果，选择较佳的方法作为质 量标准的检查方法。杂质检查分析方法 的建立，应考虑普遍适用性，所用的仪 器和试材应容易获得。对于特殊试材， 应在质量标准中写明。
一 药品杂质分析指导原则
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• 2005年版中国药典二部有机杂质检查： • 690 monographs include tests for organic impurities, among them 610 monographs use chromatography (88.4%). • TLC is used in the tests of 262monographs. • HPLC in the tests of 348 monographs. • Impurity reference substances are used by18% of such test items .
一 药品杂质分析指导原则
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• 中国药典2005凡例规定“对于规定中的 各种杂质检查项目，系指该药品在按既 定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能 含有或产生并需要控制的杂质（如残留 溶剂，有关物质等）” • 应搞清楚药品中的杂质，必要时在药品 标准中加以规定
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 ICH原料药的杂质限度
最大日剂量 报告限度 鉴定限度 质控限度
≤2g
0.0mg （取最小值）
>2g
0.03%
0.05%
0.05%
ICH制剂的杂质限度
报 告 限 度 最大日 剂量 ≤1g >1g
一 药品杂质分析指导原则
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• 药品质量标准中的杂质不包括变更生产 工艺或变更原辅料而产生的新的杂质， 也不包括掺入或污染的外来物质。 • 药品生产企业变更生产工艺或原辅料， 并因由此带进新的杂质对原质量标准的 修订，均应依法向有关药品监督管理部 门申报批准。 •
质 控 限 度
最大日 剂量
<10mg
>100mg-2g
>2g
限度
1.0％或 50μg （取最小 值）
0.5％或 200μg （取最小 值）