药品标准研究的几个重要指导原则

一 药品杂质分析指导原则
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• 共存的异构体和抗生素多组分一般不作 为杂质检查项目，作为共存物质，必要 时，在质量标准中规定其比例，以保证 生产用的原料药与申报注册时的一致性 。但当共存物质为毒性杂质时，该物质 就不再认为是共存物质。
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• 按结构关系，杂质又可分为：其他甾体 、其他生物碱、几何异构体、光学异构 体等。按其毒性，杂质又可分为毒性杂 质和普通杂质等。普通杂质即为在存在 量下无显著不良生物作用的杂质，而毒 性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。
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• 2 杂质的分类及其在药品质量标准中的 项目名称 • 按化学类别和特性，杂质可分为：有机 杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按 其来源，杂质可分为：有关物质（包括 化学反应的前体、中间体、副产物、降 解产物等）、其他杂质和外来物质等。
0.1% 0011 0010 1010 1101 限度 0100 1011 0001 最大日 剂量
0.05%
<1mg
1mg-10mg
>10mg-2g
>2g
鉴 定 限 度
限度
1.0％或 5μg （取最小 值）
0.5％或 20μg （取最小 值） 10mg100mg
0.2％或2mg （取最小值）
0.10%
质 控 限 度
最大日 剂量
<10mg
>100mg-2g
>2g
限度
1.0％或 50μg （取最小 值）
0.5％或 200μg （取最小 值）
0.2％或3mg （取最小值）
0.15%
一 药品杂质分析指导原则
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• 中国药典2010年版引入特定杂质和非特 定杂质 • 根据我国实际情况，逐步提高药典标准 中杂质检查水平
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 ICH原料药的杂质限度
最大日剂量 报告限度 鉴定限度 质控限度
≤2g
0.05%
0.10%或1mg （取最小值）
0.15%或1mg （取最小值）
>2g
0.03%
0.05%
0.05%
ICH制剂的杂质限度
报 告 限 度 最大日 剂量 ≤1g >1g
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• 中国药典2005凡例规定“对于规定中的 各种杂质检查项目，系指该药品在按既 定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能 含有或产生并需要控制的杂质（如残留 溶剂，有关物质等）” • 应搞清楚药品中的杂质，必要时在药品 标准中加以规定
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• 报告限度（Reporting Threshold）：超出此限度 的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体 的检测数据。 • 鉴定限度（Identification Threshold）：超出此 限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结 构。 • 质控限度（Qualification Threshold）：质量标 准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于 此限度，则应有充分的依据。
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• 2005年版中国药典二部有机杂质检查： • 690 monographs include tests for organic impurities, among them 610 monographs use chromatography (88.4%). • TLC is used in the tests of 262monographs. • HPLC in the tests of 348 monographs. • Impurity reference substances are used by18% of such test items .
• 3 质量标准中杂质检查项目的确定 • 新原料药和新制剂中的杂质，应按国家 有关新药申报要求进行研究，也可参考 ICH（人用药品注册技术要求国际协调会 ）的文本Q3A（新原料药中的杂质）和 Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并对 杂质和降解产物进行研究。
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• 药品中不得掺入或污染药品或其组分以 外的外来物质。对于假劣药品，必要时 应根据各该具体情况，采用非法定分析 方法予以检测 • 如药典会建议的辅料中二甘醇检查法， 中检所起草的肝素钠中多硫酸软骨素检 查法等。还有打假中用的方法
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• 非特定杂质(unspecified impurities) • Unspecified impurity An impurity that is limited by a general acceptance criterion and not individually listed with its own specific acceptance criterion. • Unidentified impurity An impurity for which a structural characterisation has not been achieved and that is defined solely by qualitative analytical properties (for example, relative retention). (BP) •
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• 药品质量标准中的杂质不包括变更生产 工艺或变更原辅料而产生的新的杂质， 也不包括掺入或污染的外来物质。 • 药品生产企业变更生产工艺或原辅料， 并因由此带进新的杂质对原质量标准的 修订，均应依法向有关药品监督管理部 门申报批准。 •
• 残留溶剂，应根据生产工艺中所用有机 溶剂及其残留情况，确定检查项目。可 参考本药典关于残留溶剂的要求，或参 考ICH文本Q3C（残留溶剂指导原则）。 对残留的毒性溶剂,应规定其检查项目。
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• 4 杂质检查分析方法和杂质的限度 • 杂质检查分析方法应专属、灵敏。杂质 检查应尽量采用现代分离分析手段，主 成分与杂质和降解产物均能分开，其检 测限应满足限度检查的要求，对于需作 定量检查的杂质，方法的定量限应满足 相应的要求。
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• 由于杂质的分类方法甚多，所以，药品 质量标准中检查项下杂质的项目名称， 应根据国家药典会编写的《国家药品标 准工作手册》的要求进行规范。
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• 在仿制药品的研制和生产中，如发现其 杂质模式与其原始开发药品的不同，或 与已有法定质量标准规定不同，需增加 新的杂质检查项目的，应按上述方法进 行研究，申报新的质量标准或对原质量 标准进行修订，并报有关药品监督管理 部门审批。
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2010.3.06（上海）
前言
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• 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 、药品杂质分析指导原则、药品质量标 准分析方法验证指导原则是相互关联的 • 稳定性研究和杂质分析研究所用方法均 要经过验证 • 稳定性研究和杂质分析研究结果用于质 量标准的起草
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• 新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究 和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的 杂质和降解产物，并包括相应的限度。结构已 知和未知的这类杂质属于特定杂质（ specified impurities)。除降解产物和毒性 杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中一 般不再控制。原料药和制剂中的无机杂质，应 根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目 ，但对于毒性无机杂质，应在质量标准中规定 其检查项。
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• 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 药品质量标准中的杂质系指，在按照经 国家有关药品监督管理部门依法审查批 准的规定工艺和规定原辅料生产的药品 中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质 ，或经稳定性试验确证的在贮存过程中 产生的降解产物。
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• 其中术语： • 特定杂质(specified impurities) • Specified impurity An impurity that is individually listed and limited with a specific acceptance criterion in a monograph. A specified impurity can be either identified or unidentified. （BP)
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• 1 中国药典2010年版杂质分析指导原则 包括的范围 • 本附录为药品质量标准中化学合成或半 合成的有机原料药及其制剂杂质分析的 指导原则,供药品研究、生产、质量标准 起草和修订参考。
一 药品杂质分析指导原则
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• 单一对映体药物，其可能共存的其他对 映体，应作为杂质检查。消旋体药物， 当已有其单一对映体药物的法定质量标 准时，应在该消旋体药物的质量标准中 设旋光度检查项目。
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前言
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• 中国药典和药品审评中心的这三个指导 原则，要求是一致的 • 中国药典2000年版起陆续收载这三个指 导原则，以提高药品标准水平，几年来 ，药品标准的修订基本上参考上述原则 • 指导原则内容根据中国实际情况，参考 的ICH的相关文本
• 新药研制部门对在合成、纯化和贮存中 实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用 有效的分离分析方法进行检测。 • 对于表观含量在0.1%及其以上的杂质， 以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物 作用的杂质或毒性杂质，予以定性，或 确证其结构。对在稳定性试验中出现的 降解产物，也应按上述要求进行研究。
一 药品杂质分析指导原则
一 药品杂质分析指导原则
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• 杂质检查分析方法的建立应按本药典的 要求作方法验证。在研究时，应采用几 种不同的分离分析方法或不同测试条件 以便比对结果，选择较佳的方法作为质 量标准的检查方法。杂质检查分析方法 的建立，应考虑普遍适用性，所用的仪 器和试材应容易获得。对于特殊试材， 应在质量标准中写明。
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• 国际药典和世界主要药典正文标准采用 ICH关于杂质分析指导原则要求，加强了 正文标准中的有关物质检查项 • USP 正文修订起草说明中明确与ICH一致 的杂质分析要求 • ＥＰ和ＢＰ正文中列出杂质结构式并大 量采用杂质对照品