新药的原料药研究
03 药学研究
菌粉末等制剂中单剂含量偏离标示量的程度。
（三） 生物利用度
1. 概念： 指测定制剂中主药被吸收入血液的程度和
速度。
2. 测定方法：
体液动力学，如血药浓度法和尿药浓度法， 也包括唾液分析法。
3. 表示方法：
绝对生物利用度：试验制剂的AUC与静脉 注射剂AUC的比值。
2. 物理方法：红外，紫外，层析等。红外为首 选方法。色谱法用比移值，但需对照品比较。
四、纯度
是质量控制的重要方面，直接关系药品的安全性 和有效性。 外观形状、物理常数、杂质、含量等均能表示药 物的纯度。 杂质的检查是衡量纯度的一个非常重要的方面。
（一）杂质检查
1. 杂质来源： 生产过程中引入的，如原料、溶剂等； 贮存过程中产生的，如降解产物、污染物。
（二）理化常数
1. 固体药物 包括熔点，溶解度，吸收系数，晶型，结晶水等。
2. 液体药物 测定沸程，相对密度，粘度，折光率等。
3. 手性药物 测定比旋度。
（三）油水分配系数
概念： 指药物在水相和油相（非水相）达平衡时，药
物在非水相中的浓度和在水相中浓度的比值。
测定方法： 体外测定法，正辛醇-水是良好的模拟系统。 摇瓶法为经典法，色谱法为常用法，也可用同 位素标记法。
3. 要求：
（1）疗 效 好; （2）毒副作用小; （3）性能稳定; （4）生产使用方便。
二、影响剂型设计的因素
1. 临床需要 2. 理化性质 3. 稳 定 性 4. 辅 料
（一）临床需要
1. 根据治疗需要： 重症急患，选择速效剂型和非口服剂型 药物作用需持久延缓，选择丸剂、缓释片剂、
微胶囊剂等； 局部用药，选择栓剂、锭剂等。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
原料药制备工艺研究指导原则
原料药制备工艺研究指导原则（讨论稿）原料药的制备工艺：试制路线、反应条件、精制方法、化学原料的来源及质量标准（讨论稿）原料药制备工艺的研究资料及文献资料是向SDA申报新药时提交的第5号申报资料（原料药部分），包括试制路线、反应条件、工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、主要中间体，产品的精制及质量控制方法等。
该研究资料是生产单位制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。
1．申报新药的原料药，包括用化学合成、半合成以及由天然物中提取的单体或组分等，都要说明其研究背景，制备工艺、路线的依据并附参考文献。
1.1若有几种不同路线，应分别写出化学反应式，简述未采用的路线，详述采用的路线和理由：应说明所用工艺与文献方法有无区别，诺有改进应作出说明。
1.2对所采用工艺路线，写出详细的化学反应式（包括立体化学）、反应条件和操作步骤，注明投料量（并注明摩尔数）、收得率、原料[1]的来源及规格标准，并提供工艺流程图。
1.3详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。
对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。
1.4说明在制备过程中所使用的溶媒回收利用的情况。
在所采用的制备工艺中应避免使用ICH分类[2]中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂。
如果制备工艺中使用了这些溶剂则要对其在成品中的残留量进行检查并规定其限度。
1.5申报生产时，应提供中试规模的生产工艺，包括设备、生产控制参数等，提供连续生产至少三批的各步工艺的相应数据（和相应批号[3]的批记录[4]备查），以证明该工艺的生产可行性与稳定性。
中试放大的具体投料量应结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况而定，一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
1.6说明制备工艺中的三废处理方案1.7从天然产物中提取的单体或组分应写出原料来源、学名、提取部分及工艺收率等。
原料药研发管理
原料药研发管理一、概述原料药研发管理是指对新型原料药的研发过程进行全面、系统的管理。
它包括了项目选择、团队组建、研究计划制定、实验室操作、数据分析和结果评估等环节。
原料药研发管理对于保障新药的质量和效果至关重要，因此成为了制药公司的核心竞争力之一。
二、项目选择1.市场需求分析市场需求是选择研发项目的基础。
企业需要对市场上已有的产品进行调研，了解其销售情况和市场份额，以及消费者对产品的反馈和期望。
同时也需要考虑未来市场趋势和竞争格局，从而确定自己的产品定位。
2.技术可行性评估技术可行性评估主要是针对新型原料药的科学性进行评估，包括其理论基础、实验设计和方法等方面。
通过评估可以确定是否有可能开展该项目，并且可以为后续实验提供指导。
三、团队组建1.人员配置在团队组建中，需要考虑到人员配置问题。
一般来说，原料药研发团队应该由具有相关专业背景和经验的人员组成，包括药学、化学、生物学等方面的专家。
此外，也需要考虑到人员的数量和结构。
2.团队协作团队协作是团队组建中非常重要的一环。
在原料药研发过程中，各个环节之间都存在着相互联系和影响。
因此，团队成员需要密切协作，共同推进项目进展。
四、研究计划制定1.实验设计实验设计是研究计划制定的核心部分。
实验设计应该根据项目目标和技术可行性评估结果进行制定，并且需要考虑到实验方法的可重复性、准确性和可操作性等问题。
2.时间安排时间安排是研究计划制定中需要考虑到的另一个重要因素。
一般来说，原料药研发项目需要经历多个阶段，包括前期调研、实验室验证、临床试验等多个阶段。
因此，时间安排需要充分考虑到每个阶段所需时间，并且合理调配资源。
五、实验室操作1.设备维护在实验室操作中，设备维护是非常重要的一环。
设备的正常运转对于实验室操作的顺利进行至关重要。
因此，需要定期检查和维护实验设备，及时发现和解决问题。
2.实验记录实验记录是实验室操作中必不可少的一部分。
实验记录需要详细、准确地记录实验过程和结果，以便后续数据分析和结果评估。
原料药研发流程PPT
04 原料药研发的挑战与解决 方案
新药研发的高成本与长周期
总结词
新药研发需要投入大量的人力、物力和财力，同时研发周期长，风险大。
详细描述
新药的研发需要经过药物发现、临床前研究和临床试验等多个阶段，每个阶段都需要耗费大量的资源 ，并且研发周期通常需要数年甚至更长时间。此外，由于新药研发的不确定性和风险性，很多企业在 研发过程中可能会面临资金链断裂、试验失败等多种问题，导致研发成本进一步增加。
效和安全性。
临床前床前阶段，对药物 进行系统的药效学、药 代动力学和毒理学研究 ，以评估其在动物模型
中的疗效和安全性。
进行初步的药物生产工 艺和质量控制研究，为 后续的临床试验提供保
障。
通过动物模型试验和初 步的人体试验，验证药 物的疗效和安全性，为 后续的临床试验提供依
总结词
计算机辅助药物设计技术是一种利用计算机模拟和预测药物 与靶点相互作用的方法，通过计算机模拟和预测，可以预测 药物的活性、选择性、药代动力学和毒理学性质。
详细描述
计算机辅助药物设计技术利用计算机模拟和预测药物与靶点 相互作用，可以预测药物的活性、选择性、药代动力学和毒 理学性质。这种技术可以大大缩短药物研发周期，提高研发 效率。
原料药研发的重要性
原料药研发是药物创 新的关键环节，是药 物制剂开发的基础。
原料药的研发有助于 降低药物生产成本， 提高药物可及性。
原料药的合成工艺和 质量控制决定了药物 制剂的稳定性和有效 性。
原料药研发的历史与发展
原料药研发的历史可以追溯到19世纪中叶，随着化学和生物学的发展，人们开始探 索药物的合成和制备。
个性化药物的研发与应用
随着基因组学和精准医学的发展，个性化药物的研发和应 用成为未来药物研发的重要方向。个性化药物是指根据患 者的基因组信息、表型特征等个体差异，为其量身定制的 药物。
化学药品原料药研发的药理毒理技术要求与问题
例如 沙丁胺醇： β2受体激动剂- 支气管哮喘
化学药品原料药研发的 药理毒理技术要求与问题
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
重 二、有关药理毒理研究技术要求 点 三、不同类别的要求与问题分析
四、结语
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
二、有关药理毒理研究技术要求 三、不同类别的要求与问题分析 四、结语
原料药研究
立项成立
所有申报后序工作的源头
关注
创新药：原料药结构确认 仿制药：立题背景调研 共同关注：制备工艺
质量标准 稳定性研究
化药原料药
结构确证
新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分
保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素
例
原料药结构确认? • 创新药
- 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同
注册分类1
- 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效 学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）, 在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提 示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关） 明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适 应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋 体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个 月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。
原料药研究重点
原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究
- 异构体 - 晶型 - 有关物质…
原料药研究
原料药“显著变化”
生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安 全性
任何一个降解产物超出标准规定- 安全性 性状、物理性质等（如颜色、相分离、再混
悬能力、结块、硬度等）超出标准规定- 有 效/安全性 pH 值超出标准规定 - 有效/安全性
新药研发的六个主要步骤
新药研发的六个主要步骤★新药研发的六个主要步骤一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案。
1、天然物的提取和筛选植物：长春花——长春碱、长春新碱太平洋红豆杉树——紫杉醇动物：胰岛素、激素、天花疫苗2、有机合成和筛选分子设计合成体外、体内的活性筛选特异性疾病动物模型筛选（药效、药代等）化合物结构优化再评价新化合物实体（NCE）3、既有药物的分子改造（药物的升级换代）头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
4、生物制品实体的设计、发现和筛选5、其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等二、临床前研究1、化学或生物实体的工艺研发及产品制备开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。
该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作；该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药/制剂/药理药代的过程系统配合和效果融合等等；研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段作出相应的决策。
2、生物学特性研发及方案确立目的：判断一个化合物是否具有足够的安全性和有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须经过全面研究以获得有关药效；如何吸收、在体内的整个分布/积蓄/代谢/排泄的情况；以及如何作用于机体的细胞、组织和器官。
参入范围：需要应用于新药开发的生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。
介绍原料药研发
介绍原料药研发全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：原料药是指用作制备制剂和制品或进行药物疗法的药物成分。
原料药的研发是药物研发的第一步，是现代医药工业中最重要的环节之一。
在原料药研发过程中，研究人员需要对原料药的化学结构、药理学特性、制备方法等方面进行深入研究，以确保药物的疗效和安全性。
原料药研发的过程通常包括以下几个关键步骤：1. 发现新药物：这是原料药研发的第一步，研究人员通过高通量筛选、计算机辅助设计等方法发现具有潜在药理活性的化合物。
2. 药物设计：在发现新药物后，研究人员需要对化合物进行结构优化，以提高药物的活性、选择性和药代动力学性质。
3. 合成制备：在确定了最终的化合物结构后，研究人员需要设计出合成路线，合成原料药的中间体和最终产物。
4. 药物评价：研究人员需要对合成的原料药进行生物药学、药效学和毒理学评价，以确保药物的有效性和安全性。
5. 临床研究：在通过前期的药物评价后，研究人员需要进行临床试验，评估药物在人体内的疗效和安全性。
原料药研发是一项复杂而精细的工作，需要团队间的密切合作和高度的技术水平。
研究人员通常需要具备化学、药理学、药学和生物学等多学科知识，以应对原料药研发中的各种挑战。
原料药研发还需要大量的资金投入和长期的时间支持，因此很多公司会选择与其他企业或研究机构进行合作，共同推动原料药的研发进程。
在原料药研发中，国际上有很多先进的技术和方法可供选择。
计算机辅助药物设计可以加速新药物的发现和设计过程；高通量筛选技术可以快速筛选出具有潜在活性的化合物；凝胶滴定法和液相色谱-质谱联用技术可以提高原料药的纯度和稳定性。
原料药研发是一项具有挑战性和前景广阔的工作。
随着科技的不断发展和创新，我们相信在未来会有更多更好的原料药问世，为人类的健康和福祉作出更大的贡献。
第二篇示例：原料药研发是制药行业中非常重要的一环，它直接影响到药品的质量和效果。
原料药是药品中最主要的成分，其质量和纯度直接关系到药品的疗效和安全性。
原料药研发流程与控制
原料药研发流程与控制1、新药研发的探索阶段：实验室研究该阶段会采用反复分馏、多次重结晶、各种层析技术等一切分离纯化手段，来制备少量的样品供药理筛选，很明显这样的合成方法与工业生产的差距很大。
实验室研究阶段在化学药研发流程中比较重要，这阶段的主要任务有：（1）了解合成路线是否存在知识产权问题、生产成本能否接受；（2）合理设计化合物尽快完成该化合物的合成；（3）采取各种手段，确证化合物的化学结构；（4）测定化合物的主要物理参数；（5）对化合物的合成方法不作过多的研究，只需要了解化合物的一般性质。
2、小量试制阶段新药苗头确定后，要进行小试研究，小试阶段的主要任务是对实验室原有的合成路线和方法进行全面、系统的改革，在改革的基础上通过实验室批量合成、积累数据，提出一条基本适合中试生产的合成工艺路线。
心邀生物是一家综合性的医药研发外包服务公司，致力于为客户提供快捷高效的服务。
其特有的“定制化”制药工艺研发模式也充分体现了这一理念，能够让客户尽早得到API以便展开临床研究。
为了研究确定一条最佳的合成工艺路线需要做到：（1）通过小试研究改掉实验室的那些不符合工业生产的合成步骤和方法；（2）在小试阶段需要探明用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响；通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产；（3）通过小试找出原料和溶剂的回收套用方法，降低生产成本；（4）通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应，选择工艺路线时要考虑三废问题。
3、中试生产阶段根据小试实验研究工业化可行的方案，进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
原料药中试生产也是原料药小试生产的扩大，中试生产的主要任务有以下几点（1）验证小试工艺路线是否符合工业化生产条件考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。
新药的原料药研究
合成工艺流程图：
α- 氯 乙 醇 叠氮钠
二氯甲烷
组合
提取
回收二氯甲烷
α-叠氮乙醇
4-氯乙酰醋酸乙酯
马来酸
4.杂质的控制
原料药合成工艺过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源。 （1）起始原料引入的杂质 （2）副产物，如异构体 （3）副反应产生的杂质 （4）残留溶剂、试剂和中间体 （5）痕迹量的催化剂 （6）无机杂质 因此，在合成工艺中要对可能产生的杂质进行详细研究，并在工艺中 考虑分离除去的方法或对中间体进行再精制确保质量。
等）；说明相对应的特征谱带的改变。
紫外—可见吸收光谱
• 可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团种类以及初步的连接方 式等信息，同时对药物的鉴别亦有指导意义。
①仪器型号及测试条件 ②仪器校正和检定:
参考中国药典2010年版二部附录
③样品溶液的制备
⑴ 尽量采用易溶中性溶剂；
⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加0.1N HCL、
⑤测试单位原始报告书的复印件
红外吸收光谱：
• 通过对药物进行红外吸收光谱测试，可推测出药物中可能存在的化学 键、所含的官能团及其初步的连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶 型、立体构象等信息。
①仪器型号及测试条件 ②仪器校正和检定
参考中国药典2010年版二部附录; 附校正图
③样品制备方法
参考药典会编的“药品红外光谱集”; 溴化钾压片法（氯化钾压片法）;糊法（避免晶型发生变化）
6.三废处理
原料药质量标准
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
原料药新药产品研发流程
原料药新药产品研发流程原料药（API）是指用于制造药品的化学物质或物质组合，是药物研发的核心及基础。
新药产品的研发流程较为复杂，一般包括以下几个主要步骤：1.研发策划阶段：在这个阶段，研发团队将制定明确的研发目标和计划，并进行初步的市场调研和技术评估。
同时，也会确定研发预算、时间安排和人员配备等。
2.前期研究阶段：在这个阶段，研发团队将进行药物靶点的筛选和确认，确立药物研发方向。
同时，还会开展相关前期研究，包括药物分子的设计、合成和评价，以及相关药物代谢、毒理学和药动学等研究。
3.药物开发阶段：在这个阶段，研发团队将进行药物的缩圈研究，包括分子优化、药物结构活性关系研究和体外活性评价。
同时，还会进行相关药物特性和稳定性研究，以及药物配方的优化和筛选。
4.临床试验阶段：在这个阶段，研发团队将进行药物的临床实验。
临床试验一般分为三个阶段：I期临床试验是安全性试验，用于评估药物的毒副作用和耐受性；II期临床试验是疗效试验，用于评估药物的治疗效果和剂量选择；III期临床试验是大规模的疗效试验，用于评估药物的安全性和疗效，并与已有治疗方法进行比较。
5.上市注册阶段：在经过临床试验后，研发团队将准备所有必要的文件和资料，提交给药品监管部门进行审批和注册。
这个阶段需要提供包括药物的质量、安全性和有效性数据等相关信息。
6.生产和市场推广阶段：在药物获得上市批准后，研发团队将进行批量生产和销售准备工作。
同时，还需要进行市场推广和宣传，以确保药物能够迅速进入市场并取得良好的销售业绩。
需要注意的是，以上流程仅为一般的研发流程，具体的流程和时间安排可能因各国药品监管政策和研发条件等因素而有所不同。
此外，新药研发是一个高风险、高投入的过程，需要进行多次的筛选和评估，并严格遵守相关的法律法规和伦理规范。
原料药质量研究及质量标准制定指导原则
原料药质量研究及质量标准制定指导原则（讨论稿）药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
新药临床前研究内容有哪些方面
. 问：新药临床前研究内容有哪些方面？新药临床研究分为几期，各期研究的目的
是什么？
答：一、新药临床前研究内容：
1、文献研究（药品名称和命名依据，立题目的与依据）
2、药学研究（原料药工艺研究、制剂处方与工艺研究等）
3、药理毒理研究（一般药理实验、主要药效学实验、急性毒性实验、长期毒性实验等）
二、新药临床研究的分期及研究目的:
I 期临床试验（安全性）：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
II 期临床试验（有效性）：治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
III 期临床试验：治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的
治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV 期临床实验：新药上市后应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系一级改进给药剂量等。
生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
'.。
新药研制过程
6）对照：主要药效学研究应设对照 组，包括： ⑴ 正常动物空白对照组； ⑵ 模型动物对照组； ⑶ 阳性药物对照组（必要时增设 溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药 应选用正式批准生产的药品，根据需 要设一个或多个剂量组。
8
3．一般药理学研究
主要观察给药后对动物以下三个系统的 影响： ⒈）神经系统：活动情况、行为变化 及对中枢神经系统的影响。 ⒉）心血管系统：对心电图及血压等 的影响。 ⒊）呼吸系统：对呼吸频率、节律及 幅度的影响。
(reproductive experiment) 。
21
特殊毒性实验（Special Test） 致癌实验（Carcinogenesis test） genetic mutation 致突变实验（Mutagenesis test） cancer induction 致畸癌实验（Teratogenesis test） congenitally deformed baby or congenital malformation Drug dependence Test: addiction
良事件，须立即采取必要措施 保护受试者安全，并在24小时
内向当地省级药品监督管理部
门和国家药品监督管理局报告。
33
⒏ 临床研究完成后，临床研究单
位须写出总结报告，负责单位
汇总，交研制单位。
34
有关试验和具体要求
⒈ 耐受性试验
受试对象、受试例数、分组、
确定初试剂量
35
⒈ 耐受性试验
⑴ 受试对象：应选择健康志愿者，
为新药上市后的监测，在广
泛使用条件下进一步考察新药的
疗效和不良反应（尤其注意罕见
的不良反应）。
30
临床研究要求Principle Require
简述药物制剂与原料药的药学研究的异同点
简述药物制剂与原料药的药学研究的异同点药物制剂与原料药是药学领域中两个重要的概念。
药学研究旨在深入了解药物的性质、制备方法、药效等方面的知识，以更好地应用于临床治疗中。
而药物制剂和原料药则是药物从研发到应用过程中的两个不可或缺的环节。
让我们先来了解一下药物制剂。
药物制剂是指将活性成分与辅料或载体相结合，形成适合于患者使用的药物形式。
我们通常所说的药片、注射液、软膏等都属于药物制剂的范畴。
药物制剂的研究主要关注于药物的制备工艺、质量控制、稳定性等方面。
制剂的研究不仅需要理论基础的支持，还需要工程技术的实践。
与之相对应的是原料药。
原料药，又称为活性药物成分，是指具有治疗功效的药物分子或复合物。
它是药物最核心的组成部分，决定了药物对疾病的治疗效果。
原料药的研究与制剂有所不同，它主要关注于活性成分的结构、作用机制、生物利用度、药动学等方面。
原料药的研究需要借助分析化学、有机合成等技术手段。
药物制剂与原料药的药学研究存在一些异同点。
在研究目的上，药物制剂注重药物的制备工艺和质量控制，旨在制定适合患者使用的药物配方。
而原料药的研究则注重分析药物的活性成分及其作用机制，以确定药物的疗效和安全性。
在所需知识体系上，药物制剂和原料药涉及的知识领域也有所不同。
药物制剂的研究需要了解药学基础理论、药物制剂工程、药物质量控制等方面的知识。
而原料药的研究则需要有机化学、药物分析、药物代谢动力学等方面的专业知识。
在研究方法上，药物制剂和原料药的研究方法也有所不同。
药物制剂的研究主要采用物理化学手段，如溶解度测定、药物稳定性分析等。
而原料药的研究则需要通过有机合成、分析化学等手段，探究活性成分的结构和作用机制。
药物制剂与原料药的药学研究虽然有一些异同点，但都是为了更好地应用药物于临床治疗。
药物制剂注重从活性成分出发，制备出适合患者使用的药物形式，而原料药则更着重于研究活性成分的结构和作用机制。
在药学研究中，这两个环节是密不可分的，它们互为补充，共同促进新药的研发和应用。
原料药质量研究及质量标准制定指导原则
原料药质量研究及质量标准制定指导原则（讨论稿）药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
???????? 一、原料药质量研究???????? 原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
???????? 1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
???????? 1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
???????? 1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
???????? 试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
???????? 1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
新药的质量研究
第五章新药(化学药品)质量研究的主要内容和技术要求一、新药和新药的分类新药：是指未曾经在中国境内上市销售的药品。
(《药品注册管理办法》) 新药的分类：见《新药注册管理办法〉附件2二、新药研究的主要内容：(一)临床前研究1. 药学的研究(1)原料药的制备工艺研究(2)原料药的结构确证研究(3)制剂的选择和处方工艺研究(4)质量控制方法研究(5)稳定性试验(6)包材的选择(7)质量标准的建立与修订2. 药理、毒理的研究(1)主要药效学的研究(2)安全性试验普通药理，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、刺激性试验，致突变试验，繁殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验等。
(3)非临床药物代谢动力学研究(二)临床研究Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学和人体安全性评价试验。
观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学，为制订给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。
初步评价治疗作用和安全性，推荐临床给药剂量。
可采用随机盲法对照实验。
Ⅲ期临床试验：治疗作用的确证阶段。
进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
普通应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ⅳ期临床试验：新药上市后的应用研究阶段。
目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价使用的利益和风险关系，改进给药剂量。
新药(化学药品) 质量研究的基本要求一、化学药品质量研究的基本要求1. 过程控制和终点控制的统一过程控制：科学可行的制备工艺( GMP, SOP)；有效的中间体的质量控制方法。
终点控制：药品质量标准2. 质量研究的科学性和规范性是药物安全性、有效性研究的基础；为制定可行的生产工艺提供依据；为制定科学、可行的质量标准提供依据。
3. 把质量研究作为药学研究的核心4. 不同注册分类的药物，由于认知程度的不同，研究工作有所侧重。
二、质量研究用样品的要求：批次：至少3批。
代表性：代表相对稳定的制备工艺和质量。
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•每一步操作的文字说明
1、反应所用典型设备； 2、反应物（起始原料、中间体）； 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量； 4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、pH等； 5、各步反应终点的控制措施； 6、混合及分离过程； 7、起始原料及中间体可能纯化过程； 8、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）
• 原料药制备研发过程： 确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物
中试研究和工业化生产 工艺优化
结构确证
主要内容：
一、确定目标化合物 二、合成路线的设计及优选 三、制备目标化合物 四、化学结构的确证 五、规范化命名 六、理化性质的研究 七、中试生产阶段 八、质量研究 九、稳定性研究
一、确定目标化合物
制剂研发的目的就是将药物必须制成 剂型用于临床。保证药物的药效，降
低毒副作用，提高临床使用的顺应性。 药品的质量研究与质量标准的制订
新药制剂学研究 是药物研究的核心。药品质量标准
Pharmaceutical pharmacy
是否科学、合理、可行，直接关系 到药品质量的可控性，以及安全性
和有效性。
新药质量标准研究
方法C：
本法合成步骤短，起始原料易得。产品质量符合要求。 综合上述情况，本品选择方法C作为合成工艺，以××为起始原料， 经过4步反应得到×××，总收率约为25%，含量为98.5%以上。
也可根据药物结构或在查阅文献的基础上，进一步选择相对合理或 创新路线。
有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。
应说明采用该路线的理由：如合成步骤短，操作简单，各步反应条 件温和，避免使用了有毒溶剂（特别是一类溶剂）或避免应用金属钾， 液氨炔化，金属锂等操作过程，安全性好，并不会产生严重的三废污染， 适合于工业化生产。（应注意避免侵权）
等 ⑤质量标准草案及起草说明 ⑥稳定性研究 ⑦临床研究用样品及其检验报告 ⑧产品包装材料及其选择依据
为药理毒理研究、制剂研究、临床研
新药药学研究包括（究化提学供合药格物的）原：料药，为质量研究提
供详细的信息，通过对工艺全过程的
控制保证生产工艺的稳定、可行。
新药原料药研究
(Crude drug)
成盐
精制
成品
分别列出各主要中间体的制备步骤。如α-叠氮乙醇
原料
叠氮钠 α-氯乙醇 二氯甲烷
水
规格
CP CP CP CP
投料量（g） 342 418
580ml 1080ml
摩尔数 5.4 4.2
将叠氮钠342g与水1080ml置3000ml瓶中，搅拌使溶解，加入 α-氯乙醇418g于70℃-85℃反应8小时，用二氯甲烷提取，得淡黄 色液体360g，收率为68.8%。
通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关 基础研究工作，确定所需要进行研发的化合 物。
二、设计合成路线
文献调研，了解和认识该化合物的国内外研 究情况和知识产权状况，设计或选择合理的 制备路线。
对于已知结构的药物，通过查阅文献，对国内外合成工艺有一个全面 的了解，如×××药物综合文献报导，主要有以下3种合成工艺。
方法A: 叠氮基还原：
HOOC
+
H3C NH2
COOCH2CH3
+ Cl CHO O CH2OH2CH2N3
CH3COOH
NHN
H3C H
Cl
COOCH2CH3 CH2OCH2CH2N3
本法收率不高（约为7%）产品质量差，杂质含量高。
方法B:
本法收率较高（约为20%），但工艺操作步骤繁琐，共有14步，中 间体质量难于控制.
Quality specification来自第一节 新药的原料药研究
• 原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其
主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的 原料药，为质量研究提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺 的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。
三、制备目标化合物
通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出 质量符合要求的目标化合物，为产品进行结 构确证、质量控制等药学方面的研究，以及 药理毒理研究和临床研究提供合格的样品。
起始原料: 起始原料是指稳定的、批量生 产的化合物，其质量应是可控的。 中间体：在原料药化学合成中产生的、需 要进一步的结构改造才能生成原料药的化 合物。
选，制剂工艺探索，最佳剂型选择，稳定性 试验的考察，大规模生产的可行性论证等； 临床研究阶段：上市药物稳定性的进一步考 察，临床药学研究，生产工艺改进，降低成 本等。
药学研究的主要内容
①研究新药的化学结构、理化性质、鉴别、检查和含量测定 方法；
②研制出安全、有效、可控、稳定和使用方便的新药剂型； ③研制出适合于工业生产的原料药及其制剂的技术工艺路线 ④质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定
对于新的化合物，可根据其化学结构，综合考虑起始原料的易得程 度，合成步骤，收率，反应条件，环保等因素确定合成路线，或者根据 国内外对类似结构化合物的合成工艺的报道进行综合分析，确定合理合 成方法。
合成工艺流程图：
α-氯乙醇 叠氮钠
二氯甲烷
组合
提取
回收二氯甲烷
α-叠氮乙醇
4-氯乙酰醋酸乙酯
马来酸
缩合
长期毒性研究 特殊毒性研究
制剂安全性(溶血,刺激性,过敏性)
什么是药学研究？
药学研究是指从化学方面对新药进行研究和考察， 以确保药品的质量，达到标准化、规范化。
药学研究是新药研究的基础，并贯穿新药研究的全 过程。
药学研究贯穿新药研究的全过程
查阅文献，市场调研，立题研讨； 临床前研究：如药物苗头评选，合成路线优
安全性、有效性、稳定性、可控性及临床使 用顺应性。
新药研 发
研：研究。确定候选药物
靶标的确立 模型的建立 先导化合物的发现
先导化合物的优化
发：开发。确定药物以后的工作。
临床前 IND
1）药学研究 2）药理毒理研究
工艺研究（药物合成、提取、制剂）
质量标准
稳定性
主要药效学 药动学
安全性 评价
一般药理学 急性毒性研究
第二章 新药的药学研究
新药(New drugs)：未曾在中国境内上市销售的
药品。分为中药和天然药物，化学药物以及生物制 品三类。
药品（Drugs）：用于预防、治疗、诊断人的疾
病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或 者功能主治、用法和用量的物质。
药品质量特性(Quality characters)：