肿瘤溶解综合症
肿瘤溶解综合征的诊断和治疗
肿瘤溶解综合征的诊断和治疗什么是肿瘤溶解综合征?肿瘤溶解综合征：由于坏死肿瘤细胞崩解后，释放其胞浆和核内产物进入血液引起的一系列严重代谢紊乱及相应的临床症候群，其特征为高钾血症、高尿酸血症、高磷酸盐血症和低钙血症，以及随之而来的急性尿酸增高性肾病和急性肾功能衰竭。
实验室TLS是指发生在癌症化疗前3天或化疗之后7天内发生的代谢紊乱(高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和低钙血症)。
临床表现肿瘤溶解综合征的主要临床表现是电解质紊乱。
由于肿瘤细胞释放出的物质，可以影响肾脏的功能，导致电解质紊乱。
其中最常见的是高尿酸血症、高磷血症、高钾血症和低钙血症。
高尿酸血症高尿酸血症是指体内尿酸水平升高。
当尿酸水平升高到一定程度时，会沉积在关节、肾脏和皮肤等组织中，引起关节炎、尿酸性肾病和痛风等。
高磷血症高磷血症是指体内无机磷浓度升高。
当无机磷浓度升高到一定程度时，会与钙结合形成钙-磷盐沉积在软组织中，引起肾脏、心脏和肺部等器官的损伤。
高钾血症高钾血症是指体内钾离子浓度升高。
当钾离子浓度升高到一定程度时，会影响心脏的电生理活动，引起心律失常甚至心跳骤停。
低钙血症低钙血症是指体内钙离子浓度降低。
当钙离子浓度降低到一定程度时，会引起神经肌肉兴奋性增加，导致手足抽搐、心律失常和意识障碍等。
如何诊断肿瘤溶解综合征？肿瘤溶解综合征的诊断分为实验室肿瘤溶解综合征和临床肿瘤溶解综合征。
实验室肿瘤溶解综合征是指治疗开始3天前或7天后(以下因素＞2个异常，基线值需通过治疗前的多次监测确定)：1）尿酸≥476μmol/L或增加25％；2）钾≥6．0mmol/L或增加25％；3）磷≥2．1mmol/L (儿童)或≥1.45mmol/L(成人)或增加25％；4）钙≤1.75mmol/L或减少25％。
临床肿瘤溶解综合征则定义为实验室肿瘤溶解综合征合并以下任一项：1）肾损害血肌酐≥1.5倍年龄校正的正常上限；2）心律失常或猝死；3）急性发作的抽搐。
肿瘤溶解综合症
第六节肿瘤溶解综合征定义.肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS):是指由抗癌治疗引起肿瘤细胞短期内大量溶解,释放细胞内代谢产物，引起以高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾衰竭为主要表现的一组临床综合征。
可发生于任何肿瘤细胞增殖速度快及治疗后肿瘤细胞大量死亡的病人，一般常见于急性白血病、高度恶性淋巴瘤，较少见于实体瘤病人，如小细胞肺癌、生殖细胞恶性肿瘤等。
肿瘤溶解综合征具有以下特征：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症而导致的低钙血症等代谢异常。
少数严重者还可发生急性肾功能衰竭、严重的心律失常如室速和室颤。
TLS相关肿瘤1、血液系统肿瘤TLS主要发生于血液系统肿瘤,以淋系最为多见.如高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等。
2、非血液系肿瘤广泛转移的乳腺癌、小细胞肺癌、转移性神经母细胞瘤等。
流行病学TLS的发病率依恶性肿瘤种类的不同而有很大的差异，巨型、侵袭性强和对化疗敏感的肿瘤TLS的发病率高。
有研究显示，恶性程度中等到较高的非霍奇金淋巴瘤患者【1】，具有实验室证据的TLS的发病率比症状性TLS明显升高(42％，6％)，接受诱导化疗的急性白血病儿童无临床症状但具有实验室证据的TLS占70％，而具有明显临床症状者仅占3％【2】。
但是，随着接受抗癌治疗者日益增加和大剂量抗癌药物的应用越来越普遍，TLS的发病率可能会增加，发生TLS的肿瘤谱也可能会增宽【3】。
病因学TLS最常发生于对化疗有良好应答的白细胞增多性急性白血病和恶性血液病及各种实体瘤，甚至可发生于未行治疗的肿瘤患者。
TLS的高危因素为巨型和对化疗敏感的增生迅速的肿瘤。
治疗前乳酸脱氢酶水平升高(与肿瘤体积大小有关)是发生TLS的重要预测因子。
治疗前肾功能不全的存在也增加发生TLS的危险。
据报道，放射治疗、皮质类固醇、激素制剂、单克隆抗体等也可引起TLS。
包括紫杉醇、氟达拉滨、足叶乙苷、沙利度胺【4】、硼替佐米【5】、唑来磷酸和羟基脲【6、7】等药物也可引起TLS。
肿瘤溶解综合征诊断标准
肿瘤溶解综合征诊断标准肿瘤溶解综合征（TLS）是一种罕见但严重的并发症，常见于治疗化疗类药物或靶向治疗药物后的恶性肿瘤患者。
TLS主要由于白细胞、肿瘤细胞和血红蛋白的释放导致血液中尿酸、肌酸激酶和钾离子等代谢物的明显升高，进而引起各种严重的电解质紊乱和肾功能损害。
早期的TLS症状可能不明显，但如果未及时干预，可导致严重的并发症，如急性肾衰竭和心律失常。
准确诊断TLS对及时干预和预防并发症非常重要。
目前，主要有三个标准用于TLS的诊断，分别是塞尓斯标准、庞柏德标准和维恩斯标准。
1. 塞尓斯标准（Cairo-Bishop标准）：塞尓斯标准是TLS的最早诊断标准之一，主要用于急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的TLS。
其诊断标准为：a) 血液肿瘤细胞数大于或等于10^5/ml的情况下尿酸或肌酸激酶的升高；b) 血液肿瘤细胞数小于10^5/ml的情况下尿酸或肌酸激酶的升高，伴有肾功能异常、高钾血症、低钙血症或酸中毒。
2. 庞柏德标准（Prague标准）：庞柏德标准是一种用于各种恶性肿瘤的TLS诊断标准。
其诊断标准为：a) 血液肿瘤细胞数大于或等于10^4/ml，在48小时内尿酸或肌酸激酶的升高；b) 血液肿瘤细胞数小于10^4/ml，在48小时内尿酸或肌酸激酶的升高，并伴有下列情况之一：肾功能异常、高钾血症、低钙血症或酸中毒。
3. 维恩斯标准（Venezuela标准）：维恩斯标准是一种针对肇因于固肿瘤溶解的TLS的诊断标准。
其诊断标准为：a) 尿酸升高，伴有高钾血症；b) 肾功能异常，伴有尿酸升高、肌酸激酶升高或高钾血症。
除了以上三个主要的标准，还需要对TLS的危险因素进行评估。
一般来说，高危患者包括肿瘤类型（如急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤）、高肿瘤负荷（如白细胞或肿瘤细胞数目高）、治疗方案（如化疗或靶向治疗等）以及基础疾病（如肾功能不全）等。
总的来说，TLS的诊断主要通过血液检测和对病例的评估来进行。
针对不同肿瘤类型和治疗方案，可选择塞尓斯标准、庞柏德标准或维恩斯标准进行TLS的诊断。
肿瘤溶解综合征
• (二)监测 • 对有发病危险者，在进行化疗前及化疗期间应至 对有发病危险者，
少每日一次测血清电解质、 少每日一次测血清电解质 、 磷 、 钙 、 尿酸、 肌酐 尿酸 、 水平。对于高风险病人( 水平。对于高风险病人(例肿瘤体积大的高度恶性 淋巴瘤)在治疗开始后24小时至48小时之间， 淋巴瘤 )在治疗开始后24小时至48小时之间 ， 每6 小时检测上述的实验指标。 检测过程中 ， 小时检测上述的实验指标 。 检测过程中， 一旦血 清值发生异常，即应给予适当的治疗，并且每6 清值发生异常，即应给予适当的治疗，并且每6至 12小时重复检测异常的值， 直至化疗完成或达正 12小时重复检测异常的值 ， 常实验室值。 常实验室值。
• 对继发于高钾血症和低钙血症的潜在性心
律失常， 可以通过静脉给予钙剂保护心肌 。 律失常 ， 可以通过静脉给予钙剂保护心肌。 推荐的治疗方法如下：
• 1 ． 血清钾不高于 5.5mmol／ L ， 增加静脉 血清钾不高于5 mmol ／
输液量， 输液量 ， 生理盐水和静脉给予呋塞米一次 (20mg) 即 足 够 。 也 可 用 碳 酸 氢 钠 2 安 瓿 20mg) (89mmol／L)替代生理盐水加人1升5％葡萄 89mmol／L)替代生理盐水加人1 糖或水中给予。 糖或水中给予。 • 2 ． 血清钾水平在5.5-6.0mmol／ L 之间 ， 血清钾水平在 5 mmol ／ 之间， 增加静脉输液量和呋塞米的用量， 增加静脉输液量和呋塞米的用量 ， 并口服 聚苯乙烯磺酸钠树脂30g和山梨醇。 聚苯乙烯磺酸钠树脂30g和山梨醇。
•
(一)预防
• 白血病、淋巴瘤等患者化疗前24小时开始给予别 白血病、 淋巴瘤等患者化疗前24小时开始给予别
嘌呤醇600mg／ 嘌呤醇 600mg ／ d ， 口服， 持续用药 1-2 天 。 此后 口服 ， 持续用药1 可给予别嘌呤醇， 每日300mg口服 。 可给予别嘌呤醇 ， 每日 300mg 口服。 对于需要立 即抢救的病人， 给予相同剂量的别嘌呤醇 ， 即抢救的病人 ， 给予相同剂量的别嘌呤醇， 并需 要碱化尿液(pH 要碱化尿液(pH 7)，静脉输注含0.4%碳酸氢钠的 静脉输注含0 溶液和利尿剂，使尿量维持在100-150mL／ 溶液和利尿剂，使尿量维持在100-150mL／h。在 给予足够液体后， 如果未达到理想尿量， 给予足够液体后 ， 如果未达到理想尿量 ， 可静脉 给予呋塞米20mg。 若尿pH<7 给予呋塞米 20mg 。 若尿 pH<7.0 ， 增加碳酸氢钠 用量或每日四次口服乙酰唑胺250mg。 用量或每日四次口服乙酰唑胺250mg。
肿瘤溶解综合征的病因治疗与预防
肿瘤溶解综合征的病因治疗与预防肿瘤溶解综合征可发生于任何肿瘤细胞增殖速度快及治疗后肿瘤细胞大量死亡的病人。
一般常见于急性白血病、高度恶性淋巴瘤；较少见于实体瘤病人，如小细胞肺癌、生殖细胞恶性肿瘤、原发性肝癌等。
肿瘤溶解综合征具有以下特征：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症而导致的低钙血症等代谢异常。
少数严重者还可发生急性肾功能衰竭、严重的心律失常（如室速和室颤）、DIC(弥散性血管内凝血)。
临床医生应判断肿瘤溶解综合征的高危患者，加强预防和检测，并在发现后立即开始治疗。
肿瘤溶解综合征主要发生在急性淋巴细胞白血病和高度恶性非霍奇金淋巴瘤患者中，也可见于其他恶性肿瘤患者。
与肿瘤溶解综合征相关的恶性肿瘤有：非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓白血病、乳腺癌、睾丸癌、Merkel细胞瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、卵巢癌。
肿瘤溶解综合征是以高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸盐血症为特征的临床变化。
常见于恶性高、生长快、肿瘤大、对化疗敏感的肿瘤。
小细胞肺癌主要用于肺癌患者。
一些抗癌药物可诱发肿瘤溶解综合征，如VP-16、顺铂、高三尖杉酯碱、α干扰素等。
大多数治疗恶性肿瘤的有效药物主要依赖于肿瘤细胞的增殖率。
肿瘤增殖率高，体积大，对细胞毒药高度敏感，开始治疗往往会导致细胞损伤。
细胞内阳离子、阴离子、蛋白质和核酸的代谢物释放到细胞外液中。
尿酸、钙离子、磷、钾和尿素氨的浓度增加超过了通常的调节机制，导致与肿瘤溶解综合征相关的临床综合征。
肿瘤溶解综合征的临床表现和代谢异常程度有关，轻症者可无明显不适感。
轻度高尿酸血症仅表现为少尿、厌食、乏力、头晕和头痛等不适，随着尿酸浓度的升高，可出现无尿、贫血、呕吐、腹泻及呼吸深长等临床表现。
高钾血症可引起感觉异常、四肢软弱无力、腱反射减弱或消失以及呼吸肌麻痹而导致呼吸困难，还可以引起心律失常，甚至心室纤颤。
高钾血症和低钙血症可导致肢端感觉麻木、刺痛、面肌及手足痉挛，并可引起意识障碍。
溶瘤综合征
TLS好发肿瘤
1、淋巴瘤 基特淋巴瘤或母细胞淋巴瘤多见，偶
尔也发生在低度恶性，中度恶性NHL。
2、血液病 急性淋巴细胞白血病最常见，偶尔发
生于慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、
慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。 3、实体瘤 较少见，可发生在小细胞肺癌、转移 性乳腺癌，神经母细胞瘤和睾丸癌。
成人间变大细胞淋巴瘤（ALCL） N/A N/A
儿童 ALCL III/IV 期 儿童中级别 NHL III/IV 期和 LDH＜2ULN
N/A N/A
急性淋巴细胞白血病（ALL），WBC＜100×109L 和 LDH＜2 ULN ALL，WBC ≥ 100×109L 或 LDH ≥ 2 ULN
N/A N/A N/A
治疗 TLS
1. 水化、促进排尿 每天液体量保证 3L/m2，尿液 100 ml/m2/h，保证电解质平衡，不 补钾。如果尿量不达标，需评估补液量，并注意有无尿路阻塞（需 紧急干预），尿量减少是肾功恶化的先兆，给予速尿 0.5 mg/kg， 不推荐碱化尿液。 2. 高尿酸血症 别嘌醇主要用于预防，但不适合已出现的 TLS， 应给予拉布立酶 0.2 mg/kg/d，静脉输注，持续 3-7 天。 3. 高磷低钙 如果水化和拉布立酶都不能预防高磷发生，最好的 办法就是透析，氢氧化铝 50-150 mg/kg/d 虽可使用，但起效慢、 耐受差，不常规推荐，P ≤ 1.62 mmol/L 时可不处理。无症状的低 钙无需处理，Ca ≤ 1.75 mmol/L 或较基线减少 25% 需监测心脏， 如果出现症状如心律失常、惊厥、强直等给予葡萄糖酸钙 50-100 m g/kg 治疗，但无需达正常化。
TLS分层 国际专家共识委员会将发生 TLS 风险分为三类：低危、中危和高危，低危组 需动态监测、水化±别嘌醇预防，中危组需动态监测、水化和别嘌醇预防， 高危组需动态监测、水化和拉布立酶（不适用 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏） 预防。计划接受强化疗且具有如下指标者属于最高危： 1. 急性淋巴细胞白血病或髓系白血病 WBC＞100× 109/L； 2. 伯基特淋巴瘤或母细胞淋巴瘤； 3. 高级别淋巴瘤（弥漫大 B 细胞淋巴瘤、T 细胞非霍奇金淋巴瘤）大包块 （LDH＞2ULN 或 CT 证实肿瘤直径超过 10 cm）； 4. 诊断血液系统恶性疾病伴肾功损害或对别嘌醇过敏需接受拉布立酶治疗。
肿瘤溶解综合征——高尿酸血症和痛风容易忽略的元凶
肿瘤溶解综合征——高尿酸血症和痛风容易忽略的元凶刚刚过去的4月15日是全国抗癌日，今天让我们走进血液科去会诊一类特殊的高尿酸血症和痛风人群——肿瘤溶解综合征（Tumor Lysis Syndrome，TLS）。
很多人可能是第一次听说这类疾病，这究竟是怎么样一类疾病？与高尿酸血症和痛风间又存在怎样的关系呢？肿瘤溶解综合征是某些肿瘤或白血病对化疗药物特别敏感的肿瘤细胞经化疗后大量溶解破坏，快速释放出细胞内物质，导致代谢异常、电解质紊乱而发生的一组症候群。
主要代谢异常包括高尿酸血症、高磷血症、高钾血症、低钙血症以及代谢性酸中毒，严重时可出现急性肾功能衰竭，部分患者可突然死亡。
尿酸，你从哪里来上个月笔者谈到无症状高尿酸血症，写到导致血尿酸升高的因素部分提到“淋巴增生性疾病、骨髓增生性疾病”，这常见于白血病、骨髓增生异常综合征等血液系统疾病，临床在治疗这类疾病过程中会使用化学药物疗法来杀灭肿瘤细胞。
但在化疗后，会导致大量肿瘤细胞溶解，肿瘤细胞内的大量核酸分解代谢而使尿酸生成突然增多，释放入血导致急性高尿酸血症，进而诱发急性痛风性关节炎。
图1 尿酸生成示意图*图片来自2017年《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》尿酸，你要去哪里无处安放的血尿酸，大部分是通过肾小球滤过经尿液排出体外，但是当尿pH值降低时，尿酸很少溶解，而是以尿酸结晶等分子形式存在，尿酸结晶容易在肾集合管、肾孟、肾盏及输尿管迅速沉积、导致严重尿路堵塞，致少尿、无尿，最终发生急性梗阻性肾功能衰竭,如不及时抢救，病情进一步恶化可危及生命。
除了大部分经尿液排泄外，尿酸结晶还会进入屏障薄弱的关节、韧带、肌肉、皮肤中，并长时间积累沉积下来，进而在关节内和结缔组织中产生无菌性炎症。
临床表现为痛风性关节炎、痛风石，如果痛风石破溃，容易继发细菌性感染。
怎么预防与治疗01肿瘤治疗前无高尿酸血症的患者TLS临床症状可自发发生，也可在肿瘤化疗开始后12-72小时内发生，需及时识别，然后积极进行治疗。
急性肿瘤溶解综合征
肿瘤内科常见急症应急处置预案
急性肿瘤溶解综合征
1、症状：肿瘤溶解综合征表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷血症而导致的低钙血症等代谢异常。
2、诊断:主要依据是实验室检查肾功能的各项指标增高，如血清尿素氮及肌酐增高；其次是高血钾导致的心电图改变。
3、预防及治疗
☻预防:有ATLS危险因素的患者，即肿瘤负荷大，增殖比率高而对化疗药物敏感的患者，在进行化疗前，需要采取充分水化，利尿及服用别嘌呤醇等措施。
☻治疗：1. 高尿酸血症：别嘌呤醇200mg-300mg/m2，化疗前24-48小时开始；成人静脉输注200-400mg/（m2.d）,儿童开始剂量为200mg/（m2.d）。
2. 高磷血症/低钙血症：氢氧化铝，成人500-1800mg每天3-6次，儿童50-150mg/（kg.d）分为4-6次；醋酸钙，每餐2片，血磷＞6mg/ml可增加剂量。
3.高钾血症：20%葡萄糖酸钙10ml 静脉推注超过3-5分钟。
1U胰岛素+250ml低分子右旋糖酐氨基酸250ml静滴维持2-6小时。
碳酸氢钠50mmol/次静脉滴注。
呋塞米20-80mgiv/po q6-12h prn。
托拉塞米10-20mg iv/po qd prn。
肿瘤溶解综合征TLS
肿瘤溶解综合征肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome, TLS)是一种肿瘤急症，由肿瘤细胞大量溶解从而释放大量钾、磷酸盐及核酸至体循环引起。
核酸分解代谢生成尿酸(uric acid, UA)会导致高尿酸血症；尿酸排泄显著增加会导致尿酸在肾小管沉积，以及肾血管收缩、自身调节功能受损、肾血流减少、氧化和炎症，从而造成急性肾损伤。
高磷血症合并肾小管中磷酸钙沉积也会引起急性肾损伤。
实验室肿瘤溶解综合征(LTLS)定义为启动化疗之前3日或之后7日内出现任何两种或两种以上下列代谢异常：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症。
临床肿瘤溶解综合征(CTLS)定义为符合实验室TLS诊断标准，并且满足下列一种或多种间接或可能由治疗药物引起的异常：血清肌酐浓度增加[≥1.5倍正常值上限(ULN)]，心律失常/猝死或癫痫发作。
基于临床TLS严重程度的分级系统见附表。
肿瘤溶解综合征(TLS) 可发生于任何肿瘤细胞增殖速度快及治疗后肿瘤细胞大量死亡的病人，最常发生在高级别淋巴瘤（特别是伯基特亚型）和成熟B细胞急性淋巴细胞白血病开始使用细胞毒治疗后，但该病也可能自发，和/或可在其他类型肿瘤存在增殖率较高、肿瘤负荷较大或对细胞毒治疗高度敏感时发生。
较少见于实体瘤病人，如小细胞肺癌、生殖细胞恶性肿瘤、原发性肝癌等。
然而，随着靶向治疗（如CART）的产生，据报道目前TLS也出现在以前鲜有该并发症的癌症患者中，如结肠癌和慢性髓系白血病(CML)。
肿瘤溶解综合征具有以下特征：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症而导致的低钙血症等代谢异常。
少数严重者还可发生急性肾功能衰竭、严重的心律失常如室速和室颤、DIC（弥散性血管内凝血）。
临床医生应判断出肿瘤溶解综合征的高危患者，加强预防和检查。
国际专家共识委员会将发生TLS 风险分为三类：低危、中危和高危（表1），低危组需动态监测、水化±别嘌醇预防，中危组需动态监测、水化和别嘌醇预防，高危组需动态监测、水化和拉布立酶（不适用6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏）预防（具体流程见图2）。
肿瘤溶解综合征
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预防原则
碱T化ex尿t2液
TLS
别T嘌ex呤t3醇
重
在
T水ex化t1
预
密Te切x监t4测
防 ！
减少Te可xt能5 的 危险因素
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护理措施
❖ 化疗前护理 ❖1、评估危险因素 患者年龄，性别，肾脏疾
病史，TLS 的危险因素 ❖2、做好宣教和心理支持 讲解化疗药物的
❖ 无症状的低钙血症无需补钙,会加重钙磷沉积造成 肾功能损害,出现低钙症状补充
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高尿酸血症
❖ 别嘌呤醇口服以降低尿酸 ❖ 充分水化日液体总量在2000ml～3000ml ❖ 碱化尿液、利尿 ❖监测血气分析结果，保持尿PH值7. 0 左右
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透析治疗的指征
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尿酸
❖ 化疗后大量肿瘤细胞溶解，核酸分解而使尿酸 生成增多。
❖ 肾脏不能清除过多的尿酸，尤其尿PH值低时， 尿酸以尿酸结晶或形成尿酸结石，导致严重尿 路堵塞而致急性肾功能不全
❖ 表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症，可 危及生命
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高钾、高磷血症
❖ 化疗后细胞溶解，大量钾入血 ❖ 发生代谢性酸中毒 ❖ 肾功能不全使钾排出减少 ❖ 肿瘤细胞溶解，大量无机盐释放致高磷血症
病
2. 需观察有无过敏性皮疹、药物热、胃肠道
情
反应、骨髓抑制和肝功能损害等副反应发
观
生。
察
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化疗中的护理 3
避免治疗、护理中加重电解质紊乱及引起
减
肿瘤溶解综合征
病因
急性肾功能不全：肾功能不全是TLS最严重的并发症，并且是导致死亡的主要原 因。发生肾功能不全可能与血容量减少以及尿酸结晶或磷酸钙沉积堵塞肾小管导致肾 功能急性损害有关。但引起肾血流量减少的原因不明。恶性肿瘤患者血容量减少的原 因主要与患者的消化道症状有关,而且放疗或化疗期间，消化功能进一步紊乱,如恶心、 呕吐、食欲下降，经口摄入量减少，血容量减少，有效循环血量随之减少而引起肾脏 缺血，肾血灌注量减少，肾小球滤过率降低，引起少 尿、无尿，肌酊、尿素氮升高。
高危因素
疾病类型TLS主要发生于肿瘤细胞生长旺盛的疾病类型 中,在儿童以淋巴系统恶性疾病为多见。
肿瘤负荷肿瘤负荷大是TLS发生的最高危因素:一般认 为具有高白细胞数或肿瘤体积大或广泛转移的患者是 发生TLS的高危人群。
肾功能状态既往的肾衰竭往往能促使TLS发生并产生严 重后果，它多由肿瘤肾脏浸润引起。
病因
高钾、高磷、低钙血症：化疗后细胞迅速溶解，大量细胞内钾离子释放进入血液，导致 高钾血症。另外,TLS发生代谢性酸中毒，未裂解的细胞中钾离子大量进入细胞外，以及肾 功能不全使钾排出减少均可导致高钾血症。肿瘤细胞溶解，大量无机盐释放入血可导致高 磷血症。因血中钙、磷乘积是一个常数，血磷增高多伴有低钙血症。因此，高磷酸血症及 低钙血症也较常见，高磷酸血症与高尿酸血症症状相似。
四．尿酸性肾病伴氮质血症和急性肾衰竭淋巴系统恶性肿瘤患者，化疗后肾脏不能清除过多的 尿酸时，尿酸在酸性环境下可在肾小管形成结晶，损坏肾小管高磷血症时磷酸盐结晶亦 会 沉淀于肾小管，引起肾组织损伤,从而导致氮质血症和肾功能不全。
诊断
TLS一般发生于化疗后第1~7天，自发性TLS可发生于化疗前。目前诊断标准尚没有规 范，部分学者建议，任何恶性肿瘤患者，尤其是淋巴系统恶性肿瘤且高肿瘤负荷者，在治疗 期间有下列2项异常,即血尿酸、钾、磷、尿素氮较化疗前增高25%,血钙降低25%,可作为 TLS诊断的实验室依据。
肿瘤溶解应急预案
一、背景肿瘤溶解综合征（Tumor Lysis Syndrome，TLS）是指恶性肿瘤细胞迅速大量破坏，导致细胞内钾、磷酸盐、尿酸等代谢产物迅速释放到血液中，引起的一系列代谢紊乱和电解质失衡的严重并发症。
TLS病情发展迅速，如不及时处理，可危及患者生命。
为提高我院对TLS的应急处置能力，确保患者安全，特制定本应急预案。
二、适用范围本预案适用于我院所有肿瘤患者，特别是正在接受化疗或放疗的患者，以及肿瘤体积较大、细胞代谢旺盛的患者。
三、应急预案组织架构1. 应急指挥部：由院长担任总指挥，分管院长担任副总指挥，相关科室负责人为成员，负责全面协调、指挥TLS应急处置工作。
2. 应急处置小组：由内分泌科、血液科、重症医学科、护理部等相关科室专家组成，负责TLS的诊疗、救治工作。
3. 护理小组：由护士长负责，负责TLS患者的护理工作。
四、应急预案措施1. 预防措施（1）密切监测肿瘤患者病情，尤其是肿瘤体积较大、细胞代谢旺盛的患者，定期检查血常规、电解质、肾功能等指标。
（2）化疗或放疗期间，根据病情调整化疗药物剂量，密切观察患者病情变化。
（3）对于高发TLS的患者，提前给予别嘌醇、碳酸氢钠等药物预防。
2. 早期识别（1）医护人员应提高对TLS的认识，密切观察患者病情变化，一旦发现患者出现乏力、腰痛、恶心、呕吐、意识障碍等症状，应立即进行相关检查。
（2）血常规、电解质、肾功能等指标异常，应及时报告应急处置小组。
3. 应急处置（1）立即启动TLS应急预案，通知应急处置小组及护理小组。
（2）对患者进行紧急救治，包括补液、利尿、碱化尿液、降尿酸等治疗。
（3）密切监测患者病情变化，及时调整治疗方案。
（4）必要时进行血液透析或血浆置换等治疗。
4. 后期治疗（1）根据患者病情，调整化疗或放疗方案。
（2）定期复查血常规、电解质、肾功能等指标，及时调整治疗方案。
（3）加强营养支持，提高患者免疫力。
五、应急演练1. 定期组织TLS应急演练，提高医护人员应急处置能力。
肿瘤溶解综合症
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肿瘤溶解综合征的治疗
4、血液透析 经上述处理仍无尿，马上血透。 及时发现和及早处理肿瘤溶解综合症， 有力的利尿和碱化，大部分病人不需要血透。
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肿瘤溶解综合征的治疗
血透适应征： 1、难以控制的高磷血症、高钾血症、高尿酸血症、
3、实体瘤 较少见，偶有报道可发生在转移性乳腺癌、 小细胞肺癌、神经母细胞瘤和睾丸癌。
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病理生理机制
恶性肿瘤细胞 迅速破坏，细胞内离子，核酸， 蛋白质和代谢产物突然释放到细胞外，打乱体 内正常平衡机制， 高尿酸血症 高钾血症 高磷酸血症 低钙血症 低镁血症 尿毒症 肾功能衰竭 死亡
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二、肿瘤崩解发生后的处理 肿瘤崩解发生时，应按急症处理，争分夺秒。
处理不恰当，病人可在数小时内死亡。死亡率为 14-25%。
高尿量很少发生高钾血症 事实上尿量是治疗肿瘤崩解综合症的关键
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肿瘤溶解综合征的治疗
1、保持高尿量 尿少主要矛盾是尿酸堵塞肾小管所致少尿无尿， 必须使尿PH达到7，PH7时尿酸溶解度是 PH5时的10-12倍。 静脉补硷，尽快纠正酸中毒，补液利尿。
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肿瘤溶解综合症相关的肾功能衰竭
急性尿酸性肾病 磷酸性肾病 黄嘌呤肾病
钾
++
+
+
尿酸盐 ++
+
+
磷酸盐
+
++
+
造成因素 酸尿
硷尿
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第六节肿瘤溶解综合征定义.肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS):是指由抗癌治疗引起肿瘤细胞短期内大量溶解,释放细胞内代谢产物，引起以高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾衰竭为主要表现的一组临床综合征。
可发生于任何肿瘤细胞增殖速度快及治疗后肿瘤细胞大量死亡的病人，一般常见于急性白血病、高度恶性淋巴瘤，较少见于实体瘤病人，如小细胞肺癌、生殖细胞恶性肿瘤等。
肿瘤溶解综合征具有以下特征：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症而导致的低钙血症等代谢异常。
少数严重者还可发生急性肾功能衰竭、严重的心律失常如室速和室颤。
TLS相关肿瘤1、血液系统肿瘤TLS主要发生于血液系统肿瘤,以淋系最为多见.如高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等。
2、非血液系肿瘤广泛转移的乳腺癌、小细胞肺癌、转移性神经母细胞瘤等。
流行病学TLS的发病率依恶性肿瘤种类的不同而有很大的差异，巨型、侵袭性强和对化疗敏感的肿瘤TLS的发病率高。
有研究显示，恶性程度中等到较高的非霍奇金淋巴瘤患者【1】，具有实验室证据的TLS的发病率比症状性TLS明显升高(42％，6％)，接受诱导化疗的急性白血病儿童无临床症状但具有实验室证据的TLS占70％，而具有明显临床症状者仅占3％【2】。
但是，随着接受抗癌治疗者日益增加和大剂量抗癌药物的应用越来越普遍，TLS的发病率可能会增加，发生TLS的肿瘤谱也可能会增宽【3】。
病因学TLS最常发生于对化疗有良好应答的白细胞增多性急性白血病和恶性血液病及各种实体瘤，甚至可发生于未行治疗的肿瘤患者。
TLS的高危因素为巨型和对化疗敏感的增生迅速的肿瘤。
治疗前乳酸脱氢酶水平升高(与肿瘤体积大小有关)是发生TLS的重要预测因子。
治疗前肾功能不全的存在也增加发生TLS的危险。
据报道，放射治疗、皮质类固醇、激素制剂、单克隆抗体等也可引起TLS。
包括紫杉醇、氟达拉滨、足叶乙苷、沙利度胺【4】、硼替佐米【5】、唑来磷酸和羟基脲【6、7】等药物也可引起TLS。
TLS的发生不限于系统治疗给药，鞘内化疗和化疗药物栓塞治疗也可引起TLS【8】。
罕见情况下，妊娠和发热等也可引起TLS 【9】，尚有全身麻醉引起TLS的报道【10】。
病理生理机制.对TLS的发病机制的究研认为主要是由于大量的细胞破坏,细胞内离子及代谢产物进入血液,导致代谢异常及电解质紊乱。
.1、细胞凋亡临床上治疗恶性肿瘤的基本策略是杀灭恶性增殖的肿瘤细胞如常规细胞毒化疗和诱导细胞分化。
肿瘤细胞的死亡包括细胞凋亡和细胞坏死。
细胞凋亡也称程序化细胞死亡,是多细胞生物体重要的自稳机制之一。
它通过主动清除多余的、特异性或分化能力与机体不相适应的以及已经衰老的无功能细胞,在胚胎发育造型、细胞数量的精细调控以及清除潜在的危险细胞等方面挥发其特有的功能。
即将发生凋亡的细胞：①首先出现胞浆空泡,这可能来自于扩张的内质网,后者与胞膜融合,并自胞内排出②凋亡细胞最典型的形态学特征体现在细胞核的变化,表现为染色质向核周“崩溃”开始,进而形成一个或多个大的块状结构,此时,核膜保持完整,染色质进行性固缩③整个凋亡过程中最富有特征性的生物化学改变是DNA降解④继核固缩和DNA降解后,形成所谓的凋亡小体而被吞噬细胞（主要是巨噬细胞）清除,而细胞凋亡过程中因细胞内含物不释放入细胞外环境而不引起炎症反应和组织损伤。
事实上目前大多数化疗药物是通过诱导细胞凋亡而清除肿瘤细胞的,常用的化疗药物如烷化剂、葱环类、抗代谢类以及激素类等都引起细胞凋亡。
当肿瘤细胞高度敏感或药物浓度超过一定程度时,就会引起大量细胞坏死,其代谢产物和细胞内有机物质进入血流,引起明显的代谢和电解质紊乱,尿酸、磷酸盐、戊糖和β-氨基丁酸在血中浓度急剧增高。
另外大量细胞崩解,细胞内的钾大量释放血液中,引起血钾增高,严重的病例还会引起肾功能不全,最终导致A TLS的发生。
.2、高尿酸血症在人类嘌呤物质分解为尿酸由尿和粪便排出。
体内尿酸有两个来源,最主要是从核酸和氨基酸分解而来。
其次是从食物中核苷酸中分解而来。
化疗后,大量肿瘤细胞溶解,核酸分解而使尿酸生成大大增多。
体内尿酸大部分是以游离尿酸盐形式随尿排出,其等电点为5.14 ,达等电点时,尿酸几乎以游离形式存在,而在肾小管尤其是集合管腔内PH值接近5.10 ,肾排泄尿酸有赖于肾小管过滤,近曲小管分泌和重吸收,排出量与尿酸在尿中的溶解度有直接关系。
当肾脏不能清除过多尿酸,尤其是尿PH值低时,尿酸则以尿酸结晶的形式存在而很少溶解。
尿酸结晶在肾远曲小管、肾集合管、肾盂、肾盏及输尿管迅速沉积,或形成尿酸盐结石,导致严重尿路堵塞而致急性肾功能不全。
表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症,如不及时处理,病情恶化可危及生命.3、高钾、高磷、低钙血症化疗后细胞迅速溶解,大量钾进入血液,导致高钾血症。
另外A TLS发生代谢性酸中毒,使K+-H+交换增加,未裂解的细胞中钾离子大量进入细胞外,以及肾功能不全使钾排出减少均可导致高钾血症。
肿瘤细胞溶解,大量无机盐释放致高磷血症。
因血中钙磷乘积是一个常数,血磷增高多伴有低钙血症。
因此,高磷酸血症及低钙血症也较常见,高磷酸血症与高尿酸血症症状相似。
.4、代谢性酸中毒ATLS常伴有代谢性酸中毒,其机制是:①肿瘤负荷增加,氧消耗增加肿瘤患者血黏稠度增高,微循环障碍,组织灌流不畅,而形成低氧血症,使糖代谢中间产物不能进入三羧循环被氧化,而停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。
②高热、严重感染可因分解代谢亢进而产生过多的酸性物质。
③肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻,从而使机体内非挥发性酸增多。
④肾功能不全时,肾脏排出磷酸盐、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体内潴留,肾小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO-3重吸收减少。
.5、急性肾功能不全肾功能不全是ATLS最严重的并发症,并且是导致死亡的主要原因。
发生肾功能不全可能与血容量减少以及尿酸结晶或磷酸钙沉积堵塞肾小管导致肾功能急性损害有关。
但引起肾血流量减少的影响因子仍不明。
恶性肿瘤患者血容量减少的原因主要与患者的消化道症状有关,加之在接受放疗或化疗期间,消化功能进一步紊乱,如恶心、呕吐、食欲下降,经口摄入量减少,血容量减少,有效循环血量随之减少而引起肾脏缺血,肾血灌注量减少,肾小球滤过率降低,引起少尿、无尿,肌酐、尿素氮升高。
高危及促发因素1、疾病类型TLS主要发生于肿瘤细胞生长旺盛的疾病类型。
如白血病、淋巴瘤2、肿瘤负荷是最高危因素，其具有高白细胞数或肿瘤体积大或广泛转移的患者是高危人群。
LDH也是一项重要的指标。
>1500mmol/L可视为高危（正常值190~310）3、肾功能状态既往肾功能衰竭往往能促使TSL发生并产生严重的后果，多由肿瘤肾脏浸润引起，约有68%的患者有既往的肾衰竭。
4、化学药物及治疗TSL多发生于联合用药，单独也可出现，但并不多见。
但是否发生还要看肿瘤对药物的敏感性。
（CTX、DDP、激素、放疗、免疫治疗、外科手术）临床特征1、.易发生于肿瘤负荷重、肿瘤细胞增殖能力强、对化疗及放疗敏感的肿瘤患者；.2、患者存在酸性尿、脱水、血尿酸和LDH增高以及肾功能不全等因素；.3、常发生于化疗、放疗早期，多数在化疗后1~7天出现；.4、典型表现为三高一低（高钾血症、高尿酸症、高磷酸血症和低钙血症）及肾功能衰竭.血清LDH可作为肿瘤细胞增殖快、肿瘤负荷大、对治疗敏感的一项重要指标，且血清LDH 的下降也是肿瘤溶解发生率下降和好转的一个明显标志。
临床表现.轻症者可无明显不适感，临床症状与代谢异常程度有有关：1、急性发症者，多以发高热起病（39~40℃）2、高尿酸血症：恶心、呕吐、嗜睡、血尿、尿酸增高、肾功能不全、偶有痛风发作3、高钾血症：疲乏无力，肌肉酸痛、心律失常、甚至心脏骤停4、高磷血症及低钙血症：神经肌肉兴奋性增高、手足抽搐、皮肤瘙痒、眼和关节炎症、肾功能损害5、代谢性酸中毒：疲乏、呼吸增快、严重者可出现恶心呕吐、嗜睡、昏迷6、氮质血症和肾功能不全：尿少、无尿，血肌酐和尿素氮迅速增高诊断标准.1、化疗后4天(一般1~7天）内出现血钾、血磷、血清尿酸、尿素氮升高25％。
.2、或血清钙降低25％。
.3、血清钾大于6mmol/L。
.4、或血肌酐大于221umol/L。
.5、或血清钙小于1.5mmol/L。
.6、心律失常。
.7、急性肾功能衰竭鉴别诊断TLS的主要鉴别诊断为急性肾衰（ARF），这是由于除TLS外，尚有许多其他原因引起肿瘤患者的肾衰竭，其中包括血容量耗竭(如由腹泻、呕吐和出血引起等)、盆腔或腹膜后肿瘤引起的肾后性尿路梗阻所致的肾衰竭。
引起ARF的肾实质疾病包括肾肿瘤、骨髓瘤肾病等。
另外，化疗药物或抗生素的肾毒性、造影剂性肾病、血管炎以及冷球蛋白血症性肾小球。
肾炎等也可引起ARF。
但结合血容量耗竭、高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症等的存在支持TLS的诊断而不考虑其他原因造成的肾衰竭。
实验室检查1、血液生化检查大多数TLS患者的钾、磷、钙和尿酸的异常发生于开始化疗的最初2～3 d，高钾血症是最常见的危及生命的异常，在开始化疗的最初48—72 h，应对高危患者进行有关血尿氮、肌酐、磷、尿酸、乳酸脱氢酶和钙等的实验室监测，如发现TLS的证据，则应对上述参数进行至少每日2次的检测。
2、尿液的pH如发生高尿酸血症，则应行碱化尿液的治疗以预防尿酸在肾脏的沉淀。
但在碱化尿液的过程中应时常检查尿pH以指导化疗的强度。
3、其他检查鉴于增加尿量有助于抑制晶体在肾小管的沉积，因此，为评估患者的补液是否合适，密切监测尿量是必要的。
为了解心脏变化情况，应反复进行心电图和动态心电图检查，如此可能发现由钾、钙异常所致的致命性心律失常。
治疗TLS的治疗原则为：①鉴定高危患者并立即开始预防性治疗；②尽早识别肾代谢并发症并迅速实施包括血液透析在内的支持治疗。
治疗方法包括服用别膘吟醇、碱化尿液、补液和甘露醇、速尿等，经常监护出入液量、血清尿酸、电解质、尿素氮和肌酐，如无利尿，须作腹膜或血液造析。
.1、一般治疗，心电监护，每12～24h监测肾功、电解质直到正常。
.2、静脉水化24～48h内开始静脉补液水化，稀释血液中的各种离子浓度，增加肾血流量，液体量大于3000ml/天；必要时予以利尿剂，保持尿量3000ml/d以上，如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考虑静脉使用甘露醇200~500mg/kg(静脉补液可以增加肾小球滤过率,防止尿酸结晶沉积).3、碱化尿液5％碳酸氢钠100～150ml静滴1/日，氢氧化铝片600mg 口服3/日。
使尿PH值维持在7.0~7.5之间，一旦高尿酸血症纠正,应停止碱化尿液。
利: 增加肾小管中尿酸盐的溶解度，加速尿酸盐的排出，可以减少尿酸沉积弊:PH值过高会引起继发性黄嘌呤和磷酸钙在肾内的结晶,加重低钙血症症状.4、纠正电解质紊乱①、高磷：补液，利尿，口服氢氧化铝凝胶（50mg/kg.次q8h）抑制肠道吸收磷②、低钙：补钙一般无需补钙,补钙有可能加重钙磷的沉积造成肾功能损害,仅在出现低钙症状时补钙(利：控制低钙血症症状弊：增加了钙磷的沉积)③、高钾：补碱可用多种方法治疗高钾血症，但从机制上可分为两种式：一是促进钾离子向细胞内转移(葡萄糖、胰岛素或碳酸氢钠)，一是使钾快速排出体外(速尿促其通过尿液排出体外，聚苯乙烯磺酸钠树脂促其通过肠排出)。