肿瘤溶解综合症

第六节肿瘤溶解综合征

定义

.肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS):是指由抗癌治疗引起肿瘤细胞短期内大量溶解,释放细胞内代谢产物，引起以高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾衰竭为主要表现的一组临床综合征。可发生于任何肿瘤细胞增殖速度快及治疗后肿瘤细胞大量死亡的病人，一般常见于急性白血病、高度恶性淋巴瘤，较少见于实体瘤病人，如小细胞肺癌、生殖细胞恶性肿瘤等。肿瘤溶解综合征具有以下特征：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症而导致的低钙血症等代谢异常。少数严重者还可发生急性肾功能衰竭、严重的心律失常如室速和室颤。

TLS相关肿瘤

1、血液系统肿瘤

TLS主要发生于血液系统肿瘤,以淋系最为多见.如高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等。

2、非血液系肿瘤

广泛转移的乳腺癌、小细胞肺癌、转移性神经母细胞瘤等。

流行病学

TLS的发病率依恶性肿瘤种类的不同而有很大的差异，巨型、侵袭性强和对化疗敏感的肿瘤TLS的发病率高。有研究显示，恶性程度中等到较高的非霍奇金淋巴瘤患者【1】，具有实验室证据的TLS的发病率比症状性TLS明显升高(42％，6％)，接受诱导化疗的急性白血病儿童无临床症状但具有实验室证据的TLS占70％，而具有明显临床症状者仅占3％【2】。但是，随着接受抗癌治疗者日益增加和大剂量抗癌药物的应用越来越普遍，TLS的发病率可能会增加，发生TLS的肿瘤谱也可能会增宽【3】。

病因学

TLS最常发生于对化疗有良好应答的白细胞增多性急性白血病和恶性血液病及各种实体瘤，甚至可发生于未行治疗的肿瘤患者。TLS的高危因素为巨型和对化疗敏感的增生迅速的肿瘤。治疗前乳酸脱氢酶水平升高(与肿瘤体积大小有关)是发生TLS的重要预测因子。治疗前肾功能不全的存在也增加发生TLS的危险。据报道，放射治疗、皮质类固醇、激素制剂、单克隆抗体等也可引起TLS。包括紫杉醇、氟达拉滨、足叶乙苷、沙利度胺【4】、硼替佐米【5】、唑来磷酸和羟基脲【6、7】等药物也可引起TLS。TLS的发生不限于系统治疗给药，鞘内化疗和化疗药物栓塞治疗也可引起TLS【8】。罕见情况下，妊娠和发热等也可引起TLS 【9】，尚有全身麻醉引起TLS的报道【10】。

病理生理机制

.对TLS的发病机制的究研认为主要是由于大量的细胞破坏,细胞内离子及代谢产物进入血液,导致代谢异常及电解质紊乱。

.1、细胞凋亡

临床上治疗恶性肿瘤的基本策略是杀灭恶性增殖的肿瘤细胞如常规细胞毒化疗和诱导细胞分化。肿瘤细胞的死亡包括细胞凋亡和细胞坏死。细胞凋亡也称程序化细胞死亡,是多细胞生物体重要的自稳机制之一。它通过主动清除多余的、特异性或分化能力与机体不相适应的以及已经衰老的无功能细胞,在胚胎发育造型、细胞数量的精细调控以及清除潜在的危险细胞等方面挥发其特有的功能。即将发生凋亡的细胞：

①首先出现胞浆空泡,这可能来自于扩张的内质网,后者与胞膜融合,并自胞内排出

②凋亡细胞最典型的形态学特征体现在细胞核的变化,表现为染色质向核周“崩溃”开始,进而形成一个或多个大的块状结构,此时,核膜保持完整,染色质进行性固缩

③整个凋亡过程中最富有特征性的生物化学改变是DNA降解

④继核固缩和DNA降解后,形成所谓的凋亡小体而被吞噬细胞（主要是巨噬细胞）清除,而细胞凋亡过程中因细胞内含物不释放入细胞外环境而不引起炎症反应和组织损伤。事实上目前大多数化疗药物是通过诱导细胞凋亡而清除肿瘤细胞的,常用的化疗药物如烷化剂、葱环类、抗代谢类以及激素类等都引起细胞凋亡。当肿瘤细胞高度敏感或药物浓度超过一定程度时,就会引起大量细胞坏死,其代谢产物和细胞内有机物质进入血流,引起明显的代谢和电解质紊乱,尿酸、磷酸盐、戊糖和β-氨基丁酸在血中浓度急剧增高。

另外大量细胞崩解,细胞内的钾大量释放血液中,引起血钾增高,严重的病例还会引起肾功能不全,最终导致A TLS的发生。

.2、高尿酸血症

在人类嘌呤物质分解为尿酸由尿和粪便排出。体内尿酸有两个来源,最主要是从核酸和氨基酸分解而来。其次是从食物中核苷酸中分解而来。化疗后,大量肿瘤细胞溶解,核酸分解而使尿酸生成大大增多。体内尿酸大部分是以游离尿酸盐形式随尿排出,其等电点为5.14 ,达等电点时,尿酸几乎以游离形式存在,而在肾小管尤其是集合管腔内PH值接近5.10 ,肾排泄尿酸有赖于肾小管过滤,近曲小管分泌和重吸收,排出量与尿酸在尿中的溶解度有直接关系。当肾脏不能清除过多尿酸,尤其是尿PH值低时,尿酸则以尿酸结晶的形式存在而很少溶解。尿酸结晶在肾远曲小管、肾集合管、肾盂、肾盏及输尿管迅速沉积,或形成尿酸盐结石,导致严重尿路堵塞而致急性肾功能不全。表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症,如不及时处理,病情恶化

可危及生命

.3、高钾、高磷、低钙血症

化疗后细胞迅速溶解,大量钾进入血液,导致高钾血症。另外A TLS发生代谢性酸中毒,使K+-H+交换增加,未裂解的细胞中钾离子大量进入细胞外,以及肾功能不全使钾排出减少均可导致高钾血症。肿瘤细胞溶解,大量无机盐释放致高磷血症。因血中钙磷乘积是一个常数,血磷增高多伴有低钙血症。

因此,高磷酸血症及低钙血症也较常见,高磷酸血症与高尿酸血症症状相似。

.4、代谢性酸中毒

ATLS常伴有代谢性酸中毒,其机制是:

①肿瘤负荷增加,氧消耗增加肿瘤患者血黏稠度增高,微循环障碍,组织灌流不畅,而形成低氧血症,使糖代谢中间产物不能进入三羧循环被氧化,而停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。

②高热、严重感染可因分解代谢亢进而产生过多的酸性物质。

③肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻,从而使机体内非挥发性酸增多。

④肾功能不全时,肾脏排出磷酸盐、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体内潴留,肾小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO-3重吸收减少。

.5、急性肾功能不全

肾功能不全是ATLS最严重的并发症,并且是导致死亡的主要原因。发生肾功能不全可能与血容量减少以及尿酸结晶或磷酸钙沉积堵塞肾小管导致肾功能急性损害有关。但引起肾血流量减少的影响因子仍不明。恶性肿瘤患者血容量减少的原因主要与患者的消化道症状有关,加之在接受放疗或化疗期间,消化功能进一步紊乱,如恶心、呕吐、食欲下降,经口摄入量减少,血容量减少,有效循环血量随之减少而引起肾脏缺血,肾血灌注量减少,肾小球滤过率降低,引起少尿、无尿,肌酐、尿素氮升高。

高危及促发因素

1、疾病类型

TLS主要发生于肿瘤细胞生长旺盛的疾病类型。如白血病、淋巴瘤