药物分子设计的策略(全)
药物结构优化——设计策略和经验规则
药物结构优化——设计策略和经验规则药物结构优化是药物设计过程中的一个关键步骤，旨在通过调整分子结构来改善药物的活性、选择性、药代动力学特性和安全性。
以下是一些常用的设计策略和经验规则：1. 结构基础：根据目标疾病和药物作用机制，选择基本结构或药物模板作为起点。
基本结构应具有良好的化学稳定性和药物可调性。
2. 选择依据：根据目标疾病的特点和已有文献报道的活性结构，选择具有潜在药效的依据。
可以通过文献研究、结构活性关系（SAR）等方法进行评估。
3. 修饰策略：根据目标药物的需要，对基本结构进行适当的修饰。
常见的修饰包括替换基团、添加/删除/改变侧链、氧化还原反应等。
4. SAR分析：通过合理设计和优化一系列化合物，通过药效测定和结构活性关系分析，确定相应结构的药效优势和不足之处。
5. 化合物分子性质调整：调整分子的物化性质，例如溶解度、脱离生物膜的透过性、代谢稳定性等。
常用的方法包括改变疏水性/亲水性、增加可负荷的官能团等。
6. 空间构象优化：通过构象优化方法如分子力学模拟、量子化学计算等，寻找目标化合物的最佳三维构象，以提高分子的活性和选择性。
7. 物理性质优化：考虑药代动力学特性和安全性，优化药物的溶解度、稳定性、细胞透过性、代谢酶亲和性等。
例如，通过结构修饰降低代谢酶的识别，改善口服生物利用度。
8. 剂型优化：考虑药物的物理化学性质，选择或设计合适的剂型，以提高溶解度、稳定性、口感等。
要注意的是，药物结构优化是一个综合性的任务，需要综合考虑多个因素，例如药效、选择性、药代动力学和安全性等。
同时，药物研究是一项复杂和不确定的工作，需要通过实验和计算方法相互配合，逐步寻找最佳的药物结构和性质。
药物分子设计的策略_论药效团和骨架迁越
收稿日期:2007-11-23作者简介:郭宗儒(1938-),男(汉族),河北正定人,研究员,博士生导师,1958年北京医学院药学系毕业,1965年协和医大研究生毕业,主要从事药物分子设计与化学合成,Tel :(010)83155752,E 2mail :zrguo @ 。
文章编号:1005-0108(2008)02-0147-11药物分子设计的策略:论药效团和骨架迁越郭宗儒(中国医学科学院药物研究所,北京100050)摘 要:药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子。
骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。
骨架依据受体的柔性和可塑性形成了“杂乱性”的空间,显示了受体结合部位的杂乱性。
杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多。
由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。
结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构2活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越。
骨架迁越的目的是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性。
该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。
关键词:药效团;电子等排;优势结构;骨架迁越中图分类号:R914 文献标志码:AStrategy of molecular drug design :pharmacophoreand scaffold hoppingGUO Z ong 2ru(Instit ute of M ateria Medica ,Chi nese A cademy of Medical Sciences ,Beiji ng 100050,Chi na )Abstract :Drug molecules are composed of scaffold and pharmacophore.The latter is an assembly of physico 2chemical features and their spacial arrangement responsible for a specific activity.Discrete atoms ,groups and/or fragments constitute pharmacophore ,which incorporates with an integrated scaffold to form an ac 2tual molecule.The same pharmacophore implanted on various scaffolds provides structurally diverse com 2pounds that act on the same biological target.Based on the flexibility and plasticity of receptors ,scaffolds can be rationally transformed ,which leads to “promiscuity ”.Promiscuity denotes the variability and diversity of receptor binding sites.The more promiscuity of the receptor ,the more structural diversity the ligand molecule accommodates ,which translates into more room for scaffold variation and higher success rate in drug discovery.In the evolution of hits to leads and the optimization of leads to drug candidates ,the essence is to perform appropriate molecular operation ,including preserving pharmacophore ,varying scaffolds ,and modifying functional groups and/or side chains ,to convert organic compounds into medicines with safety ,ef 2ficacy ,stability and controllability.The strategies in scaffold alteration can be classified into three aspects :bio 2isosterism ,privileged structure 2oriented ,and scaffold hopping.The purpose is to improve physico 2chemi 2cal properties ,pharmacokinetic behaviors ,and metabolic/chemical stability as well as to convey a structural novelty to compounds.This mini 2review is to discuss the relationship between pharmacophore and scaffold and illustrate methods and skills in the scaffold hopping with some examples.K ey w ords :pharmacophore ;isosterism ;privileged structure ;scaffold hopping第18卷 第2期2008年4月 总82期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryVol 118 No 12 p.147Apr 12008Sum 82 近30年来,以生物靶标为核心的新药研发模式已占主导地位,并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用,例如组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。
药物分子设计
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
精品课件
新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
精品课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
精品课件
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
精品课件
Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
药物分子的计算机辅助理论模拟及分子设计
药物分子的计算机辅助理论模拟及分子设计一、本文概述随着科学技术的迅猛发展，计算机辅助药物设计已成为现代药物研发领域中的关键工具。
通过计算机模拟和理论预测，科学家们能够在实验室之外对药物分子的行为进行深入研究，从而加速药物发现和优化过程。
本文旨在探讨药物分子的计算机辅助理论模拟及分子设计的基本原理、方法和技术，并介绍其在药物研发中的应用和前景。
本文首先概述了药物设计的重要性及其面临的挑战，随后介绍了计算机辅助药物设计的基本概念和发展历程。
接着，文章详细阐述了药物分子的理论模拟方法，包括量子力学模拟、分子力学模拟和分子动力学模拟等，以及这些模拟方法在药物设计中的具体应用。
文章还介绍了基于计算机辅助药物设计的分子优化策略，如结构修饰、药效团模型构建和虚拟筛选等。
本文总结了计算机辅助药物设计的优势与局限性，并展望了未来的发展趋势。
通过深入理解药物分子的计算机辅助理论模拟及分子设计，我们有望为药物研发领域带来更加高效、精准和创新的解决方案，从而推动人类健康事业的持续发展。
二、计算机辅助药物设计的理论基础计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一门融合计算机科学、生物信息学、化学、生物学和药物学等多个学科的交叉学科。
其理论基础主要建立在分子模拟、结构生物学、量子化学、统计力学以及等多个领域之上。
分子模拟：分子模拟是CADD的核心技术之一，它利用计算机模拟分子的静态和动态行为，包括分子的结构、能量、动力学以及分子间的相互作用等。
分子模拟技术主要包括分子力学（Molecular Mechanics）、分子动力学（Molecular Dynamics）、量子力学（Quantum Mechanics）和蒙特卡洛（Monte Carlo）模拟等。
结构生物学：结构生物学为CADD提供了大量的生物大分子（如蛋白质、核酸等）的结构信息，为药物与生物大分子的相互作用研究提供了基础。
药物制剂中的药物分子设计与优化
药物制剂中的药物分子设计与优化药物分子设计与优化是现代药物研发领域的重要组成部分。
通过合理的分子设计和优化，可以提高药物的疗效和安全性，加速新药的研发过程。
本文将探讨药物制剂中的药物分子设计与优化的基本原理和方法。
一、药物分子设计的基本原理药物分子设计的目标是找到既具有良好的生物活性又具备药物代谢、吸收、分布和排泄等优良特性的分子结构。
具体来说，药物分子设计需要考虑以下几个方面：1. 作用靶点的选择：药物的作用靶点是药物发挥作用的关键因素。
在药物分子设计中，需要明确作用靶点，并研究作用靶点的结构和功能。
2. 结构活性关系的研究：药物的分子结构与其生物活性之间存在着密切的关系。
通过研究药物的结构活性关系，可以指导药物分子的设计和优化。
3. 药物代谢动力学：药物在体内的代谢过程对于其药效和安全性至关重要。
药物分子设计需要考虑药物的代谢途径和代谢酶的亲和力等因素。
二、药物分子设计的方法药物分子设计的方法包括定量构效关系（QSAR）模型、药物分子的合成与优化、分子对接等。
1. 定量构效关系（QSAR）模型：QSAR是通过建立定量的数学模型来研究化合物结构与其生物活性之间的关系。
通过QSAR模型，可以预测新药分子的生物活性，并指导药物分子的设计和优化。
2. 药物分子的合成与优化：根据药物分子的设计要求，可以通过有机合成方法来合成新的药物分子，并通过分子构效关系的研究对其进行优化。
3. 分子对接：分子对接是通过计算机模拟方法来预测药物分子与作用靶点之间的相互作用模式。
通过分子对接，可以评估药物分子与作用靶点的亲和力，指导药物分子的设计和优化。
三、药物分子优化的策略药物分子优化的策略包括结构改造、分子修饰和多靶点优化等。
1. 结构改造：通过改变药物分子的结构，可以调整其物理化学性质和生物活性。
常用的结构改造方法包括取代基的引入、环的扩展或收缩等。
2. 分子修饰：通过在药物分子中引入特定的官能团，可以改变其溶解度、稳定性和靶向性等特性。
药物分子设计的新策略与新方法
药物分子设计的新策略与新方法随着现代科学技术的快速发展，人们更加深入地认识到药物分子的重要性，以及优化药物性能的重要性。
药物分子设计是药物研究的基本内容之一，其最终目的是寻找一种优化药物性能的方法。
为此，科学家们不断寻求新的策略和方法，以更有效地设计和开发药物分子。
一、药物分子设计的新策略传统的药物设计方法主要依靠药物发现的试错经验，即通过不断的试验和实验，逐渐寻找到适合的药物分子。
这种方法虽然逐步取得了一些成果，但是其局限性很大，药物研究的成本和时间远远超出了很多企业和实验室的能力范围。
现代药物研究越来越注重生物信息学、分子模拟、计算机辅助设计等技术的应用，这些技术可以解决传统药物研究方法的一系列局限性。
其中最重要的就是药物分子设计的新策略，例如结构基础设计、受体结构导向的设计、靶点筛选和组合应用等等。
1. 结构基础设计结构基础设计是基于化学和分子机理的药物分子设计策略，它可以用于对分子的物理和化学性质进行设计和优化。
该策略的基本思想是寻找分子的结构和特性，并针对立体构象、药物性质等方面进行调试和改进。
通过这种方法，可以有效地预测药物性能和毒理学，减少实验的重复性和时间成本。
2. 受体结构导向的设计受体结构导向的设计是以生物分子互作为基础，通过建立药物分子与受体的相互作用模型，预测药物性能和副作用，最终实现药物的设计和修改。
这种方法已经被广泛应用于FDA批准的药物和临床前研究中，不仅缩短了药物研发的时间，还有助于为相关疾病寻找新的治疗方法。
3. 靶点筛选靶点筛选是指从大量的化学分子中筛选出与特定疾病相关的分子，其目标是找到适合的靶点并判定其可行性。
通过这种方法，可以预测药物的药效、毒性，减少药物的副作用并提高疗效。
研究人员利用靶点筛选技术成功研发出了多种新药，例如采用靶点筛选技术研制的“糖尿病2型新药”，即刻葡唑酮，已成功上市并广泛应用。
二、药物分子设计的新方法随着人们对药物设计和药物分子的理解逐渐加深，药物分子设计的新方法也不断涌现。
药物分子设计简介
文章来源:传统药物设计从整体上来讲，缺乏成熟完善的发觉途径，具有专门大的盲目性，一样平均要挑选10000种化合物以上才能取得一种新药，因此开发效率很低，很难迅速取得适合的新药来医治愈来愈多的疑难杂症。
随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。
它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。
计算机辅助药物设计方法（CADD）是药物分子设计的基础。
从20世纪60年代构效关系方法（QSAR）提出以后，经过40多年的努力和探索，尤其是20世纪90年代以后，随着多种新的方法的出现，CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域，它大大提高了药物开发的效率，为人们攻克一些顽症提供了崭新的思路和成功的希望。
计算机辅助药物设计方法（CADD）大体可以分为三类：1.基于小分子的药物分子设计方法，这类方法主要是针对受体结构未知的药物分子，主要包括定量构效方法和药效团模型方法；2.基于受体结构的药物分子设计方法。
随着分子生物学和结构生物学的发展，越来越多的生物大分子结构被解析。
因此对于一些未知三维结构的受体大分子，它们的结构常常也可以通过同源蛋白质建模的方法得到。
在这种情况下，就可以采用基于受体结构的药物分子设计方法来寻找新的先导化合物。
基于受体结构的药物分子设计方法的思路是通过研究受体结构的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计。
常用的方法是分子对接方法和从头设计方法；3.计算组合方法。
主要包括两部分的内容，一方面是采用计算机技术设计合成组合库的构造块，通过计算机生成包含足够分子多样性的虚拟组合库；另一方面则是把得到的虚拟组合库和其它分子设计方法结合起来进行药物分子设计。
构象限制策略在药物设计中的应用_NormalPdf
Journal of China Pharmaceutical University2020，51（3）：357-367学报构象限制策略在药物设计中的应用吴国丽1，卢晓林2，许晋芳2*（1山西省儿童医院药剂科，太原030013；2山西医科大学药学院，太原030001）摘要在药物分子设计中，构象限制已成为先导化合物结构优化中重要的改造策略之一。
本文综述了一些合理增加分子构象限制的应用实例。
通过在分子中引入稠合环、大环、螺环、环丙基、桥环、甲基等结构，展示了构象限制策略在改善药代动力学性质、提高化合物的活性和选择性，以及增加化合物新颖性等方面的广泛应用。
通过运用这些构象限制策略，能够显著改善先导化合物的成药性，以期能够为创新药物的设计与开发提供理论指导和实践经验。
关键词构象限制；药物设计；结构优化中图分类号R914文献标志码A文章编号1000-5048（2020）03-0357-11doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20200314引用本文吴国丽，卢晓林，许晋芳.构象限制策略在药物设计中的应用［J］.中国药科大学学报，2020，51（3）：357–367.Cite this article as：WU Guoli，LU Xiaolin，XU Jinfang.Application of a conformational restriction strategy in drug design［J］.J China Pharm Univ，2020，51（3）：357–367.Application of a conformational restriction strategy in drug designWU Guoli1,LU Xiaolin2,XU Jinfang2*1Department of Pharmacy,Children's Hospital of Shanxi,Taiyuan030013;2College of Pharmacy,Shanxi Medical University,Taiyuan030001,ChinaAbstract Conformational restriction has become one of the important strategies for modification and optimiza⁃tion of lead compounds in structure-based drug design.In this review,we select some recent practical examples from literature to present applications of conformational restriction in structure-based drug design.By introduc⁃ing fused rings,macrocycles,spiral rings,cyclopropyl groups,bridging rings,methyl groups into molecules,we can find that the conformational restriction strategy is widely used in improving pharmacokinetic properties, enhancing the activity and selectivity,and increasing the novelty of compounds.By using these conformational restriction strategies,the drug-like properties of lead compounds can be significantly improved.This paper can help to provide theoretical guidance and practical experience for innovation in drug design and development. Key words conformational restriction;drug design;structural optimizationThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.31700306)在药物化学中，对于可旋转键数目在5个或者5个以上的化合物，其晶体结构并不能代表其与蛋白结合的真实构象。
药物分子设计的原理和策略
药物分子设计的原理和策略药物分子设计是一种基于分子结构和药物-受体相互作用的研究方法，旨在寻找高效的药物化合物。
通过药物分子设计，可以研究分子的作用，分别确定其结构和功能，然后根据药物分子-受体之间的相互作用，实现对生物大分子的选择性识别和作用。
药物分子设计的原理和策略主要包括以下几个方面。
一、分子结构和活性关系原理化学元素的性质、分子结构和功能之间有着密切的关系，分子结构也对药物的生物活性起到了重要的作用。
分子结构和活性关系原理是药物分子设计的基础，通过研究分子结构和药物活性之间的关系，可以设计出更加有效的药物分子。
分子结构和药物活性之间的关系可以通过QSAR（定量构效关系）模型获得，QSAR模型可以通过对药物分子和活性分子进行参数的选取和统计分析，深入了解分子结构和活性之间的关系。
以此，可以实现对药物分子的高效优化，提高其抗疾病能力。
二、药物分子的设计策略药物分子的设计策略是实现药物分子优化的关键，其目的在于利用最优化方法来确定药物分子的位点，改善药物分子的性能，提高药物分子的活性和生物可行性。
药物分子的设计策略通常包括分子对接、基于构效关系的药物设计和自由基化学。
1.分子对接分子对接是一种通过计算机模拟器研究药物分子-受体相互作用的策略，其过程中利用计算机模拟器获得药物分子与受体之间的相互作用情况，从而设计出更加有效和选择性的药物分子。
在药物分子据对接阶段，分子对接软件可以较为准确的预测药物分子的结构和受体的结构，从而确定药物分子和受体之间的最佳柔性协同模式。
2.基于药物构效关系的设计策略药物分子设计的另一种策略是基于药物构效关系的设计策略。
该策略通过对同一药物分子系列进行结构优化，减少药物分子与受体之间的裂口，实现药物分子的选择性识别和作用。
药物分子的构效关系不仅可以通过理论推导和实验分析获得，还可以通过高通量筛选技术（HTS）和结构活性关系分析（SAR）等方法获得。
3.自由基化学策略自由基化学策略是一种基于化学自由基反应的分子设计策略。
药物发现中的化学合成策略从分子设计到药物候选的合成
药物发现中的化学合成策略从分子设计到药物候选的合成药物发现是一项复杂而富有挑战性的过程，其中化学合成策略起着至关重要的作用。
这些策略从分子设计的初期阶段延伸到候选药物的合成，为研究人员提供了创新的方法和技术来开发新药。
本文将介绍药物发现中常用的化学合成策略，从分子设计到药物候选的合成，为读者揭示这一领域的重要性和挑战。
1. 分子设计的策略在药物发现的早期阶段，研究人员依靠计算方法和实验数据来设计和筛选潜在的药物分子。
分子设计的目标是找到具有高度选择性和活性的化合物，并降低潜在的毒副作用。
常见的分子设计策略包括：- 结构基础策略：通过结构类似性分析，将已知的药物分子与目标分子进行比对，以找到潜在的候选分子。
- 亲和性策略：通过分析目标分子与潜在候选分子之间的亲和性，寻找具有高结合能力的分子。
- 药效团策略：利用已知的药效团结构，设计具有类似结构的潜在药物分子。
- 结构修饰策略：通过对已知药物分子的结构进行改良，产生具有更好活性和选择性的候选分子。
2. 合成路线的优化一旦潜在候选分子被设计出来，化学合成路线的优化成为下一步的关键。
合成路线的优化需要考虑很多因素，包括反应效率、步骤数量、原料成本和可扩展性。
为此，研究人员使用各种化学合成策略来简化合成过程，并提高产率和纯度。
以下是常见的化学合成策略：- 多步骤合成：多步骤合成是合成复杂化合物的常用方法，通过连续的一系列反应来构建目标分子的骨架结构。
- 基于多组件反应的合成：多组件反应是一种高效的合成策略，通过同时反应多个反应物来构建目标分子。
- 简化合成路线：通过减少反应步骤和优化反应条件，研究人员可以简化合成路线，提高合成的效率和产率。
3. 药物候选的合成一旦合成路线被优化，研究人员将根据合成策略合成药物候选。
这个阶段需要高度的化学技术和实验室技能，以确保药物候选的合成效率和质量。
药物候选的合成通常需要以下步骤：- 原料选择和准备：选择和准备合成药物所需的原料和试剂。
药物分子设计
药物分子设计近些年来各种各样的新型疾病依次出现。
因此寻找可以治愈这些疾病的药物对人们来说至关重要。
随着分子生物学和药物化学的发展药物设计进入了理性阶段其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。
它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征设计出合理的药物分子[1]。
本文主要就药物分子设计研究策略中的选择性与基于受体-配体之间的结合力作进一步详细介绍。
药物设计开始由定性进入定量研究阶段为定量药物设计奠定理论和实践基础[2]。
药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。
70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段开辟了药物设计新局面。
随着分子生物学的进展对酶与受体的理解更趋深入对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。
运用这些新技术从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向[3]。
计算机辅助药物分子设计大致可分为直接药物设计(基于结构的药物设计)、间接药物设计(基于受体的药物设计)和基于结构的药物设计与组合技术相结合的策略[4]。
直接法是从已知受体的三维结构设计配体或药物分子，前提条件是受体的三维立体结构已知[5]。
间接法则是从一系列作用于同一受体并显效的药物分子中找出共同的基本结构，根据结构的相似性与性质的相似性之间的关系，推导出新的先导化合物。
间接法的优点是绕开了确定受体立体结构这一难点。
直接药物设计方法设计过程大体分为三步:分析受体的构象，确定受体的活性区域，在活性区域搜索可能的结合位点;寻找与受体结合位点相匹配的配体分子，得到候选化合物;最后是对候选化合物进行评价，有人形象地称之为对分子打分[6]。
类药性质_药物的分子设计策略
分子量=543
PSA=206
ClogP=-1.7
氢键总数=19
氢键受体数=12
根据计算，其口服生物利用度约5%
例: 神经肽YY1拮抗剂
N
O
N Cl
效价=2μmol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=57 PSA=17 可旋转键数=6
N N
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
好的配体
活性
改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性 质。
新颖 性
药动性
溶解 性
稳定性 选择性
安全性
活性
药物发现的成功需要同时平衡不同的变量
生命系统中药物暴露的屏障
屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合
理的消除和低毒性。
胃
小肠
门静脉 肝
血液 肾
器官
细胞
靶标
溶解度 pH 3~8
稳定性
∙代谢
稳定性
∙一相 ∙二相
蛋白结合
肾单位
∙渗透性 ∙尿排泄
分布 （全身）
细胞内分配 和代谢
稳定性
∙pH 2 ∙酶
稳定性
∙pH 3~8 ∙酶
上皮渗透性
∙被动 ∙pH 3~8 ∙Pgp外排
胆汁排泄
稳定性
∙酶
血-器官特殊渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
F3C
N
S
三氟拉嗪 碱类 pka=7.81
CNS+
HOOC O
Cl O
吲哚美辛 酸类 pka=4.18
CNS-
药物分子设计的策略(全)
遴选苗头或先导物仅以活性强度作为指标,忽 视其他因素是不利于新药研发的。 相对分子质量大的先导物与靶标的结合力强, 活性一般高于低分子量的化合物。这似乎是优点, 但也未必,因为结构中往往有“冗余”的原子或基 团,对吸收、过膜和代谢等是不利的因素,以致活性 强度被不利因素折扣或抵销了,而且过多的原子减 小了化学修饰空间,难以添加更有益的基团。 所以相对分子质量不宜过大、单凭活性强度不 能作为确定先导物的唯一标准[ 9, 10 ] ,以避免错 误的导向。
• • 新药的创制过程是将非药的活性化合物向成药转化,以 臻于满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。 转化过程由许多环节组成,包括生物学方面的活性评价 模型和评价方法;在化学上是发现苗头化合物( hit)和(或)先 导化合物( lead) ,通过优化结构,确定一批有成药前景的物 质,即候选药物( drug candidate) ;然后按照药政法规对候 选药物进行系统的临床前研究,经审批后进入临床I期、II期 和III期研究,最终经批准上市应用。这是一条研究开发链, 其中确定候选药物是个重要环节,它将研发链分为研究阶 段(R)和开发阶段(D) 。图1是新药创制过程的示意图。
•
•
•
结构变换最常见的方法是电子等排置换 原子、基团或片段, 例如乙酰胆碱( 1)可视 作苗头, 由此过渡为先导物(2) , 经构象限制 得到(3) , 电子等排置换, 成功发现蕈毒碱 M1 激动剂西维美林( cevimeline, 4) (图2) , 用于治疗阿茨海默病[ 3 ] 。 [
•
由5羟色胺(5,苗头)发展成先导物( 6) ,经 成环限制构象, 得到5-HT1B 激动剂夫罗曲普 坦( frovatrip tan, 7) (图2) ,临床用于治疗偏 头疼[ 3 ] 。
药物分子设计
药物设计综述随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。
它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。
本文介绍了几种药物设计的方法。
1.药物设计的发展药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。
早在20世纪20年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。
直到1932年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。
随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。
在60年代初出现了构效关系的定量研究，1964年汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析。
药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。
药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。
70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。
随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。
运用这些新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。
2.药物设计的方法和原理2.1 前药原理普通药物在用药时的屏障可以归纳为3个方面：化学稳定性差，水溶性差，脂溶性不好，口味或嗅味差等药剂学性质[1]；口服吸收差，首过效应强，作用时间短和体内分布不理想等药代动力学性质；毒性问题等药效学性质，基于对这些问题的解决，人们提出了前药理论。
前药是指体外活性较小或是无活性的药物在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物[2]。
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• ④ 整体动物的药代动力学试验。 • 对于有可能成为候选药物的分子进行初 步药代动力学试验,用大鼠或犬评价口服生 物利用度, 化合物在血浆中浓度和时间的关 系(Cmax , Tmax , AUC等) ,消除半衰期和 清除率等;
• ⑤运用药物化学知识指导优化设计。 • 整合各种生物学方法的试验结果,达到对 药效强度和选择性、药代(ADME)的合理配 置,以判断受试化合物是否在一定的时间内 在作用部位达到足够的药物浓度,确保产生 药效作用;
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候选药物的确定是新药研发成败的关键, 而候选药物的质量又取决于先导物的优劣 和优化准则,所以,发现和确定高质量先导物 是重要的起点。
2 苗头化合物的发现和向先导物的 过渡
创制新药的物质准备,始自于发现苗头化合物( hit) ,苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活 性的化合物。 • 发现苗头物可有多种途径,其中主要是用随机 筛选的方法(天然产物和高通量筛选化合物库)和 理性的方法(基于受体或配体结构和机制的分子设 计) 。 • 基于片段的筛选方法也是最近用仪器分析和 分子模拟相结合的技术,是发现苗头和演化成先导 物的有效方法[ 1, 2 ] 。 •
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先导物的标准
先导物无统一的标准,而且不同的药物 类别标准也不同, 但从优化过程的判断,往往有普遍认可 的标准,即类药特征( drug-like) ,反映在药效 学、药代动力学和物理化学性质上应达到 一定的要求。
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在药效学上,首要前提是先导物具有活性。 先导物的活性强度一般在1 µmol·L - 1 (酶) ～ 0.1 µmol·L - 1 (受体)范围; 应在细胞水平上呈现活性,因为酶(或受体)和 细胞试验的区别,还在于后者涉及过膜、多靶标和 , 特异性作用; 有明确的作用机制、方式和环节; 先导物应存在剂量(浓度)和活性的相关性; 有明确的构效关系( SAR) ,以表明药理活性是 特异性作用。
• ⑥ 改善溶解性和化学稳定性。 • 在分子的非药效团部位引入溶解性基团, 消除化学不稳定原子或基团。根据药物的 作用部位调节化合物的脂-水分配性。
• ⑦提高安全性。 • 在高于药理有效浓度(或剂量)下试验化 合物的不良反应或毒性,确保候选药物的安 全性。进行细胞毒试验和对心肌hERG钾通 道抑制试验等。
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先导化合物的质量直接影响研发的速度 和成败,这可由上市的新药与其先导物有很 高的结构相似性加以佐证。 例如Proudfoot分析比较了29个上市新 药和它们的先导物结构,发现多数具有结构 相似性,而且相对分子质量和log P 值变化不 大[ 3 ] 。 所以,由苗头向先导物的过渡,是趋于类 药的过程。
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由苗头演化成先导物还可用骨架迁越( scaffold hopping)的方法,例如由全反式维甲酸(8, 可视作苗头物)经芳维甲( arotinoid acid, 9,先导物) [ 4 ]得到新型维甲酸RAR受体激动剂他米罗亭( tamibarotene,10)治疗急性髓细胞白血病[ 5 ]和维 甲RXR 激动剂贝沙罗汀( bexarotene, 11) (图3)治 疗皮肤T细胞淋巴瘤[ 6 ] 。
苗头化合物未必都能进入研究阶段,是 因为固有的缺陷不能发展成先导物,例如活 性表现为非特异作用、药代动力学不合理、 物化性质差、毒副作用大、作用机制不明 确和获得专利的可能性等存在的问题。 • 活性强度并不是苗头的唯一指标。 • 由苗头演化成先导物( hit to lead)是必 须经过的阶段,以达到先导物的标准和具有 优化的前景。 •
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结构变换最常见的方法是电子等排置换 原子、基团或片段, 例如乙酰胆碱( 1)可视 作苗头, 由此过渡为先导物(2) , 经构象限制 得到(3) , 电子等排置换, 成功发现蕈毒碱 M1 激动剂西维美林( cevimeline, 4) (图2) , 用于治疗阿茨海默病[ 3 ] 。 [
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由5羟色胺(5,苗头)发展成先导物( 6) ,经 成环限制构象, 得到5-HT1B 激动剂夫罗曲普 坦( frovatrip tan, 7) (图2) ,临床用于治疗偏 头疼[ 3 ] 。
药物分子设计的策略
1 新药创制的过程和知识价值链:确定 新药创制的过程和知识价值链: 候选药物是药物研发价值链的中心环节
• • 新药的创制过程是将非药的活性化合物向成药转化,以 臻于满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。 转化过程由许多环节组成,包括生物学方面的活性评价 模型和评价方法;在化学上是发现苗头化合物( hit)和(或)先 导化合物( lead) ,通过优化结构,确定一批有成药前景的物 质,即候选药物( drug candidate) ;然后按照药政法规对候 选药物进行系统的临床前研究,经审批后进入临床I期、II期 和III期研究,最终经批准上市应用。这是一条研究开发链, 其中确定候选药物是个重要环节,它将研发链分为研究阶 段(R)和开发阶段(D) 。图1是新药创制过程的示意图。
遴选苗头或先导物仅以活性强度作为指标,忽 视其他因素是不利于新药研发的。 相对分子质量大的先导物与靶标的结合力强, 活性一般高于低分子量的化合物。这似乎是优点, 但也未必,因为结构中往往有“冗余”的原子或基 团,对吸收、过膜和代谢等是不利的因素,以致活性 强度被不利因素折扣或抵销了,而且过多的原子减 小了化学修饰空间,难以添加更有益的基团。 所以相对分子质量不宜过大、单凭活性强度不 能作为确定先导物的唯一标准[ 9, 10 ] ,以避免错 误的导向。
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在新药的研发链中越到后面的环节价值 的增量越大,此时如若失败造成的损失越严 重,因此在优化阶段对无成药前景的化合物 要尽早地摒弃,为此,需要用体外或动物体内 的试验模型预测并模拟对人体的作用,将试 验结果实时地反馈于新一轮的设计与合成 中,直至化合物的诸多性质达到最佳匹配。
5.2 优化的内容
• ①提高化合物对靶标分子的选择性或特 异性。如果研发的是作用于双(或多)靶标化 合物,不仅对双靶标有选择性作用,而且作用 强度应相近或匹配。要试验对同源靶蛋白 或蛋白亚型是否有作用,由于同源蛋白之间 的结构与功能有相似性,往往因选择性不强, 导致产生不良反应;
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在物理化学性质上,先导物的相对分子质量宜 低于400,以便在优化过程中有较大化学空间添加 原子、基团或片段和增加相对分子质量的余地; 水溶解性应大于10µg/mL ; 脂水分配系数c log P或分布系数log D 0～3.0, 确保被优化的分子的溶解性和分配性低限[ 8 ] 。
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上述诸环节构成了串行的知识价值链(临床前 为并行试验) ,从技术和投入的层面上考察,每个环 节是对前面环节的价值增量,后面的环节凝集了前 面各阶段的研发投入,所以越到后期价值含量越高。 在新药研发链上,各个环节的价值贡献度和占 用时间是不同的,其中先导物的发现和优化以确定 候选药物,大约占总价值链的10% ,时程约5 年。 确定候选物对后面的环节有决定性影响,因为 其化学结构决定了后面开发所涉及的药学、药效、 药代和安全的性质以及临床效果, 10%的贡献度决 定了后面90%的命运,所以优化先导物并确定候选 药物对于新药创制的成败至关重要。
5 先导物的优化 5. 1 优化的目的
• 先导化合物的优化是将有活性的化合物 转化成药物、将非药演化成候选药物的过 程,是通过药物化学方法将临床对药物的要 求体现在结构优化和改造中,使药物的安全 性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学( 物理化学)等性质同步地构建于一个分子之 中,所以,优化是在多维空间中通往候选药物 的分子操作。
在化学结构上,先导化合物一般含脂肪或 芳香环数1～5个,可旋转的柔性键2～15个, 氢键给体不超过2个,氢键接受体不多于8个。 偏离这些结构因素不能保障上述的药效、 药代和物化性质。
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此外,先导化合物的结构及其类型还应有 新颖性,能够获得专利以保障研发药物的知 识产权。
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先导物的质量判断与保障
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Congreve等[ 11 ]分析了一系列苗头物 片段的结构特征,发现相对分子质量大都低 于300,氢键的给体或接受体低于或等于3个, clog P值低于3,概括为“片段3规则( rule of three) ”。这个规则对于筛选具有良好物化 和药代性质、有发展前景的苗头化合物是 有指导意义的。
4. 2
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配体效率
为了衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的质量, 提出了配体效 率( ligand efficiency, LE)概念,以表征化合物的活性效率。 配体效率系指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结合能 的贡献,在选取先导物和优化过程中是有用的参数[ 12 ] 。 配体效率整合了Andrews特定的功能基的结合能贡献[ 13 ]和Kuntz 提出的每个原子实际的实验结合力[ 14 ] ,用以估价苗头和先导物与受 体结合的能力。配体效率(LE)的计算方法首先是将复合物结合常数Kd 转换为在温度300K的结合的自由能(∆G) (式1) ,然后∆G除以非氢原子 数N非氢原子(式2) 。 ∆G = - RT·lnKd (1)
• ②用细胞或功能性试验评价活性强度。 • 亲和力试验不能代表生物功能,对于高亲 和力的化合物应进一步在靶标高表达的细 胞系上试验,评价活性和功能;
• ③提高化合物的代谢稳定性。 • 用克隆的人细胞色素P450,试验是否是 重要CYP亚型的底物、诱导剂或抑制剂。 用肝微粒体和肝细胞温孵试验评价代谢类 型和速率。代谢稳定性对于保障化合物的 活性、避免药代动力学的复杂性和降低毒 副作用是很重要的;
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传统的高通量筛选(HTS)所筛选的化合物,往 往忽略分子的成药性,即使发现了高活性化合物,却 也会因药代或物化性质等缺陷而无研发前途。 基于片段筛选的方法是用相对分子质量低的 分子进行筛选,虽然只与靶标的一部分结合,因而活 性较弱,但这样的片段分子有它的长处: 首先,相对分子质量低的分子与靶标结合的原子效 率较高; 第二,分子结构简单,优化设计与合成比较容易; 第三,所筛选的化合物数量不多,只有千余个,结构 简单,还提高了与靶标蛋白的结合和匹配的几率。