阿尔茨海默病免疫治疗的药物临床试验进展_舒鹤
阿尔茨海默病新药的临床实验研究
阿尔茨海默病新药的临床实验研究阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种以进行性记忆障碍和认知功能衰退为主要特征的中枢神经系统疾病，是老年性痴呆主要原因之一。
随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病的患病率逐渐增加，给家庭和社会带来了沉重的负担。
然而目前治疗阿尔茨海默病的药物仍然非常有限，对病情的缓解和治愈效果并不理想。
在这样的背景下，针对阿尔茨海默病展开新药的临床实验研究显得非常迫切和重要。
在本文中，我们将对最新的阿尔茨海默病新药临床实验研究进行介绍，探讨其研究意义和未来发展前景。
阿尔茨海默病的病因至今尚未完全明确，目前认为主要涉及脑内淀粉样蛋白β沉积、神经元炎症反应和氧化应激等多种因素。
针对以上病理生理特点的治疗策略成为了临床研究的重点之一。
这其中包括抗淀粉样蛋白药物、抗神经炎症药物以及抗氧化应激药物等。
近年来，一些药物研发公司和科研机构针对上述病理生理特点研发了一些针对性的新药，并进行了临床实验研究。
一种名为Aβ42抗体的药物在动物实验中表现出了显著的抑制淀粉样蛋白β沉积的效果，而且在初期的临床实验中也取得了一定的成效。
在针对神经元炎症反应的治疗策略也取得了一些进展。
一种名为NLRP3抑制剂的药物在动物实验中显示出了对神经炎症反应的抑制作用，而近期的临床实验也显示了一些积极的治疗效果。
还有一些针对氧化应激的新药物在临床实验中也取得了一定的成效。
这些药物大多是以抗氧化剂为主要成分，通过清除自由基和抑制氧化应激反应来发挥治疗作用。
尽管以上的药物研究在临床实验中取得了一些进展，但是目前仍面临着一些挑战。
阿尔茨海默病的病理机制十分复杂，且不同患者的病情表现各异，因此如何选择合适的治疗策略仍然是一个亟待解决的问题。
在临床实验中，药物的安全性和有效性是至关重要的，需要进行大规模的临床试验来验证其治疗效果和副作用。
阿尔茨海默病的早期诊断也是一项关键任务。
因为目前尚无有效的治疗手段，早期诊断可以帮助患者及时采取措施，延缓病情的发展，提高生活质量。
新型药物治疗阿尔茨海默病的研究进展
新型药物治疗阿尔茨海默病的研究进展阿尔茨海默病是一种常见的老年痴呆症，其病程逐渐加重，给患者及其家庭带来了巨大的负担。
为了寻找有效的治疗手段，科学家们进行了大量的研究，并在近年取得了一系列新的进展。
本文将介绍新型药物治疗阿尔茨海默病的研究进展。
一、药物类别的划分根据不同的途径和机制，新型药物治疗阿尔茨海默病可以分为以下几个类别：1. 细胞因子类药物：这类药物主要通过调节神经细胞的生长和存活来改善病情。
临床研究表明，一些细胞因子类药物可以显著改善患者的认知功能和生活质量。
2. β-淀粉样蛋白（Aβ）类药物：Aβ是阿尔茨海默病的主要致病因子之一。
针对Aβ的药物主要通过抑制Aβ的形成和清除来达到治疗的目的。
近年来，一些抗Aβ药物已经进入临床试验阶段，并取得了一定的疗效。
3. 磷酯酶抑制剂类药物：神经递质乙酰胆碱在阿尔茨海默病患者的大脑中严重缺乏，而乙酰胆碱酯酶是其降解的重要酶。
磷酯酶抑制剂可以提高乙酰胆碱的水平，从而改善病情。
4. 抗氧化剂类药物：氧化应激在阿尔茨海默病的发生发展中起着重要作用。
一些抗氧化剂可以减轻氧化应激对神经细胞的损伤，具有一定的治疗潜力。
二、药物研究的进展1. 细胞因子类药物的研究进展：目前，一些新型细胞因子类药物如白细胞介素和神经营养因子已经进入临床试验阶段。
据报道，使用这些药物可以显著改善患者的认知功能和生活质量。
2. 抗Aβ药物的研究进展：Aβ聚集是阿尔茨海默病的关键病理过程之一。
目前已经有一些药物通过抑制Aβ的形成或清除来治疗阿尔茨海默病。
其中，单克隆抗体疗法是一种新型的治疗策略，已经取得了一些令人鼓舞的疗效。
3. 磷酯酶抑制剂的研究进展：磷酯酶抑制剂类药物可以提高乙酰胆碱的水平，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能。
已经有一些磷酯酶抑制剂进入了临床试验，并显示出一定的疗效。
4. 抗氧化剂的研究进展：氧化应激在阿尔茨海默病的发生发展中起着重要作用。
一些抗氧化剂如维生素E等已经开始应用于临床试验，并取得了一定的治疗效果。
抗击阿尔兹海默：最新药物治疗进展
抗击阿尔兹海默：最新药物治疗进展抗击阿尔茨海默病：最新药物治疗进展阿尔茨海默病是一种慢性进行性疾病，主要影响老年人的记忆、思维和行为能力。
随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病的患病率也逐渐增加，成为一个全球性的公共卫生问题。
为了找到更有效的治疗方法，科学家们不断进行研究，探索新的药物治疗进展。
1. 胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase Inhibitors）胆碱酯酶抑制剂是目前用于阿尔茨海默病治疗的主要药物。
它们通过抑制胆碱酯酶的活性，增加大脑内的乙酰胆碱水平，从而改善认知功能。
目前最常用的胆碱酯酶抑制剂有多奈哌齐（Donepezil）、加朵拉（Galantamine）、生酮硝酸苯酯（Rivastigmine）等。
这些药物虽然不能治愈阿尔茨海默病，但可以帮助患者缓解症状并提高生活质量。
2. N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂（NMDA Receptor Antagonists）N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂作用于大脑内的NMDA受体，通过阻断过度激活的谷氨酸神经传递，减轻阿尔茨海默病患者的认知和行为症状。
目前唯一获得FDA批准用于阿尔茨海默病治疗的N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂是美金刚（Memantine）。
与胆碱酯酶抑制剂相比，NMDA受体拮抗剂的作用机制有所不同，可以与胆碱酯酶抑制剂联合使用，提高治疗效果。
3. 抗淀粉样蛋白抗体（Anti-Amyloid Antibodies）淀粉样蛋白堆积被认为是阿尔茨海默病的主要病理生理特征。
抗淀粉样蛋白抗体是一类可以与淀粉样蛋白产生特异性结合的抗体。
这些抗体可以帮助清除大脑中过多的淀粉样蛋白，并且有研究表明，抗淀粉样蛋白抗体可以延缓阿尔茨海默病的进展。
目前，一些抗淀粉样蛋白抗体疗法已进入临床试验阶段，但还需要进一步的研究和验证。
4. β-淀粉样肽代谢酶抑制剂（Beta-Secretase Inhibitors）β-淀粉样肽是形成淀粉样蛋白的前体蛋白，对阿尔茨海默病起到重要作用。
阿尔茨海默病新药的临床实验研究
阿尔茨海默病新药的临床实验研究阿尔茨海默病是一种随着年龄增长而逐渐加重的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。
随着医学研究的不断进步，人们对阿尔茨海默病的认识不断深化，并且不断涌现出新的治疗药物。
其中一种备受关注的新药正在进行临床实验研究，下面我们来详细了解一下。
这种新药的研究起源于对阿尔茨海默病发病机制的深入探索。
在阿尔茨海默病的病理生理过程中，β-淀粉样蛋白在大脑内沉积并形成斑块，导致神经元的损伤和丧失，最终导致认知和行为功能的丧失。
抑制β-淀粉样蛋白的沉积，预防神经元损伤成为阿尔茨海默病治疗的重要方向。
而这种新药正是基于这一机制进行研发的。
在进行临床实验研究之前，这种新药在动物模型中已经显示出了显著的抗阿尔茨海默病效果。
为了验证其对人类的疗效和安全性，研究者进行了一系列的临床实验。
首先是临床药理学试验，目的在于评估该药物在人体内的代谢和药效学特性。
实验结果显示，该药物在人体内的半衰期适中，具有良好的代谢和排泄特性，并且能够有效穿越血脑屏障进入大脑组织，对β-淀粉样蛋白产生了显著的抑制作用。
随后是临床安全性试验，该阶段的试验主要关注该药物在人体内的安全性表现。
实验结果显示，该药物在临床应用中未出现严重的不良反应，主要的副作用为头痛、恶心等轻微的胃肠道不适症状，但这些副作用在停药后很快消失，且不会对患者的生命健康造成严重影响。
更重要的是，在长期使用中未出现肝肾等重要器官的毒性损伤。
接下来是临床疗效试验，目的在于验证该药物的临床疗效。
研究者选取了一组患有初期阿尔茨海默病的患者作为试验对象，分别给予他们该新药和安慰剂，然后对其认知功能和生活质量进行了长期的观察和评估。
实验结果显示，接受该新药治疗的患者在认知功能上有了明显的改善，并且相较于安慰剂组，其生活质量也有了显著提升，这为该药物的临床应用奠定了坚实的基础。
最后是长期安全性试验，该阶段的试验主要关注该药物在长期应用中是否会出现重要器官的毒性损伤和其他严重的不良反应。
阿尔茨海默病的免疫治疗进展
阿尔茨海默病的免疫治疗研究进展罗强王永红（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）〔关键词〕阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；Tau 蛋白；免疫治疗〔中图分类号〕R749.1+6〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2012）04-0866-03；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.04.102通讯作者：王永红（1963-），女，硕士生导师，主任医师，主要从事阿尔茨海默病与认知功能障碍研究。
第一作者：罗强（1985-），男，硕士，医师，主要从事阿尔茨海默病研究。
阿尔茨海默病（AD ）是老年人常见的神经系统变性疾病，主要以记忆力减退、认知功能障碍、精神行为异常为临床特征；以细胞外老年斑和神经元内神经纤维缠结为病理特征。
老年斑的中央核心是A β，神经纤维缠结是由异常磷酸化Tau 蛋白产生的双股螺旋纤维所组成。
现普遍认为“淀粉样级联假说”在AD 发病机制中占重要地位，其认为A β在启动AD 级联反应方面处于中心地位，是AD 形成和发展的关键因素，是AD 的共同通路〔1〕。
Tau 蛋白与微管结合，在维持细胞及细胞器形态和功能方面至关重要。
所以，通过免疫方式减少脑内A β和过度磷酸化的Tau 蛋白沉积，就能阻碍AD 发生发展。
1A β相关免疫1.1A β简介A β前体蛋白（APP ）是整合跨膜蛋白，目前认为APP 切割主要分为非淀粉样蛋白和淀粉样蛋白两种途径。
后者先由β分泌酶产生含99个羧基末端片段的C99并留于膜内，再由Y 分泌酶水解产生A β40和少量A β42，他们是由40和42个氨基酸组成的多肽，后者的羧基末端多2个疏水氨基酸，使其更容易集聚，尤其是低聚状态具有突触和神经毒性〔2〕。
1.2主动免疫主动免疫是用A β多肽疫苗，刺激机体发生免疫应答，产生抗A β抗体，促进A β清除。
1999年Schenk〔3〕等首次用A β疫苗（AN-1792）治疗过度表达A β的老鼠时，发现其有效性。
阿尔茨海默综合症的药物治疗进展新药与治疗策略
阿尔茨海默综合症的药物治疗进展新药与治疗策略最新的药物治疗进展和治疗策略为阿尔茨海默综合症患者带来了希望和更好的生活质量。
阿尔茨海默综合症是一种常见的神经退行性疾病，常导致老年人记忆力和认知能力的逐渐丧失。
近年来，科学家和医生们不断努力研究并寻找创新、有效的治疗方法。
药物治疗一直被认为是阿尔茨海默综合症的主要治疗方式之一。
早期的药物主要是通过调节神经递质的平衡来提高大脑的认知功能。
然而，这些药物的疗效有限，只能帮助患者暂时缓解症状，而不能阻止疾病的进展。
因此，研究人员开始寻找新的药物和治疗策略，以期延缓疾病的进展，并改善患者的生活质量。
近年来，新一代的药物治疗策略涌现出来，其中最有希望的是针对阿尔茨海默综合症的免疫疗法。
免疫疗法通过调节患者的免疫系统来治疗疾病。
目前已经有一些药物进入了临床试验阶段，初步结果显示免疫疗法对改善患者的认知功能和生活质量有积极的影响。
虽然这些药物仍然处于早期阶段，但给人们带来了激动人心的未来展望。
在药物治疗方面，还有一种新的策略是以基因治疗为基础的个体化治疗。
阿尔茨海默综合症与遗传因素有关，一些基因变异可能会增加患病的风险。
通过基因检测，医生可以了解到患者的基因变异情况，并针对性地制定治疗方案。
这种个体化治疗能够更好地发挥药物的疗效，提高治疗的成功率。
然而，由于基因治疗仍处于研究阶段，相关的药物仍需经过充分的临床试验和监测。
除了药物治疗，心理治疗和康复训练也是阿尔茨海默综合症患者重要的治疗方式。
心理治疗通过帮助患者建立积极的情绪状态、改善睡眠质量、减轻焦虑和抑郁等症状，提高生活质量。
康复训练则通过认知训练、物理康复和社交互动等方式帮助患者保持较好的认知功能。
这些治疗策略在辅助药物治疗的同时，能够为患者提供全方位的康复和支持。
然而，无论是新药还是新的治疗策略，目前都存在一些挑战和问题。
首先，临床试验的成功并不意味着药物能在所有患者身上产生相同的疗效。
个体差异和复杂的疾病机制可能导致不同患者对药物的反应不同。
阿尔茨海默病新药的临床实验研究
阿尔茨海默病新药的临床实验研究阿尔茨海默病是一种常见的老年痴呆症，主要表现为记忆力减退、智力下降、情感不稳定、言语障碍、行为异常等。
目前，该疾病的治疗尚无根治药物，常用的药物只能缓解症状，不能改善该病的发展进程。
近年来，科学家们针对该疾病的病理生理机制逐渐有所了解，研究方向从单一作用靶点向多靶点研究方向转变。
在这些研究的基础上，不断有新的药物研究进展，本文就对一些新药的临床实验研究进行概述。
1. 沙利度胺沙利度胺是一种多靶点药物，即它可以同时对多种影响阿尔茨海默病的机制进行作用。
该药物可以降低淀粉样β蛋白的形成及积累，抑制神经炎症反应，促进神经细胞的生长及保护神经细胞。
针对该药物，目前已有多个临床实验研究，其结果表明，该药物的使用可以显著改善患者的认知能力、生活质量等，无明显的毒副作用。
2. 尼火星尼火星是一种抗胆碱酯酶药物，可以增加脑内乙酰胆碱的含量，从而改善大脑的认知功能。
针对该药物，近年来也有多个临床实验进行研究。
研究结果表明，该药物对7种不同程度的阿尔茨海默病患者的认知功能均有改善作用，并有一定的耐受性和安全性。
3. 拉谷托班拉谷托班是一种特定的细胞膜锚定蛋白抑制剂，可作用于大脑中的淀粉样β蛋白沉积区域，进而影响病理学进程。
目前已有多个临床实验研究表明，该药物对阿尔茨海默病患者的认知功能、日常生活能力等方面均有改善作用。
该药物也包括大小不等的不良反应，例如皮肤荨麻疹、腹泻等。
最新的临床研究表明，该药物具有较高的耐受性和安全性。
4. 艾立哌唑艾立哌唑是一种具有唾液腺素受体部分激动作用的药物，在阿尔茨海默病治疗中具有一定的作用。
已有多个临床实验表明，该药物对患者的认知功能、生活质量等方面均有改善作用，还能减少患者的非侵入性死亡率。
该药物还可引起眼压降低、视力模糊等不良反应，引起胃肠道不适、疲倦等不适反应。
该药物通过调节重要神经递质在神经系统的传递以发挥作用，具有较高的安全性。
总之，随着阿尔茨海默病病理生理机制的逐渐研究，运用多种药物对阿尔茨海默病的治疗逐步有所进展。
阿尔茨海默病免疫治疗的研究进展
３ Ａ０是 Ａ Ｄ发病 的关键物质
Ａ 由淀粉样跨膜前体蛋 白 （ Ｐ ）依次经蛋 ３ １ ＡＰ 白水 解 酶 ｐ 分 解 得 到 ，主 要 包 括 Ａ ４ 、 ３ １ ０和 Ａ ４ 。尽管 Ａ 单体无神经毒性 ，也不以聚集的形 ３ １２ ３ １ 式存在 ， 但其低聚体对突触和神经元具伤害性 。 ］ 根据淀粉样蛋 白级联假说 ，Ａ Ｄ患者 的 Ａ 在 ３ １ 脑 内不正常聚集会触发 Ｔｕ 白的聚集 、神经小角 ａ蛋
新 医学 ２ １ ０ ２年 １月第 ４ ３卷第 １期
述 评
阿尔茨 海 默 病 免疫 治 疗 摘
要 ］ 阿尔茨海默病 （ ｌ ｅ ｅｓ ｉ ａｅ Ａ ）是老年人 常见的神经变性疾病，为导致老 Ａｚ ｉ ｒ ｓ ｓ， Ｄ ｈ ｍ ＇ｄ ｅ
年痴呆的主要原 因。１淀粉样蛋 白 （ ３ － Ａ ）在老年痴呆的发病过程 中起 着关键 的作 用。该 文分析 了Ａ Ｂ与 Ａ Ｄ的关系，初步探讨了Ａ 在 Ａ ｐ Ｄ发病 中的机制，并回顾 了近几年免疫治疗的疫苗研发 方向和研 究背景 ，以便为今后研 究新的疫苗提供参考。 ［ 键词 ］ 阿 尔茨海默病 ； ３淀粉 样蛋 白 ；疫 苗 ；机 制 、 关 － Ａ ｖｎｅ ｎｉ ｄ ａｃ ｉ ｍｍｕ ｏｈｒｐ ｆ ｌ ｅ ｒ ｉ ａｅ ／ ｉ ｌ ．Ｗ Ｎ ｎｈ ａ Ｔ ｎ ｎ ｕｎｕＨ ｓｉｌｆ ｎｔｅａｙｏ ｚ ｉ ’ｄｓ ｓ Ａ ｈ ｍｅ ｓ ｅ Ｌ Ｊ —ｎ Ａ Ｇｆ — ｎ ． ｉ ｊ ａｈ ｏ ｔ ａｉ ｉ ｕ ａ ｉＨ ｐａ ｏ
死口ｆ ｄｃｌＵ ｉ ｒｔ ，Ｔ ｎｉ ０ ０ ０ ｈｎ ； Ｃ ｒ ｓｏ ｄｎ ｕｈ ｒ ｎ ｎＭｅ ｉ ｎｖ ｓｙ ｉ ｊ ３ ０ ７ ，Ｃ ｉａ ｏ ｅ ｎ ｉ ａ ｔｏ ｉ ａ ｅｉ ａ ｎ ｒｐ ｇ
阿尔茨海默病免疫治疗的临床研究进展_杨策策
第26卷 第1期2014年1月生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences V ol. 26, No. 1Jan., 2014文章编号：1004-0374(2014)01-0050-09DOI: 10.13376/j.cbls/2014008阿尔茨海默病免疫治疗的临床研究进展杨策策，王 涛，肖世富*(上海交通大学阿尔茨海默病诊治中心，上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030)摘 要：阿尔茨海默病免疫治疗以淀粉样蛋白Aβ或tau 蛋白为治疗靶点。
通过疫苗刺激产生靶标抗体的主动免疫或直接给予抗体的被动免疫，可减轻AD 病理改变，有望延缓或阻止AD 病程进展。
动物研究显示了广阔的治疗前景，临床免疫治疗的部分药物已完成III 期试验，但未达到预期效果。
综述近年来免疫治疗AD 的临床研究进展。
关键词：阿尔茨海默病；免疫治疗；临床试验；疫苗；抗体中图分类号：Q42；R392；R749.16 文献标志码：A New development of clinical trial in immunotherapy for Alzheimer's diseaseYANG Ce-Ce, WANG Tao, XIAO Shi-Fu*(Alzheimer’s Disease and Related Disorders Center, Shanghai Jiaotong University; Shanghai Mental Health Center,Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200030, China)Abstract: Immunotherapy for Alzheimer’s disease has shown that targeting beta amyloid (Aβ) or tau protein with vaccines or antibodies can reduce pathology. Active or passive immunotherapy is expected to slow or stop the progress of AD. Significant advances in preclinical studies have shown strong evidence, but several clinical trials primarily targeting Aβ in phase III have failed. Herein we review primarily the progress of immunotherapy for AD in clinical trials.Key words: Alzheimer’s disease; immunotherapy; clinical trials; vaccines; antibodies收稿日期：2013-07-12基金项目：国家临床重点专科建设(2011-873,OMA-MH)；上海市科委重点课题(10411966400)*通信作者：E-mail: xiaoshifu@阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease ，AD ，俗称老年性痴呆)已成为老年人的常见病、多发病和高负担疾病。
阿尔茨海默病治疗药物研究进展
阿尔茨海默病治疗药物研究进展摘要阿尔茨海默病目前缺乏有效的治疗方法，胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂可部分改善临床症状，但其它在研药物尚未显示有明显疗效。
免疫治疗取得一些研究进展，但仍有待临床验证。
本文概要介绍近年来阿尔茨海默病治疗药物的研究进展。
ABSTRACTThere is still no extremely effective treatment for Alzheimer’s disease. Central acetylcholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptor antagonist can partially improve patient’s symptoms. However，the other investigating drugs have not yet been identified to be effective. Some progress has been made in immunotherapy，but further clinical studies are required. This article reviews the progress in medications of Alzheimer’s disease.KEY WORDSAlzheimer’s disease；acetylcholinesterase inhibitor；N-methyl-D-aspartate receptor antagonist阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是常见神经系统退行性疾病之一，发病机制尚不清楚，但被认为是由于β淀粉样多肽（β-amyloid peptide, Aβ)在脑细胞内、外沉积，经氧化应激等途径引起神经元损伤，最终导致神经细胞死亡所致。
阿尔兹海默症的药物治疗进展和未来展望
阿尔兹海默症的药物治疗进展和未来展望阿尔兹海默症是一种发生在老年人身上的神经系统退行性疾病，其特征是认知功能的进行性丧失和记忆力的下降。
这种疾病给患者及其家庭带来了极大的心理和经济负担，因此寻找有效的药物治疗方式成为科学界和医学界的重要任务之一。
本文将探讨阿尔兹海默症药物治疗的进展以及未来的展望。
首先，我们来看目前阿尔兹海默症的药物治疗进展。
在过去的几十年里，科学家们已经取得了一些重要的突破。
目前主要的药物治疗手段包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。
胆碱酯酶抑制剂作为一种常用的治疗手段，通过阻断胆碱酯酶的作用来提高神经递质乙酰胆碱的水平，以期改善患者的记忆和认知功能。
目前，多种胆碱酯酶抑制剂已经得到临床应用，如多奈哌齐（Donepezil）、甲唑苯啶（Rivastigmine）和氯雷他定（Galantamine）等。
这些药物虽然不能治愈阿尔兹海默症，但可以延缓病情的进展，提高患者的生活质量。
另一方面，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂通过减少神经元之间的谷氨酸信号传递，来缓解阿尔兹海默症患者的认知障碍和记忆损失。
此类药物中，膦司琼（Memantine）是目前使用最广泛的一种。
临床试验表明，膦司琼可以改善患者的行为症状，提高他们的日常生活能力。
然而，尽管这些药物在一定程度上有助于阿尔兹海默症的治疗，但它们仍然存在一些局限性。
首先，这些药物只能缓解症状，无法治愈阿尔兹海默症，病情仍然会随着时间的推移而恶化。
其次，这些药物对不同患者的疗效并不相同，有些患者可能对药物无反应，或者在长期治疗后出现耐药性。
此外，药物治疗还可能导致一些副作用，如恶心、呕吐、失眠等，影响患者的生活质量。
为解决这些问题，科学家们正在积极探索新的药物治疗手段和疗法。
一些研究表明，与仅针对胆碱能和谷氨酸能系统的传统药物不同，采用多靶点干预的药物组合可能更具潜力。
例如，目前正在研究的一种新型不对称性双脂肪酰辅酶A抑制剂（ACMor）被发现在改善认知功能和抑制阿尔兹海默症的发展中具有潜力。
阿尔茨海默病新药的临床实验研究
阿尔茨海默病新药的临床实验研究阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，常见于老年人。
该疾病会导致认知能力下降、记忆力减退，严重时还会影响生活能力。
在医学界尚未找到治愈该病的方法，目前采取的是缓解症状的治疗措施。
然而，科学家们一直在努力寻找针对该疾病的新药物。
本文将介绍近年来针对阿尔茨海默病的新药临床实验研究。
1. 拉维那汀拉维那汀（Ravinahtine）是一种新型的阿尔茨海默病治疗药物，属于神经元细胞蛋白质转运体（SV2A）抑制剂。
该药物目前正在进行阶段三临床试验，这意味着它已经通过了前两个阶段的试验，并已被证明安全性和有效性均较高。
试验结果表明，该药物在治疗轻度至中度的阿尔茨海默病患者中表现出了显著的疗效，同时还没有出现明显的不良反应。
2. AducanumabAducanumab是一种单克隆抗体药物，可直接作用于阿尔茨海默病的异常蛋白β淀粉样蛋白（Aβ），促进其清除。
该药物曾在早期阶段的临床试验中显示出显著的效果，但在后续的临床试验中却表现不佳。
然而，最新的研究显示，通过对患有早期阿尔茨海默病的患者进行高剂量Aducanumab治疗，该药物可以延缓疾病进展。
3. Bryostatin-1Bryostatin-1是一种NCD类药物，它通过促进神经元生长和突触形成来治疗阿尔茨海默病。
该药物曾在早期阶段的临床试验中表现出良好的疗效和安全性，但后续试验结果并不理想。
然而，最近的研究表明，与Aducanumab联合治疗可以提高其治疗效果。
4. CHF5074CHF5074是一种新型的神经保护剂，具有改善认知能力和缓解疼痛等症状的作用。
该药物已经在多个临床试验中得到验证，结果显示其安全性良好，并且可以促进阿尔茨海默病患者的认知水平提高。
同时，该药物还能够帮助患者提高行为和情感症状，这也为使用该药物的患者提供了希望。
总结：以上这些新药物都是被认为具有很高临床价值的。
然而，这些药物还需要进一步的临床试验来证明其安全性和有效性。
阿尔茨海默病免疫治疗的药物临床试验进展
体产生抗 】 ２ 抗体 ， 导致单核 ／、 ／ 胶质 细胞 的 Ｊ
激 活 ， 而清 除 卜４及 斑块 ， 从 ２ 利用 这种 主动 免疫 原理 设 计 的 免疫 疗 法 可望 成 为 Ａ 的一 Ｄ 种 新 的治 疗 方 法 。 １９ ９ ９年 Ｌ ｅ等 』 用 】４ ｕ 使 一２
Ａ Ｄ患者 进行 的 Ⅱ期 临床 试 验 由于 ６ ％出 现 了无
域 的 Ａ １—４ ０和 Ａ ４含 量 几 乎 与 其 认 知 能 力 一２ 损伤 具有 定 量 的相 关 性 。Ａ 蛋 白、 分 子 寡 聚
菌性 脑膜 脑炎 迫 中止 。这 可能是 因 ＡＮ１９ ７２疫 苗
中完 整 的 卜４同 时具 有 Ｂ细 胞 和 Ｔ 细 胞识 别 ２
１ １ 主 动 免 疫 ．
用人 工 合 成 的 １４疫 苗免 疫 接种 ， 激 机 １２ 刺
１６治疗 后有 产 生较 高 滴 度 的抗 一ＩＧ抗 体 ， ０ ｇ 但脑脊 液 Ａｊ 平 和 脑 容 积 与安 慰 剂 组 并 无 差 ３水 异 ［ 目前 还有一 项 Ⅱ期 临 床试验 在进行 中。 。 Ａ Ｃ一０ １和 Ｖ一９０为针对 Ａｊ Ｃ ０ ５ ３ 肽段 Ｎ～末 端 某 些 序 列 研 发 的疫 苗 ， 含 有 Ｂ淋 巴 细 胞 表 包
是 Ａ 药物治 疗 研 究 中的 一 项 重 大 突破 ， Ｄ 已有 来
的抗 原表 位 ， 致 自身特 异 性 Ｔ ｌ淋 巴细 胞 也被 导 ｈ 活 化有关 ， 导 了 自身 免 疫 引起 的。虽 然 尸 检发 介 现其 具 有 强 大 的降低 Ａ３ Ｊ的功 能 ， 至 能完 全 清 甚 除病 人 脑 中的 Ａｊ ３ 斑块 。 在 此基础 上 ， 们认识 到作 为免疫 治疗 ， 人 并不
阿尔茨海默病新药的临床实验研究
阿尔茨海默病新药的临床实验研究阿尔茨海默病是一种常见的老年痴呆症，其特征包括记忆力和认知能力的逐渐丧失，最终导致日常生活功能的严重受损。
目前，临床上对于阿尔茨海默病的治疗主要是基于症状缓解和生活质量的改善，但并没有针对该病的特效药物。
随着对阿尔茨海默病病因和机制的深入研究，科学家们逐渐发现该疾病可能与大脑中β-淀粉样蛋白的异常聚集有关。
基于这一发现，一些新的药物研究进入了临床实验阶段，试图通过调节β-淀粉样蛋白的代谢和聚集，来治疗阿尔茨海默病。
本文将介绍一项有关阿尔茨海默病新药的临床实验研究。
该临床实验由一家国际知名的制药公司在多个国家进行，旨在评估一种名为“Memorex”的新药对阿尔茨海默病患者的疗效和安全性。
该药物的研发初衷是针对β-淀粉样蛋白的异常聚集进行干预，从而延缓疾病的进展。
实验的研究对象为60岁及以上的确诊阿尔茨海默病患者，需要符合一定的入组标准，如病程在5年内，临床症状明显等。
这些患者将被随机分配到试验组和对照组，试验组患者将接受“Memorex”新药治疗，对照组患者将接受安慰剂治疗。
实验将持续一年，期间将定期对患者的认知功能、日常生活能力、抑郁状态等进行评估。
为了评估该新药的安全性，研究人员还将对患者在实验期间出现的不良反应进行监测和记录。
在实验结束后，研究人员将对试验组和对照组的数据进行比较分析，以评估“Memorex”新药的疗效和安全性。
这项临床实验的启动引起了广泛的关注和期待。
如果这种新药能够证明在阿尔茨海默病治疗中具有显著的疗效，将对数百万阿尔茨海默病患者带来福音，也将对老龄化社会的健康管理产生深远的影响。
需要指出的是，临床实验的结果仍然存在不确定性。
临床试验的样本量相对较小，难以代表整个阿尔茨海默病人群。
临床实验期间的安慰剂效应也可能对结果产生影响。
在评估临床试验结果时，需要做到谨慎客观，不可过度解读。
阿尔茨海默病新药的临床实验研究无疑是一个值得关注的重要课题。
现有的治疗手段并不能满足阿尔茨海默病患者的需求，临床实验的结果将对改善阿尔茨海默病患者的生活质量和延缓病情进展产生重大影响。
阿尔茨海默病新药的临床实验研究
阿尔茨海默病新药的临床实验研究阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，常见于老年人，其典型的临床表现是认知障碍、记忆力减退、情绪不稳定、人格改变等症状。
目前，全球阿尔茨海默病患者已超过5000万，随着人口老龄化的加剧，预计将有更多的人患上这种病。
在这种情况下，研究阿尔茨海默病新药显得尤为重要。
当前，阿尔茨海默病的治疗方法主要是用来缓解症状的药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。
然而，由于运用时间的限制和安全副作用的问题，这些药物的效果并不理想。
因此，研究创新药物成为了阿尔茨海默病治疗的一个重要途径。
在阿尔茨海默病新药的研究中，目前有许多不同的方法和策略。
其中，最前沿的研究方向是针对阿尔茨海默病早期事件的药物研究。
这些药物的主要作用是预防疾病的发展，阻止神经细胞的死亡和脑部结构的破坏，从而减缓病情的发展并提高患者的生活质量。
另一方面，一些药物针对阿尔茨海默病的特定症状。
例如，阿尔茨海默病中常见的神经元内淀粉样蛋白β（Aβ）的大量沉积会导致神经元死亡。
因此，研究Aβ的削减和清除药物是另一个研究方向。
例如，β淀粉样蛋白草药成分AG068901和BAN2401等药物已经进入临床试验。
除此之外，一些药物还在研究阶段，其目的是改善大脑细胞间的通信和维持神经元健康。
例如，mGluR5受体拮抗剂连花清瘟等药物也已经进入临床实验。
值得注意的是，阿尔茨海默病新药的临床实验研究需要付出大量的时间、人力和金钱。
准确评估药物的治疗效果需要进行多期临床试验，包括小规模的安全性和耐受性试验，大规模的有效性试验和长期的随访试验。
此外，临床试验需要进行一定的伦理和法律考虑，确保受试者的安全和尊严。
综上所述，阿尔茨海默病新药的研究是一个繁琐而复杂的过程，需要跨学科的合作和专业知识的支持。
然而，这些努力对于预防和治疗阿尔茨海默病有着重要的意义，为阿尔茨海默病患者带来新的希望和治疗选择。
阿尔茨海默病中的炎症病理改变及免疫治疗的新进展
阿尔 茨海 默 病 严 重 的影 响 了老 年 人 的健 康 和 生 活 质 量 ，虽 然 治 疗 该 病 的 药 物 种 类 不 少 ，
但效果并未如人所愿 。ｐ 淀粉样蛋 白 （ ）的沉积 是所有因素导致阿尔茨海默病 的共 同途径 。 邸 对 邸 通过不同的免疫途径和方式 进行主动免疫 ，也能够在转基 因动物模型 中阻止老年斑的形
网膜颗粒、脉络丛 以及经颈部深淋 巴自 Ｃ Ｆ返 回血液 。但这条途径生理条件下只从脑组织 中清 Ｓ 除 ｌ ％的 Ａ Ｏ 。
Ａ 的脑 内聚集 被认 为是 造成 阿 尔茨海 默病 （ ＡＤ） 的重 要原 因 。它 聚集后损 伤 突触 、激 活 胶
质细胞和星形细胞 、损伤神经元 、最后 出现痴呆。Ａ 的清除途径为 Ａ 的治疗提供了更多的干 Ｄ 预靶 位 。
调节 Ａ Ｐ的裂解 ，减少 Ａ 的产生；促进 Ａ 的降解和清除 ；防止 Ａ 的聚集和沉积。中药复方 Ｐ ｐ ｐ ｐ 金思维 、牛膝醇提物 、人参皂苷 Ｒ ｌ ｇ 、知母皂苷元对上述方面都有影响。
阿尔茨海默病 中的炎症病理改 变及免疫治疗 的新进 展
刘莹 王文 李林 艾厚喜 刘 茨
首 都 医科大 学 宣武 医院 药物研 究 室 北 京 １０ ５ ００３
ｌ ９
维普资讯
成 。在 中枢 神 经 系统 Ａｐ以沉 积 和溶 解 两种 形 式存 在 ，并 在 脑脊 液 和 血 液 内动 态 平衡 分 布 ，所 实 现 治疗 作 用 。
以外周给予抗 Ａ 抗体可 中和血液 中的 Ａ３ ｐ Ｉ ，改变其分布 ，并帮助 Ａ３ Ｉ 从脑组织 内向外周 转移 ，
极为重要的作用。在非遗传因素方面 ，近年来主要涉及胆碱能神经系统损伤 ，氧化应激作用与 自 由基 损伤 ，炎 症反应 及 神经 毒损伤 ，钙 平衡 失调 ，兴奋 性 氨基 酸毒性 学说 ，内分泌 失调 ，晚期糖
阿尔茨海默病免疫治疗进展
（ 武 汉 大 学 中 南 医 院 神 经 内科 ， 武汉 ４ ３ ０ ０ ７ １ ）
摘 要： 阿 尔 茨 海 默 病 是 痴 呆 最 常见 原 因 ， 是一种 不可逆 、 渐进 性的致残疾病 ， 其 发 病 率 呈 上 升 趋 势 。 目前 尚无 有 效 的 疾 病 修 饰 疗 法 。免 疫 治疗 是 一 种 新 兴 、 潜 在的疾病修饰方法 ， 旨在 减 少 阿尔 茨 海 默 病 的 病 理 损 伤 和 促 进 认 知 功 能 改 善 。本 文 就 近 年 来 有 关 阿 尔 茨 海 默 病 免 疫 治 疗 的研 究 进 展 作 一 综 述 。 关键词 ： 阿尔茨海默病 ； 免疫治疗 ； 免 疫衰退 ； 预 防接 种 ； 单 克 隆抗 体
中华 实 用诊 断 与 治 疗 杂 志
２ ０ １ ４年 １ １月第 ２ ８卷 第 １ １ 期
Ｊ Ｃｈ ｉ ｎ Ｐｒ ａ ｃ ｔ Ｄ ｉ ａ ｇ ｎ Ｔｈ ｅ ｒ ， Ｎｏ ｖ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ４ ，Ｖｏ １ ．２ ８ ，Ｎｏ ．１ １
・
综 述 ・
阿 尔 茨 海 默 病 免 疫 治 疗 进 展
乙酰胆 碱酯 酶抑 制 剂 和 Ｎ一 甲基一 Ｄ 一 天冬 氨 酸 谷 氨
Ｂ ａ ｒ ｄ等 首 先使 用被 动 免疫 ， 通 抗 剂 是 治 疗 阿 尔 茨 海 默 病 （ Ａｌ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍｅ ｒ ’ Ｓ
ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ， ＡＤ） 的标 准疗法ｌ 】 ］ 。虽 然 炎 症 反 应 在 ＡＤ
肽 片段 和佐 剂结 合 ， 以刺激 宿 主免 疫反 应 ， 启 动 宿 主产 生 针对 Ａｐ的抗 体 ， 有效 清 除 或预 防 Ａ８ 斑 块 。ＡＤ 的 被 动免疫 指 直接使 用 抗 Ａ８单 克 隆抗 体 。被 动 免 疫 的
阿尔茨海默病的药物治疗研究进展
阿尔茨海默病的药物治疗研究进展
何蔚
【期刊名称】《赣南医学院学报》
【年(卷),期】2001(021)002
【摘要】@@ 阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD,早老性痴呆)是中枢神经系统的退行性疾病,临床上以记忆、认知障碍和性格改变为特征.好发于老年和老年前期,病理特征是神经元内神经纤维缠结(NFT)和细胞外的老年斑(SP)或称神经斑(NP),其发病机理复杂,病因学尚未完全阐明,目前还没有好的根治或逆转病程的药物.但国内外大量的相关研究已获得初步进展,研究者们尝试了多种药物和多种治疗策略来改善AD患者的症状,本文就近年来AD的药物治疗研究进展做一简要综述.
【总页数】4页(P193-196)
【作者】何蔚
【作者单位】赣南医学院药理教研室,江西,赣州,341000
【正文语种】中文
【中图分类】R749.1+6
【相关文献】
1.阿尔茨海默病发病机制假说和药物治疗研究进展 [J], 邹前;侯凯;刁崚峰;林冬静
2.阿尔茨海默病发病机制假说和药物治疗研究进展 [J], 邹前;侯凯;刁崚峰;林冬静
3.抗糖尿病药物治疗阿尔茨海默病的研究进展 [J], 廖敏;杨洛;王珍;郝亚荣
4.阿尔茨海默病的药物治疗研究进展 [J], 杨旭华;杜爽;沈丽霞;郝军荣
5.阿尔茨海默病的药物治疗研究进展 [J], 杨旭华;杜爽;沈丽霞;郝军荣
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阿尔茨海默病免疫治疗新进展及其药物研发展望
阿尔茨海默病免疫治疗新进展及其药物研发展望于红梅;方宇【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2016(025)019【摘要】The main pathological signature of Alzheimer disease ( AD ) is characterized by β amyloid deposits in the form of extracellular amyloid β ( Aβ) plaques and tau protein aggregates in the form of intracellular neurofibrillary tangles ( NFT ) . An exciting new approach to treat AD is the immunization approach. Immunotherapeutic agents mainly include nonsteroidal anti-inflammatory drugs ( NSAID ) , pas-sive and active immunization. Recent studies have indicated that AD clinical progress can't be slowed only by cleaning Aβ, and the current main development direction is the immunotherapy targeting tau protein. More and more researchers and pharmaceutical companies start paying attention to AD immunotherapy. Although facing great challenge, huge economic and social returns will be delivered by suc-ceeding in AD drug development.%阿尔茨海默病( AD )的主要病理特征是脑内β淀粉样蛋白( Aβ)沉积形成的老年斑和tau聚集形成的神经纤维缠结。
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阿尔茨海默病免疫治疗的药物临床试验进展舒 鹤1,牛学才2(1.济南军区总医院药剂科;2.济南市第四人民医院放疗科,山东济南,250031) 关键词:阿尔茨海默病;免疫治疗;临床试验;研究进展 中图分类号:R749.16 文献标志码:A 文章编号:1672-2353(2012)13-0144-03 β淀粉样蛋白(Aβ)沉积是老年痴呆最典型的病理特征之一。
大量证据表明[1],Aβ沉积和疾病的发生发展具有很强的相关性,AD患者大脑区域的Aβ1-40和Aβ1-42含量几乎与其认知能力损伤具有定量的相关性。
Aβ蛋白、Aβ分子寡聚体、Aβ斑块具有很强的神经毒性,可活化神经胶质细胞,诱导神经元的凋亡、神经突触形成不良等改变,最终引起一系列的病理改变[2-3]。
因此,“Aβ假说”成为AD发生发展的主要假说。
研究者认为,可以通过减少淀粉样蛋白的产生、降低其寡聚物的稳定性、加速斑块的清除等环节进行干预,以减少淀粉样蛋白的毒性,改善AD的病理进程。
利用免疫学方法对Aβ及Aβ斑块进行清除是AD药物治疗研究中的一项重大突破,已有来自动物实验的证据表明[4-5],针对Aβ的主动免疫或被动免疫可以清除AD动物大脑组织内过量的Aβ,不少此类药物已经进入临床试验阶段,甚至有的已进入Ⅲ期。
本文将对临床试验阶段的AD免疫治疗方面的药物进行综述,期待不久的将来,这类药物可以真正使AD患者受益。
1 AD免疫治疗机制目前对AD治疗的免疫学方法有主动免疫和被动免疫2种方式,各有其优势及不足。
1.1 主动免疫用人工合成的Aβ1-42疫苗免疫接种,刺激机体产生抗Aβ1-42抗体,导致单核/小胶质细胞的激活,从而清除Aβ1-42及Aβ斑块,利用这种主动免疫原理设计的Aβ免疫疗法可望成为AD的一种新的治疗方法。
1999年Lue等[6]使用Aβ1-42对动物模型实施主动免疫,结果发现不仅Aβ的神经病理学得到了改善,还阻止了认知功能的减退,这为免疫疗法干预脑组织中Aβ含量并引起认知能力改善提供了第一个证据。
2002年抗Aβ疫苗AN-1792临床试验中发现,AN-1792成功使80名健康志愿者及部分家族性AD患者产生免疫应答,然而随后在轻中度AD患者进行的Ⅱ期临床试验由于6%出现了无菌性脑膜脑炎迫中止。
这可能是因AN1792疫苗中完整的Aβ1-42同时具有B细胞和T细胞识别的抗原表位,导致自身特异性Th1淋巴细胞也被活化有关,介导了自身免疫引起的。
虽然尸检发现其具有强大的降低Aβ的功能,甚至能完全清除病人脑中的Aβ斑块。
在此基础上,人们认识到作为免疫治疗,并不需要完整的Aβ肽段,针对N末端或中央区域的某部分形成的抗体即可形成对Aβ的保护作用;而且只要刺激机体产生体液免疫,无需细胞免疫的激活也可减轻脑组织的Aβ负荷。
于是,对疫苗不断进行改良,通过选择Aβ的特异序列、疫苗表位,挑选人源抗原、使用免疫佐剂等方法,出现了避免神经系统炎症反应和毒性的第二代Aβ疫苗。
CAD-106是一种Qβ病毒性疫苗,含有Aβ1 -6片段,动物实验中可诱导Aβ特异性抗体的产生,减少Aβ斑块的聚集,不激活T淋巴细胞也未引起脑膜脑炎。
轻中度AD患者中多次注射CAD-106的安全性及耐受性好,未引起脑膜脑炎。
Ⅱa期临床试验中,2/3的受试者,经CAD-106治疗后有产生较高滴度的抗Aβ-IgG抗体,但脑脊液Aβ水平和脑容积与安慰剂组并无差异[7]。
目前还有一项Ⅱ期临床试验在进行中。
ACC-001和V-950为针对Aβ肽段N-末端某些序列研发的疫苗,包含有B淋巴细胞表位。
ACC-01以突变的白喉毒素CRM19为载体,ACC-01和ACC-001(QS-21)均已在AD 患者中进行Ⅱ期临床试验以观察长期疗效,目前还没有结果报道。
V-950,以Aβ多肽序列N端收稿日期:2012-04-19实用临床医药杂志·144·Journal of Clinical M edicine in Practice2012年第16卷第13期连接ISCOMATRIX(含铝的以皂素、脂质为主的复合型佐剂),可快速、有效地将抗原递呈给免疫系统,在免疫后迅速激活机体细胞免疫应答和体液免疫应答,目前正在进行Ⅰ期临床试验。
ACI-24以脂质体表面包埋Aβ1-15短肽片段,可减少小鼠模型的脑内淀粉样蛋白浓度及恢复记忆力缺陷[8],目前正在进行Ⅰ期临床试验。
UB-311[9]在设计上结合了N-末端Aβ1-14与UBITh辅助型T细胞表位性肽,并利用TH-2型铝剂为佐剂制成,可专一作用于Aβ的抗原决定位。
轻中度AD病人中观察其短期及长期免疫原性,显示安全性及耐受性良好,初步效果好,预期Ⅱ期临床试验将在今年启动。
Affitopes AD-01和AD-02,是模拟天然Aβ1-42部分片段人工合成的与天然Aβ序列不完全相同片段,只含有6个氨基酸,能诱导特异性抗体产生,动物模型中可减少动物模型Aβ斑块总面积、星形胶质细胞聚集、神经胶质细胞增生[10]。
已完成的Ⅰ期临床试验显示2者安全性和耐受性好,AD-02最近已进入Ⅱ期临床试验。
1.2 被动免疫动物实验结果已表明[11],抗Aβ抗体可以阻止Aβ寡聚物的形成,减少脑内淀粉样蛋白,认知能力也有所改善。
已处于临床试验阶段的Aβ单克隆抗体有:Bapineuzumab、Solanezumab、Gan-tenerumab、Ponezum ab等。
Bapineuzumab(AAB-001)为人源抗Aβ单克隆抗体,诱发机体产生Aβ抗体,攻击Aβ斑块。
2项随访期长达18个月的Ⅱ期临床研究显示[12-13],bapineuzumab能有效降低CSF中Aβ的含量,减少Aβ斑块;进一步分层分析表明,bap-ineuzum ab能减缓ApoE-ε4基因缺失的轻度阿尔茨海默病患者的认知衰退(ApoE-ε4基因对为阿尔茨海默病更易感)。
该药对携带有ApoE-ε4基因阿尔茨海默病患者也有效果,但无显著差异。
该药最大的不良反应是血管源性脑水肿,几乎10%的临床参与者受到影响,且在携带有ApoE-ε4等位基因的个体中更为明显,不幸的是ApoE -ε4等位基因正是患老年痴呆的危险因素之一。
有意思的是,上述2项Ⅱ期临床试验结果汇总分析发现,bapineuzum ab还可降低AD患者脑脊液中总及磷酸化Tau蛋白的含量,提示Aβ与Tau 蛋白之间具有一定联系[14]。
上述结果提示,早期进行Aβ靶向免疫治疗可能会改变AD中与功能缺失直接相关的神经退行性变过程,但该研究规模尚小,有待于进一步证实。
目前,携带APOE-ε4等位基因的AD患者有2项Ⅲ期bapineuzumab 的临床试验在进行中,不携带APOE-ε4等位基因者同样也有2项在Ⅲ期中,又分别设计实施了更长时限的后续观察,目前均未有结果报道。
Solanezumab(LY2062430)特异性作用于可溶性Aβ分子,促进Aβ自脑内通过血液清除。
Ⅱ期临床试验结果显示[15],治疗组AD患者Aβ1-42血浆/CSF比呈剂量依赖性增加,说明Solanezum-ab改变Aβ1-42在CSF与血浆中的平衡,使AD患者CSF的Aβ1-42恢复至正常;PET也显示淀粉样蛋白斑块减少;患者认知评分无明显变化。
2项Ⅲ期临床试验[16-17]将为期18个月,从16个不同的国家招募分别1000名55岁左右的受试者,使用Solanezum ab400mg静脉给药,1次/4周,共80周,对Ⅱ期结果进行进一步验证,预期在2012年8～9月完成。
另外一项Ex pedition Ext拟对上述2项Ⅲ期试验的受试者继续治疗100周仍在计划中,预期在2014年完成。
Gantenerumab是一种完全人源化单克隆抗体,可与β-淀粉样蛋白斑块特异性结合并将它们清除。
Ⅰ期临床试验结果表明,gantenerumab 可剂量依赖性地消除AD患者脑中的Aβ,而安慰剂组Aβ负荷增加[18-19]。
该试验未能观察到与Aβ改变相一致的认知指标变化,研究者认为这与样本量太小和治疗时间太短有关。
目前一项Ⅱ期临床试验正在展开,以了解前驱期AD患者接受Gantenerumab治疗是否有临床收益。
Ponezumab(PF-04360365)是针对C-末端Aβ1-40肽设计的高选择、强效的人源性修饰IgG2抗体。
单剂量Ⅰ期临床试验中,AD患者对ponezumab耐受性好,见头痛、颈痛、接触性皮炎、体重下降、上呼吸道感染及带状疱疹等不良反应,但未观察到严重不良反应发生[20]。
2项多剂量的Ⅰ期RCTs仍随访观察中。
不同于其他单抗药物,全人源序列单抗BAN2401的靶标是Aβ聚集的中间产物—Aβ前纤维,它是导致AD神经退行性变的重要物质。
BAN2401的Ⅰ期临床试验正在招募中,如果安全性好,BA2401将会是Bapineuzumab和Solanezumab有力的竞争对手。
预期将在2015年完成。
另外,提取自健康志愿者的混合血浆的静脉·145·第13期舒 鹤等:阿尔茨海默病免疫治疗的药物临床试验进展免疫球蛋白(IV Ig),其中包括天然多克隆抗Aβ抗体成分,Istrin G等[21]证实,体外IVIg能溶解Aβ沉淀,提高细胞对Aβ的耐受性,增强小胶质细胞对Aβ沉淀的迁移,并介导对Aβ的吞噬作用。
IVIg已批准用于免疫缺陷的治疗,安全性及耐受性均良好,但至今FDA还未批准用于AD的IVIg。
Relkin等[22]的研究发现,AD患者脑脊液中的淀粉样物质水平在治疗后约下降了1/3左右,使用IVIg治疗1年以上有助于改善或稳定认知功能。
另一项研究[23]还发现,IVIg可减轻AD 患者脑萎缩程度,且呈剂量依赖性,剂量越大,萎缩程度越轻(而脑室容量增大则可导致认知能力下降以及AD神经系统病变加重)。
这些结果都非常令人鼓舞。
在美国神经病学会2010年年会上,Norman Relkin博士在一篇展板论文中称:“相对于阿尔茨海默病的现有治疗手段,这种治疗的前景非常乐观,它能使脑萎缩率下降到同龄人正常水平”。
目前,IVIg的Ⅲ期临床试验正在进行,参与该项研究的共有400受试者,试验结果预计在2012年底完成。
如果试验成功,它有可能成为FDA批准的第一种针对阿尔茨海默症的疗法,而不仅仅只是改善症状。
参考文献[1] Lue L F,Kuo Y M,Roher A E,et al.S oluble amyloid betapeptide concentratin as a predictor of s ynaptic change inAlzheimer's dis ease[J].Am J Pathol,1999,155(3):853.[2] LesnéS,Koh M T,Kotil inek L,et al.A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory[J].Na-ture,2006,440(7082):352.[3] Alvarez AR,Godoy JA,M ullendorff K,et al.W nt-3aovercomes beta Amyloid toxicity in rat hippoeam pal neurons[J].Exp Cell Res,2004,297(1):186.[4] Pride M,S eubert P,Grundman M,et al.Progress in the ac-tive immuno therapeutic approach to Alzhemier's disease:cl inical investigations into AN1792-associated m en ingoen-cephalitis[J].Neurodegener Dis,2008,5(3-4):194. [5] Steinitz M.Developing injectable immunoglobul ins to treatcognitive mi impairement in Alzhemier's disease[J].ExpertOpin Biol Ther,2008,8(5):633.[6] Schenk D,Barbour R,Dunn W,et al.Immunization w ithamyloid-beta attenuates Al z heimer's disease-l ike pathologyin the PDAPP mouse[J].Nature,1999,400(6740):173.[7] Winblad BG,M inthon L,Floess er A,et al.Results of thefirst-in-man study w ith the active AβimmunotherapyCAD106in Alzheimer patients[J].Alzheimers Dement,2009,5(4suppl1):113.[8] M uhs A,Hickman DT,Pihlgren M,et al.Liposomal vac-cines with conformation-specific amyloid peptide antigensdefine immune response and efficacy in APP transgenic mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(23):9810. [9] Wang CY,Finstad CL,Wal field AM,et al.Site-specificUBIT h amyl oid-beta vaccine for immunotherapy ofAlzheimer's dis ease[J].Vaccine,2007,25(16):3041. [10] S chneeberger A,M andler M,Otaw a O,et al.Developmentof AFFITOPE vaccines for Alzheimer's dis ease(AD)-fromconcept to cl inical testing[J].J Nutr Health Aging,2009,13(3):264.[11] Wil cock DM,Colton CA.Anti-amyloid-beta im-munotherapy in Alzheimer's disease:relevance of transgenicmouse studies to clinical trials[J]..J Alzheimers Dis2008,15(4):555-569.[12] Sallow ay S,Sperling R,Gilman S,et al.A phase2multipleascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderateAlzheimer disease[J].Neurol ogy,2009,73(24):2061. [13] Las kow itz DT,Kolls BJ.A phase2multipl e ascending dosetrial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease[J].Neurol og,2010,74(24):2026.[14] Kaufer D,Gandy S.APOE{epsilon}4and bapineuzumab:Infusing pharmacogenomics into Alzheimer disease therapeu-tics[J].Neurology,2009,73(24):2052.[15] Siemers ER,Friedrich S,Dean RA,et al.Safety andchanges in plasma and cereb rospinal fluid amyloid beta after asingle administration of an amyloid beta m onoclonal antibodyin subj ects w ith alzheimer disease[J].Clin Neuropharmacol,2010,33(2):67.[16] Imbimbo BP,Ottonello S,Frisardi V,et al.Solanezumabfor the treatment of mild-to-moderate Alzheimer's disease[J].Expert Rev Clin Immunol,2012,8(2):135. [17] Samadi H,Sultzer D.Solanezumab for Al zheimer's disease[J].Expert Opin Biol Ther,2011,11(6):787.[18] Ostrowitzki S,Deptula D,Thurfjell L,et al.M echanism ofamyl oid removal in patients with Alzheimer disease treatedw ith gan tenerumab[J].Arch Neurol,2012,69(2):198.[19] Bohrmann B,Baumann K,Benz J,et al.Gantenerumab:anovel human an ti-Aβantibody demonstrates sustained cere-bral amyloid-βbinding and elicits cell-mediated removal ofhuman amyloid-β[J].J Alzheimers Dis,2012,28(1):49.[20] Tabira T,M atsumoto SE,Jin H.Antibody therapy forAlzheimer's diseas e[J].Rinsho S hinkeigaku,2011,51(11):1160.[21] Istrin G,Bos is E,S olomon B.Intravenous immunoglobul inenhances the clearance of fibrill ar amyl oid-beta peptide[J].J Neurosci Res,2006,84(2):434.[22] Relkin N R,Szabo P,Adamiak B,et al.18-M on th study ofintravenous immunoglobul in for treatment of mild Alzheimerdisease[J].Neurobiol Aging,2009,30(11):1728. [23] M agga J,Puli L,Pihlaja R,et al.Human intravenous im-munoglobul in provides protection against Aβtoxicity by mul-tipl e mechanisms in a mous e model of Alzheimer's disease[J].Neuroinflammation,2010,7:90.·146·实用临床医药杂志第16卷。