统计矩理论

第一节 统计矩理论基础
历史:统计矩理论（Statistical moment theory）是研究随机现象的一种数学方法。统 计矩已广泛用于化工技术的数据解析。1975年 Oppenheimer就用统计矩解析人体内甲状腺素 的代谢与分布。将统计矩理论首先系统应用到 药物动力学是Yamaoka及Cutler（1978）。 Benet（1979）描述了稳态条件下表观分布容 积的非房室模型分析方法。1980年Riegelman 与Collier应用统计矩理论分析了药物在动物 体内的溶解和吸收动力学过程。
Di.v. Cl B = AUCi.v.
半衰期 血药浓度－时间曲线的一阶矩，即平均 驻留时间是一种类似于半衰期（）的统 计量，事实上，MRT代表给药剂量消除掉 63.2%所需要的时间，故对于静注后单室 模型的药物，其MRT符合以下公式
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1 MRT .i.v. = K
证明 : 36.8%Co = C o e − MRT ⋅K ln 0.368 = − MRT ⋅ K MRT = 1 K
基本概念：在概率论中，用矩来表示随机变量的分布特征， 设随机变量x的概率密度函数为f(x)，其广义积分
yn = ∫ +∞ x n f ( x )dx −∞
称为x的n阶原点矩（n=1, 2, 3, …）； 当n=1时，y1为一阶段原点矩，通常称为x的数学期望值 （µ）。即
∞ µ = y1 = ∫ + ∞ xf ( x ) dx −
VRT = S / AUC − MRT 2
2 t − t C 2 2t S = ∑ i +1 i t i2+1 ⋅ C i +1 + t i2 C i + n t n + n + 2 z K K K i =0
n −1
∞ 2 0
(
)
第二节 药物动力学参数测定
Ka=0.693MAT
当吸收为零级过程时： MAT=T/2，T为整个吸收过程所需的时间。
表观分布容积 根据统计矩原理， Vd可在药物单剂量静 注后仅仅通过清除率与平均留时的简单 相乘求得，即
Di.v. AUMC Vd = Cl B ⋅MRT = 2 AUC
平均稳态血药浓度 平均稳态血药浓度等于稳态时一个剂量 间期内药时曲线下面积除以给药间隔时 间（τ）：
第三节 实例计算
例：通过交叉试验设计给某一动物使用 某种药物，经不同途径给药后，所得数 据如表1。 试分别求算静注途径和血管外途径（直 肠和口服），不同剂型（注射剂、栓剂 和水制）给药后的AUC和F值、MRT、总体 清除率、表观分布容积、消除半衰期、 平均吸收半衰期
给药途径 剂量 mg/kg 剂型 时间 h 0 0.5 1 2 3 5 7 9 11 13 15 18 21 25
绝大多数场合用MRTi.v.乘以0.693来表示多室模型的生 物半衰期是合适的
平均吸收时间MAT（Mean Absorption Time） 定义：MAT=MRTni-MRTi.v 上式中MAT为平均吸收时间；MRTni为血管外给药 后的平均留时；MRTi.v.为静注药物后的平均留时； 当吸收可用单纯的一级过程来表征时，则： MAT=1/Ka，式中Ka为表观一级吸收速率常数，此 时吸收半衰期
反映药物在动物体内的吸收、分布、代 谢和排泄量的药物动力学参数均属随机 变量。血药浓度一时间曲线（c-t），属 于随机概率分布曲线。血药浓度的经时 过程常可视作一种随机分布曲线
前三个距（零阶到二阶）的定义
药时曲线零阶矩（AUC） 给药后不同时间t时刻点的血药浓度为C， 则药时曲线下的面积定义为药一时曲线 的零阶矩：
口服 6.0 水剂
0 25.00 30.00 35.60 35.00 28.80 24.15 18.05 14.99 12.37 10.84 7.24 5.25 3.61
药时曲线二阶矩（VRT） 药物动力学中的平均驻留时间的方差 （Variance Residual Time）定义为血药 浓度时间曲线的二阶矩：
∞ VRT = ∫ 0 (t − MRT ) 2 f (t ) dt
= [ ∫ t ⋅ cdt − (MRT ) ] / AUC
∞ 2 0 2
S = ∫ t cdt
而随机变量x的n阶中心矩yn（n=1, 2, 3, …）定义为：
∞ y n = ∫ + ∞ ( x − µ ) n f ( x ) dx −
σ2 当n=2时，y2为二阶中心矩。通常称为随机变量的方差
σ 2 = y n = ∫ ∞∞ ( x − µ ) 2 f ( x )dx −
第一节 统计矩理论基础
AUC = ∫ ∞ C dt 0
Cn t i +1 − t i AUC = ∑ (C i +1 + C i ) + z K i =0
n −1
前三个距（零阶到二阶）的定义
药时曲线一阶矩（MRT） 血药浓度时间函数f(t)的一阶矩为药物 在机体内的平均驻留时间（Mean Residual Time）定义为
静注 3.8 注射剂 浓 31.00 29.00 26.00 22.50 21.40 18.74 15.18 11.20 9.29 7.50 6.88 4.32 3.13 2.02
直肠 5.2 栓剂 度（μg/ml） 0 3.05 4.33 8.05 11.23 13.17 12.37 11.54 10.01 9.11 7.76 5.52 4.38 2.92
MRT = ∫ ∞ tf (t ) dt 0
= ∫ ∞ tcdt / AUC 0
药物在体内的驻留时间的概率密度函数为f(t)= C/ AUC
药时曲线一阶矩（MRT）
AUMC = ∫ ∞ tc dt 0
MRT = AUMC AUC
n −1
Cn 1 t i +1 − t i (t i +1 ⋅ C i +1 + t i C i ) + (t n + ) AUMC = ∑ z K K t =0
τ C = ∫ τ12 C∞ dt / τ
∫
∞ o
Cdt = ∫ τ12 C∞ dt τ C = AUC / τ
因此
到达稳态某一百分数所需要的时间 达稳态时间：
tss=-3.32lgt1/2(1-fss) =-3.32×0.693MRTi.v.lg(1-fss) =-2.3 MRTi.v.lg（1-fss）
生物利用度 生物利用度通常指是指血管外途径给药 实际到达体循环的分数（F），通常假设 静注给药后的生物利用度为1
Di.v. AUC n.i.v F= × Dn.i.v AUCi.v.
总体清除率 清除率正逐渐被视为单独表征药物动力 学特征最重要的参数之一。可以把总体 清除率定义为剂量标准化后的血浓一时 间曲线的零阶矩的倒数，即
前言
非房室方法不需要对药物或代谢物设定 专门的房室。事实上，只要药物符合线 性药物动力学，那不管它属于什么样的 隔室模型，都能采用此法。 同时非房室 方法是处理药物在体内分布和消除不规 则的药物动力学分析的主要手段。 房室模型分析中的非房室药动学分析 （non-compartment analysis）方法： AUC的计算可用梯形法算出。
第八章 药物动力学的非房室模型分析
——统计矩理论分析 统计矩理论分析
前言
房室模型分析法：根据机体组织细胞的 生理生化特性把机体以类群形式分为几 个不同的隔室或房室，然后根据药物在 各房室间的转运或消除速率常数建立能 够反应药物在机体内的变化规律的数学 模型。其参数的估测都是依据房室模型 而进行的。 缺点：不适用于所有药物，有时模型的 选择存在困难。