过继性细胞免疫治疗

过继性细胞免疫治疗

过继性细胞免疫治疗通过体外激活和扩增肿瘤特异或非特异性杀伤细胞达到抗瘤效果，又可分为过继性NK细胞治疗和过继性T细胞治疗。该疗法优势在于起效快，体内因素影响相对较小。

过继性T细胞治疗是过继性细胞免疫治疗研究的重点，但对MHCⅠ类分子阴性的肿瘤细胞无效。而NK细胞由于表达MHCⅠ类分子的抑制性受体——杀伤细胞抑制性受体(KIR)，可以杀灭MHCⅠ类分子阴性的肿瘤。随着对NK调节分子机制研究的深入，目前NK细胞逐渐受到了关注。过继性细胞免疫治疗已经完成了一批随机对照临床研究(表2)，从中可以看出，既往的过继性细胞免疫治疗疗效并不乐观。不过新型过继性免疫细胞治疗的出现，如CIK、Xcelerated cell等，给肿瘤治疗带来了新的希望，目前正在对其进行随机对照研究。

目前过继性细胞免疫治疗最成功的例子是供者淋巴细胞输注(DLI)治疗异基因骨髓移植后复发的慢性髓性白血病(CML)、EB病毒(EBV)相关淋巴瘤。DLI介导抗肿瘤效应的机制目前尚不明确，可能有T细胞和(或)DC参与，其靶抗原是次要组织相容性抗原或白血病特异性抗原。其临床缓解有迟发性特点，通常发生在DLI后数周到数月间，符合T细胞介导的典型获得性免疫应答特点。Schmid等的研究表明，DLI 治疗后，超过60%异基因造血干细胞移植后复发的CML患者可获得分子生物学完全缓解(CR)，急性髓性白血病(AML)患者2年存活率可提高约10%。DLI治疗的最严重副作用是诱发移植物抗宿主病(GVHD)，可通过调整淋巴细胞的输注次数和数量减轻该副作用。

病毒引起的淋巴瘤保留了病毒基因表达，是过继性细胞治疗的理想靶点，因为患者体内的T细胞受体库中具有病毒蛋白高亲和力受体。Haque等进行的Ⅱ期临床试验表明，采用异基因EBV特异性CTL，治疗传统治疗无效的EBV阳性的移植后淋巴增殖性疾病患者，治疗后6个月客观缓解率(ORR)为52%，CR为44%，提示该疗法具有很好的应用前景。

过继性T细胞治疗的主要缺陷是部分肿瘤的抗原性弱，造成肿瘤特异性抗原高亲和力T细胞缺乏，或患者化疗后体内残存的T细胞缺乏肿瘤特异性。为解决这个问题，采用基因修饰T细胞增强抗肿瘤能力是目前的一个研究热点。例如，Morgan等通过逆转录病毒，用T细胞黑素瘤相关抗原MART-1的特异T细胞受体(TCR)转染自体T细胞，治疗17例标准治疗无效的转移性黑素瘤患者，结果显示15例患者体内的基因修饰T细胞存活超过90天，2例患者达CR并持续超过18个月。

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