过继性细胞免疫治疗
自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效研究
自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效研究作者：周启明陈倩琪文习之来源：《维吾尔医药》2013年第06期【摘要】目的：探讨自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效。
方法：选择42例晚期恶性肿瘤患者作为研究对象，抽取50ml外周静脉血，分离单个核细胞，然后加入抗CD3单抗、IL-2、IFN-γ等细胞因子对其进行12～15d细胞培养，成功诱导扩增CIK细胞后分3次回输患者体内，并对治疗前后临床疗效和毒副反应进行统计学比较，并检测治疗前后患者免疫学指标变化情况。
结果：治疗后，患者的癌胚抗原得到下降；失眠、食欲不振、疲倦乏力等临床症状均得到明显缓解（P【关键词】恶性肿瘤；CIK细胞；过继免疫治疗近年来，生物治疗在肿瘤的基础研究和临床治疗中发挥了越来越重要的作用，目前已成为治疗恶性肿瘤的第四大手段。
自体细胞诱导的杀伤细胞（CIK）是一类增殖能力强、对多重耐药肿瘤细胞有很强杀伤活性的肿瘤生物治疗免疫活性细胞，主要表达T细胞标记的CD3细胞和NK细胞标记的CD56细胞。
大量基础研究表明[1-5]，连续回输CIK细胞可以在不损伤机体免疫功能的前提下，对肿瘤细胞进行直接杀伤，并且能够提高机体免疫力。
自体CIK细胞过继性免疫治疗是一种从肿瘤患者外周血中分离多种效应细胞，体外诱导培养后回输体内，以提高临床疗效，提高生活质量的生物治疗手段。
我院肿瘤科近年来对恶性肿瘤患者给予自体CIK 细胞过继性免疫治疗，取得了不错的临床疗效，现报道如下。
1资料与方法1.1一般资料以我院肿瘤科2010年6月至2012年2月期间收治的42例晚期恶性肿瘤患者为研究对象，均经病理或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，根据国际抗癌联盟制定的《恶性肿瘤INM分类法》肿瘤分期标准，所有病例均为Ⅲ、Ⅳ期，均有可测量的肿瘤病灶，预计生存期均>3个月，Karnofsky评分≥60分。
其中男性24例，女性18例，年龄36～82岁，平均年龄（58.3±9.6）岁。
CIK细胞过继性免疫治疗对TACE术后肝癌患者免疫功能的影响
广 西梧 州市人民医院肿瘤 内科（４ ０ ０ ； ５３ ０ ） 南方 医科 大学南方 医院肿瘤 中心（ 广州 ５０ １ ） １５５
【 摘要】 目的
探讨 ＣＫ细胞 治疗对经导管肝动脉 化疗栓塞 （Ａ Ｅ 术后肝 癌 患者免 疫功 能的影响 。方 法 Ｉ ＴＣ ）
分 率及 ＣＭ ／ Ｄ 比 值 。 结 果 Ｉ Ｃ８
的百分率和 Ｃ ４ Ｃ ８ Ｄ ／ Ｄ 的 比值均明显升高 。 与术前 比较差异 有显著性（ ０ ０ ） 而 Ｃ ８ Ｐ＜ ． ５ ； Ｄ 细胞的 百分率却显 著 低 于术前 （ ０ ０ ） Ｐ＜ ．５ 。结论 ＴＣ Ａ Ｅ术后序 贯应 用 ＣＫ细胞过 继性免疫 治疗通过提 高机体 的抗 肿瘤免疫效 应 ， Ｉ 有
原发 性 肝 癌 （ Ｈ ） 者 Ｔ Ｃ 术 后 经 一 疗 程 ＣＫ 细 胞 治 疗 ， 周 血 ＣＭ 细胞 ＰＣ 患 ＡＥ Ｉ 外 Ｉ
检 测正常对照组 、Ａ Ｅ术前组 、Ａ Ｅ术后 组及 联合组（ Ａ Ｅ＋ＣＫ细胞 回榆 ） Ｄ 细胞百分 率、 Ｄ 细胞 百 ＴＣ ＴＣ ｃ ｒ Ｉ ｃ４ Ｃ８
直径为 ８～ ２ ５ｃ 伴 有门静脉癌栓者 ５例 ； ｌ． ｍ； 全部病例
均合并肝硬 化 （ 偿 期 ） 肝 功能 Ｃ ｉ 代 ， ｈ ｄＢ级 。所 有 病 ｌ
例共分为 ４ ： 常对照组 、 Ａ Ｅ术前 组 、Ａ Ｅ术后 组 正 ＴＣ ＴＣ 组及联合组 （ Ａ Ｅ＋ＣＫ细胞 回输 ） 均 于术后 １ 月 ＴＣ Ｉ ， 个 行外周血 Ｔ细胞亚群的检测 。 １２ Ｔ细胞 亚群 的检 测 抽 取正 常人 和患者 外周 血 ． ２ｌ ， ｌ 肝素抗凝 ，Ｂ Ｔ ｌ Ｔ Ｓ液对倍稀释后 移人含 ２ｒ 淋巴细 ｌ ｎ 胞分离液 中 ， ０ ０ｒｒ ｎ １ ｉ， ２ ０ ａ ，０ｍ ｎ 吸取淋 巴细胞 涂片 ， ／ｉ 常规免疫组化 Ａ Ｃ法染片 。苏木素 复染细胞 核 ， Ｂ 最后 在油镜下观察 ２ ０个 淋 巴细胞 ， 出相 应 的阳性 细胞 ０ 算
免疫疗法在癌症治疗中的突破
免疫疗法在癌症治疗中的突破癌症，这个令人闻之色变的疾病，一直以来都是人类健康的巨大威胁。
传统的癌症治疗方法，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上能够控制病情，但往往伴随着诸多副作用，且对于一些晚期或转移性癌症的效果并不理想。
然而，近年来免疫疗法的出现，为癌症治疗带来了前所未有的突破，为众多癌症患者带来了新的希望。
免疫疗法，顾名思义，是通过激发和增强人体自身的免疫系统来对抗癌症。
我们的免疫系统就像是身体的“保卫军”，时刻警惕着外来的病原体和异常细胞。
然而，癌细胞非常狡猾，它们能够通过各种手段逃避免疫系统的监视和攻击。
免疫疗法的目的就是打破癌细胞的这种“伪装”，让免疫系统重新识别并消灭它们。
其中，免疫检查点抑制剂是免疫疗法中的一大重要突破。
免疫检查点就像是免疫系统的“刹车”，它们的作用是防止免疫系统过度活跃，避免对自身正常细胞造成损伤。
然而，癌细胞会利用这些免疫检查点来抑制免疫系统的功能。
免疫检查点抑制剂，如 PD-1 和 PDL1 抑制剂，能够松开免疫系统的“刹车”，让免疫系统重新发挥强大的抗癌作用。
例如，对于晚期黑色素瘤患者，以往的治疗方法效果不佳，患者的生存率较低。
但使用 PD-1 抑制剂后，许多患者的病情得到了显著控制，甚至实现了长期生存。
同样，在肺癌、肾癌、膀胱癌等多种癌症的治疗中，免疫检查点抑制剂也显示出了令人瞩目的效果。
除了免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫疗法也是免疫疗法的一个重要方向。
这种疗法是将患者自身或他人的免疫细胞在体外进行改造和扩增，然后再回输到患者体内，以增强抗癌能力。
其中，CART 细胞疗法就是一种备受关注的过继性细胞免疫疗法。
CART 细胞疗法在治疗某些血液系统恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤方面取得了惊人的成果。
通过对患者的 T 细胞进行基因改造，使其表面表达能够特异性识别癌细胞的嵌合抗原受体（CAR），改造后的 T细胞能够精准地攻击癌细胞。
许多原本无药可治的患者在接受 CART细胞疗法后，病情得到了完全缓解，重新恢复了正常的生活。
肿瘤细胞免疫治疗之CAR-T技术：技术优势、风险与几大应用场景
肿瘤细胞免疫治疗之CAR-T技术：技术优势、风险与几大应用场景动脉网2018-10-04 11:36:35一、CAR-T技术原理（一）过继性细胞治疗过继性细胞治疗是细胞的免疫治疗一个主要研究方向。
过继免疫细胞输注（adoptive cell transfer, ACT）属于肿瘤的被动免疫疗法，指的是分离肿瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞( tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)或者外周血淋巴细胞，在体外加以分选、扩增、活化，并回输至患者体内。
在恶性黑色素瘤和肾细胞癌，TIL是常用的ACT治疗。
TIL是浸润于肿瘤中的淋巴细胞，分离后在IL-2等因子作用下进行体外扩增，最后再回输到患者体内。
然而，多数情况下无法应用TIL：有些患者缺乏肿瘤标本或肿瘤和转移灶中TIL很少；获得新鲜的肿瘤组织并分离和扩增TIL 具有难度；回输的TIL 细胞功能受损，在体内往往不能有效识别肿瘤细胞; 肿瘤中强大的免疫抑制微环境降低回输细胞的杀伤能力。
这些问题限制了TIL的广泛应用，仅对如恶性黑色素瘤和肾细胞癌的少数肿瘤有一定疗效，对大多数肿瘤疗效欠佳。
在这种情况下，ACT需要使用外周血淋巴细胞。
目前使用外周血淋巴细胞的ACT包括淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells，LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）、树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞（dendritic cells-cytokine induced killer，DC-CIK）、抗CD3抗体诱导的活化杀伤细胞（anti-CD3 antibody-induced activated killer cells, CD3-AK cells）等。
然而CIK等是非特异性活化的淋巴细胞，缺乏肿瘤特异性反应能力。
在这种情况下，科学家开始通过基因修饰，将识别肿瘤抗原的T细胞受体（T cell receptor, TCR）或CAR基因导入淋巴细胞使之成为TCR基因修饰T淋巴细胞（TCR-T）或CAR-T细胞，使之具备肿瘤抗原靶向识别能力。
CIK、等(过继性免疫细胞)
活化后的淋巴细胞（过继性淋巴细胞）治疗方案
活化后的淋巴细胞（过继性淋巴细胞）患者筛选标准
1. 确诊为恶性肿瘤； 2. 生活自理，卡氏体力状况评分标准60
分以上； 3. 预期生存期＞3个月的患者； 4. 实验室检查必须符合下列条件：
淋巴细胞绝对值＞0.8*109/L，PLT ＞ 50*109/L，HGB ＞70g/L；
肿瘤 的过继性免疫细胞治疗
（CIK、DC-CIK、AIL、NK、CTL、TIL等）
全国肿瘤登记中心2014年研究解析
全国肿瘤登记中心2014年研究解析 人一生中患恶性肿瘤的几率是22%
全国肿瘤登记中心2014年研究解析 人一生中患恶性肿瘤的几率是22%
1962年肿瘤 与免疫系统相关的临床研究实验
结
合
安排手术手Fra bibliotek第1天
术
使
用
抽血>60ml
方
案
约第14天
开始下一个疗程的治疗
约第17天
第20天后
第1次细胞回输 第2次细胞回输
抽血>60ml进行下个疗 程治疗；同时进行第3 次细胞回输
结
合 采血后化疗
化
疗
第1天
使
用
方
抽血>60ml
案
第7天
停止化疗，药物约3个 半衰期后安排回输细胞
开始下一个疗程的治疗
约第14天
18% 61%
IL-2和IFN-α-2a组 5（7%） 15（20%） 25（34%） 29（39%） 27% （74人）
（国外）前列腺癌 --- 临床案例
活化后的淋巴细胞输注治疗后肿瘤标记指标下降
（国内）转移性肾癌 --- 随机试验
CIK细胞过继免疫治疗肺癌的护理体会
CIK细胞过继免疫治疗肺癌的护理体会【摘要】目的探讨cik细胞过继免疫治疗肺癌的护理方法选取我院2011年1月至2012 年11月30采取cik细胞治疗肺癌患者60例，按常规方法采集细胞，分离培养，12～15 d收获。
采用cik细胞静脉输注治疗，严格遵守回输各项操作规程，观察其疗效及不良反应，并采取相应的护理措施。
结果cik细胞过继性免疫治疗是治疗肿瘤的一个重要方法，它能改善患者的临床症状，高提生活质量。
结论护理质量是影响细胞免疫疗效的重要因素，给予全方位的护理，能够确保治疗有效的进行。
【关键词】cik；免疫治疗；肺癌；护理生物治疗是目前治疗肿瘤的重要措施。
细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells，cik）是近年来发现的一种新型抗肿瘤细胞，其抗肿瘤作用具有增殖速度快，杀瘤活性高，抗瘤谱广，毒副反应小等特点，目前已逐渐被人们所认识，并应用于临床［1］，为肺癌治疗提供新的领域。
我院从2011年1月至2012年11月30日对60例肺癌患者采用cik细胞静脉回输治疗，取得了较好的效果，现报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选择我院行细胞免疫治疗的肺癌患者60例，其中男40例，女20例，年龄38～80岁，平均59岁，病程最短3个月，最长3年，回输cik细胞悬液三个疗程。
入选标准：①均有明确的影像学检查和病理学诊断。
②外周血白细胞总数达3×109/l。
③无传染性疾病。
④签署《患者知情同意书》自愿接受治疗。
1.2 方法cik制备和回输，取健康人外周静脉血50 ml，由生物治疗科医务人员在药品质量规范的实验室中，用淋巴细胞分离单个核细胞，在体外多种细胞因子如cd3ab，白介素2，白介素1，干扰素r，纤维连接蛋白片段，共同培养14 d，使cik细胞数量达到1×109/l，做完热源和无菌检测，合格后将细胞输给患者。
治疗回输过程每例患者平均3个疗程，每个疗程回输10次cik细胞，每次输注细胞数不少1×109/l，每个疗程回输细胞总数大于5×109/l。
胃癌还有这些新疗法,肿瘤疫苗、过继性免疫治疗......
胃癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在中国位居第2位，世界范围内其发病率排名第5位、病死率排第2位。
目前对于胃癌的治疗方式主要以手术结合系统性化疗为主，早期胃癌通常预后较好，但对于局部进展期不可切除性和转移性胃癌其预后较差，对于此类患者，通常认为无法治愈，其治疗目的以缓解症状和尽可能延长生存期为主，目前的治疗方案主要是以全身综合性系统性化疗。
01、肿瘤疫苗肿瘤疫苗类型包括树突状细胞（DC）、T细胞、DNA、RNA、病毒载体、蛋白质、多肽等，其目的是通过诱导免疫系统识别并攻击肿瘤细胞。
早期的肿瘤疫苗主要是靶向自体抗原，但自体抗原很难诱导免疫系统产生特异性杀伤细胞。
新生抗原是一类在肿瘤发生、发展过程中由于其基因突变，经过转录翻译后可产生表达于主要组织相容性复合体（MHC）的特异性抗原肽。
新生抗原仅表达于肿瘤细胞，具有肿瘤特异性。
基于新生抗原的高度特异性，通过高通量测序技术测序和比较所有肿瘤外显子并从中筛选出能被T细胞识别且诱发免疫反应的新生抗原是新一代个体化肿瘤疫苗制备的基础。
目前为止，仅有一种肿瘤疫苗被FDA批准。
2010年，provenge获批成为首个治疗无症状或微症状转移性去势抵抗性前列腺癌的肿瘤疫苗产品，其机制是采集患者外周血单核细胞，将前列腺酸性磷酸酶与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子共培养，培养产物即以前列腺酸性磷酸酶为靶向的抗原提呈细胞，将抗原提呈细胞回输至患者体内后便可刺激T细胞，激活免疫反应从而起到靶向杀伤肿瘤细胞的作用。
针对胃癌的肿瘤疫苗治疗在早期已有报道，采用HER2/DC疫苗对9例晚期胃癌患者的治疗后，1例患者临床症状缓解，另有1例患者出现了3个月稳定期；另一项采用MAGE-A3/DC 治疗晚期胃癌的试验中，4例患者检测到了抗原特异性T细胞，其中3例患者疾病有一定程度的缓解。
在胃癌中由于肿瘤细胞异质性高，而早期的靶向自体抗原的肿瘤疫苗疗效不稳定，基于高通量测序的新生抗原识别和筛选程序复杂，疫苗制备的时间周期长，如何个体化筛选抗原，选择能有效刺激激活肿瘤细胞的抗原等问题仍需要克服。
细胞免疫治疗是怎么回事？【医学养生常识】
细胞免疫治疗是怎么回事？文章导读细胞免疫治疗其实是比较先进的一种治疗方式，身体中含有很多的细胞，其中的淋巴细胞和T细胞，这些细胞都是可以有效的引致肿瘤细胞的扩散，如果这样的细胞足够多，还可以直接消灭肿瘤细胞，细胞免疫治疗的方式就是如此，也是这种治疗方式的理念。
细胞免疫也是有分种类的，比如主动免疫治疗、过继性免疫治疗、LAK细胞免疫治疗等等，目前这种治疗理念正在逐步的视线，对部分疾病也是有好的功效。
细胞免疫疗法是机体内具有杀伤作用的淋巴细胞有自然杀伤细胞、杀伤细胞杀伤性T细胞等，它们本身就能够对抗肿瘤细胞的产生。
根据实验观察，一个肿瘤细胞需要上百个淋巴细胞对付它。
而一立方厘米大小的瘤块中约有10亿个瘤细胞。
因此，如果有大量的淋巴细胞，就能够有效的消灭肿瘤细胞，对抗肿瘤细胞的生成，这就是细胞免疫疗法的基本理念。
分类主动免疫治疗我们采集患者的外周血，分离能够活化患者自身体内抗肿瘤细胞的因子，然后在体外培养、修饰、增殖后回输到患者体内，这样就能迅速激发增强人体自身的抗癌能力。
DC细胞治疗属于此范畴。
过继性免疫治疗分离患者自身体内天然存在的抗癌细胞，在体外活化，增殖后直接输入患者体内对抗肿瘤，这样相当于为患者培养了一支强大的抗癌军团。
细胞因子诱导的杀伤(Cytokine-Induced Killer CIK)细胞属于此治疗范畴。
在临床治疗中，我们会根据患者的病情，调整具体的治疗方案，如DC-CIK联合治疗方案就是我们在多次临床实践对比中发现的一种疗效较好的治疗方案。
版权信息：本文来源于新桥医院肿瘤科。
LAK细胞免疫治疗 LAK 细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞。
将外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2(IL-2)激活3～5天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。
实验证实，把LAK输给带瘤小鼠，不但使原瘤消退，还可以使已确立的转移瘤消失。
LAK有广谱抗瘤作用，LAK与IL-2合用比单用IL-2效果好，因为经IL-2激活的LAK在输入人体后仍需IL-2才能维持其杀伤活性。
动脉化疗栓塞联合CIK细胞过继免疫治疗对中晚期肝癌患者免疫功能的影响
ＪＩｔｒｅ ｔ ａｉｌ ０ １ Ｖｏ．０ Ｎ ． ｅｖ ｎ ｄｏ ２ １ ， １ ， ｏ２ ｎ Ｒ ２
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【 键 词 】 原 发 性 肝 细 胞 癌 ； 胞 因 子诱 导杀 伤 细 胞 ； 关 细 Ｔ淋 巴细 胞 亚 群 ； Ｋ细 胞 ； Ｄ ＋Ｄ ５调 节 Ｎ Ｃ ４Ｃ ２ ＋
Ｔ细 胞 （ ｒｇ细 胞 ） Ｔｅ 中图 分 类号 ： ７ ５ Ｒ ３ ． 文 献标 志 码 ： ７ Ａ 文章 编 号 ：０ ８７ ４ ２ １ ） ２ ０ １ —４ １ ０ —９ Ｘ（ ０ １ 一 — ｌ ６０ ０
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CIK细胞过继性免疫治疗中晚期消化道肿瘤的护理
１ １ 临床资 料 ． 本组 ５ 例患者均经病理学 方法检查 确诊 为恶性消化 道 ６
肿瘤患者 ， 中男 ３ 其 ３例 ， ２ 女 ３例 。 年 龄 ３ ７ ６～ ８岁 ， 均 ５ 平 ７
岁。４ ０～６ 占９ ．７ （ １５ ） ０岁 １ ０ ％ ５ ／ ６ 。其 中食管 癌 １ ， 癌 ４例 肝 １ ２例 ， 结肠癌 １ ， ４例 胃癌 １ ， ４例 胰腺癌 ２例。 １２ ＣＫ细胞制备 ． Ｉ 自体外周血用 Ｆｃｌ分离并 收集 单个核细胞 ， Ｒ Ｍ 一 ｉ１ ｏ 用 Ｐ Ｉ １４ ６ ０洗涤 ３次 ， 将细胞 按 ２ｘ１。ｍ 悬 浮于 Ｒ ＭＩ ６０完 ／ ｌ ０ Ｐ 一１４
ＣＫ细 胞 经 生 理 盐 水 洗 ３次 ， 入 Ｉ ２５ Ｉ 加 Ｌ一 ０～１０万 Ｕ置 ０
于生理盐水 １０ ｍ 中进 行 回输 。每 天回输 １ ， ｄ为 １疗 ０ ｌ 次 ５
程 ］ 每月 １疗 程 ， 续 ４个 疗 程 。每 次 输 注 细 胞 数 不 小 于 。 连
大 的提高 ， 但其预后仍 有很 大差异 。为 了改善患者的预后 ， 延 长生存期 ， 提高患者的生存质量 。我 院２ ０ ３月 一 ０ ９年 ０６年 ２０
孵箱 中培养 ２ ， ２ｄ加入 Ｉ ２３０Ｕ Ⅱ 、 Ｄ ０ｒ／ ａ Ｉ ４ｈ 第 Ｌ一 ０ ／ ｌ Ｃ ３１ ｇ ｈ 、Ｌ １ ｉ
一ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
１１０Ｕ ｒ 继 续 培 养 ， 天 观 察 细 胞 生 长 并 根 据 情 况 进 行 ０ ／ｎ ｌ 每
将护理体会报道如下 。
情况 ； 患者的生存期 。
１ 资 料 与 方 法
１５ 统计学处理 ． 所得数据经统计学处理 ， 治疗前后 Ｃ Ａ Ｃ １ ９的变化 Ｅ 、 Ａ ９— 采用 配对 ｚ 检验 ， 生存率采用 百分率进行 描述 ， 临床症状治疗 前后 的改变情况采用配对 检验 ， 检验水 准 ０＝ ．５ 【 ００ 。
自体细胞因子诱导的杀伤细胞过继性免疫治疗恶性肿瘤的临床观察
【］李大慈． 产科治疗学【］ 广东科技出版社． ９７ １—３． ３ 现代ｌ Ｍ． １９ ， １ ６ ［］ 乐杰 ，谢 幸，丰有 吉． ４ 妇产科 学 ［］ 第 ６ １ ９ Ｍ． 版 ２．
自体细胞因子诱导的杀伤细胞过继性
免疫治疗恶性肿瘤的临床观察
关 红 梅
（ 阳 市 第二 人 民 医院 血 液肿 瘤科 南
２ １ 年 ９月 学术版 下半 月 总第 ２ ７期 ００ １
Ｃ ｉａＨ ａ ｈ ｈｎ ｅｌ ｔ
・
论 著 ・
表 １ 单胎妊娠 与单胎妊娠 比较 （ ） 例
表 ２ ４ 例双胎妊娠 孕周 、产 后出血、新生 儿体 重及 Ａ ｇ ｒ 分 比较 ［ （ ）］ ３ ｐａ 评 例 ％
３ 讨论
３３ 双胎 中一个 胎儿死亡 的处 理：早期死亡能被吸 收或 －
变 为纸 样 胎 儿 ，可 不 处 理 ，孕 晚 期 死 亡 能 释 放 凝 血 活 酶 ，引起 弥 散性 血 管 内 凝血 。死 胎稽 留 ４周 以上 约 ３ ％出现 凝 血 功 能 ０ 障碍 ，需 测 定 相 应 指 标 。为 保 证 另 一 活 胎 的继 续 妊 娠 ， 要 时 必 可用 ｄＮ 量 肝 素 治 疗 ，由于 肝 素 分 子 量 较 大 ，不 能通 过胎 盘而 ， 不 影 响 活 胎 的 凝 血 功 能 ， 待 至胎 儿 成 熟 适 时 分 娩 【，＞ 孕 ３ 期 ４ 】 ４ 周 ，一旦 发 生 一 胎 儿 之 一 死 亡 ，为抢 救 活胎 应 尽 快 剖 宫产 结束 分 娩 ，防 止 Ｄ Ｃ 的 发 生 ，本 组 １ 孕 妇 发 生 一 胎 儿 宫 内死 亡 ， Ｉ 例 已足 月 给 予 剖 宫 产 结 束 分 娩 。
对 早产儿 的哺育条件欠优 良， 胎儿发育不成熟，有较 高的死亡
过继免疫细胞治疗CIK综合治疗可抑制黑色素瘤发展
过继免疫细胞治疗CIK综合病毒治疗可抑制黑色素瘤发展近日，《癌症研究杂志》刊登了这样一篇报道：病毒治疗联合过继免疫细胞治疗抑制黑色素瘤具有重要作用。
文章指出一种名为溶瘤病毒(一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒)既可作为单一治疗手段，也可与传统的化疗和放疗等手段相结合治疗肿瘤，它与过继免疫细胞治疗(CIK)技术(一种利用患者自身的肿瘤渗透性淋巴球的癌症治疗方式)相结合，可发挥辅助免疫治疗作用，增强肿瘤治疗效果。
研究者通过溶瘤病毒治疗结合过继免疫治疗运用于黑色素瘤细胞发现，这种治疗方案使得黑色素瘤消退并使机体产生抗肿瘤免疫。
过继免疫治疗是生物免疫治疗发展重要成果过继免疫治疗(CIK)是近年来生物免疫治疗重要发展项目之一，它和DC(树突状细胞)免疫治疗被誉为NCCN指南中常规传统手术、放疗和化疗后第四种肿瘤治疗模式。
过继免疫是把致敏淋巴细胞(具有特异免疫力的)或致敏淋巴细胞的产物(例如转移因子和免疫核糖核酸等)输给细胞免疫功能低下者(如肿瘤病人)，使其获得抗肿瘤免疫力。
它是通过抽取患者外周血单个核细胞在体外经多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，Schmidt-Wolf等首次报道了在多种细胞因子作用下，外周血淋巴细胞可以被定向诱导成具有杀伤肿瘤活性的免疫效应细胞，由于该种细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，因此具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性自然杀伤细胞(NK)的非主要组织相容性复合体(MHC)限制性杀瘤的优点。
为此，过继免疫反应的特点跟肿瘤反应不谋而合，达到了高效的杀伤效果。
过继细胞免疫治疗在黑色素瘤中的良好进展过继性免疫细胞治疗起源于20世纪80年代初，罗森堡(国际著名免疫专家)就开始了将过继免疫治疗运用到黑色素瘤治疗中。
在2008年第358期《新英格兰医学杂志》上和近期的《科学杂志》报道中也多次刊载了生物免疫治疗在黑色素瘤中取得的进展。
《新英格兰医学杂志》指出，52岁男性恶性黑色素瘤患者在进行免疫治疗前，其肿瘤复发并伴随肺、左侧髂骨和腹股沟转移。
肿瘤生物治疗的新模式：分子靶向-过继性细胞免疫治疗
［ 中图分类号］ Ｒ ３ ．４； ７ ０ ５ ７０５ ［ 文章编号 ］ １０ —８Ｘ（ ００ ０ － ４ －７ ０ ７３ ５ ２ １ ） ３０ ３ ２ ０
Ｎｅ ｓｒ ｔ ｇ ｆ ｒ ａ ｅ ｂｉ ｔ ｒ ｐ ｗ ｔ ａ ｅ ｙ ｏ ｃ ｎｃ ｒ ｏ ｈｅ ａ ｙ： Ｃｏ ｂ ｎ ｎｇ ｓ ｇ ｏ ｏ ｅ ｕ ａ ｔ ｒ ｅ ｅ ｍ ｉ ｉ ｕ ａ ｅ ｆ ｍ ｌ ｃ ｌ ｒ ａ ｇ ｔ ｄ
瘤 和 血 液 肿 瘤 的 医 疗 、 研 、 学 工 作 ４ 多年 ， １９ 、９ ５ １９ 、０ ５年 分 别 到 香 港 、 国、 科 教 ０ 于 ９ ３ １９ 、９８ ２ ０ 美 日本 的 著
名血液病 中心 和骨髓移植 中心学 习和交流 ， 长肿瘤过继性免疫治疗和血液病 骨髓移植治疗 。创建 了： 擅 （） １ 遗传上半 匹配造血 干细胞 移植 ；２ （ ）过继 性免疫化疗 治疗 自血病 、 巴瘤 的新方 法。发表 学术 论文 淋 １０多篇 ， ０ 主编和参编 学术专著 ５部 ， 承担 国家 、 省部 （ 军队） 级科研基 金项 目 １ ２项 ， 省部（ 获 军队） 级科
ｙＴ和活化 的巨噬细胞 ， 与适 应性及 固有性免疫应答 。与 Ｎ Ｇ Ｄ结合 的配体 （ Ｋ ２ Ｌ ） 泛低表 达于多 种肿瘤细胞 ， ｇ 参 Ｋ ２ Ｎ Ｇ Ｄ ｓ广 而 在正 常组织细胞几乎未见表 达 ， 靶细胞 的 Ｎ Ｇ Ｄ ｓ Ｋ ２ Ｌ 表达水平直接 关系 到免疫效应 细胞 （ Ｋ、 Ｃ、 Ｔ Ｎ Ｄ Ｃ Ｌ细 胞等 ） 对其 的杀伤活
技 成 果 奖 ６项 。Ｅ ｍ ｉ： ｚｕｎ ｐ ｂ ｇａｇｈ ｕ ｇ． ｎ — ａｌ ｇｙａ ＠ ｕ ．ｕ ｎｚｏ ．ｄ ｃ
［ 摘
要 ］ 分子靶 向 一过继性细胞免疫治疗是分子靶 向药物 和过继性细 胞免疫疗 法有机结 合 的新 治疗模式 ， 该模 式建立 在
自体CIK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤的研究
【 ］ 陆玉， ４ 刘天佳 ， 李胜富 ． 可乐丽 菲露 ＡＰ—Ｘ复合 树脂对人牙 髓 细胞毒性 的研究［ ］现代 口腔医学 杂志，０ ６ ２ （ ） ６ Ｊ． ２ ０ ，０ １ ：Ｏ一６ ． ２ ［］ 陆玉， ５ 刘天佳． 根莉， ． 皮 等 可乐 丽菲露 Ｓ ＯＮＤ用 于直接 盖 ＥＢ
近年来， 细胞 介 导 的过 继 免 疫 治疗 已经 成 为肿
经 １ ～１ 养 后 Ｃ Ｋ细 胞数 增幅 ２ ～８ ３ ５ｄ培 Ｉ Ｏ ０倍 （ 均 ４ 平 １倍 ） Ｃ Ｋ 细 胞 总数 可达 到 （ ． ～９ ０ × ，Ｉ ４５ ． ）
瘤患 者及 手术 、 放疗 、 化疗 后重 要 的治疗 手段 。它是 将体 外激 活 的 自体 或 异 体 免 疫 效 应 细 胞 输 注 给 患
１ １ 临床 资料 ． ２ ８例 病 例均 为住 院的 中晚 期肿 瘤 患 者 ， 病 理 经 或 细胞 学 、 Ｔ、 Ｃ ＭＲＩ 检测 确诊 ，年 龄 ４ ～８ ２ １岁 。男
完全 缓解 （ Ｒ） 所有 可见 病变 完 全消 失并 至少 维 持 Ｃ ： ４周 以上 ； 分 缓解 （ Ｒ） 肿 瘤最大 横径与 垂直 径乘 部 Ｐ ： 积减 少 ５ ％以 上 ， 持 续 ４周 以 上 ； 转 （ Ｏ 并 好 ＭＲ） 肿 ： 瘤病灶 二径 乘 积 缩 小 ２ ％以 上 ， ＜５ ％， 新 病 ５ 但 ０ 无 灶 出现 ； 定 （ Ｄ） 肿 瘤 病 灶 二 径 乘 积 缩 小 ＜ ２ ％ 稳 Ｓ ： ５
１ ２ ６ 疗效 和生 活质 量评 定 ．．
用 Ｃ Ｋ细 胞进 行 ２ Ｉ ８例过 继性 免 疫 治疗 的临 床 观察
报 道如 下 。
参照 ＷＨＯ 实 体 瘤 疗 效 评定 标 准 。 以患 者 治 疗
过继性细胞免疫治疗
过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗通过体外激活和扩增肿瘤特异或非特异性杀伤细胞达到抗瘤效果,又可分为过继性NK细胞治疗和过继性T细胞治疗.该疗法优势在于起效快,体内因素影响相对较小.过继性T细胞治疗是过继性细胞免疫治疗研究的重点,但对MHCⅠ类分子阴性的肿瘤细胞无效.而NK细胞由于表达MHCⅠ类分子的抑制性受体——杀伤细胞抑制性受体KIR,可以杀灭MHCⅠ类分子阴性的肿瘤.随着对NK调节分子机制研究的深入,目前NK细胞逐渐受到了关注.过继性细胞免疫治疗已经完成了一批随机对照临床研究表2,从中可以看出,既往的过继性细胞免疫治疗疗效并不乐观.不过新型过继性免疫细胞治疗的出现,如CIK、Xceleratedcell等,给肿瘤治疗带来了新的希望,目前正在对其进行随机对照研究.目前过继性细胞免疫治疗最成功的例子是供者淋巴细胞输注DLI治疗异基因骨髓移植后复发的慢性髓性白血病CML、EB病毒EBV相关淋巴瘤.DLI介导抗肿瘤效应的机制目前尚不明确,可能有T细胞和或DC参与,其靶抗原是次要组织相容性抗原或白血病特异性抗原.其临床缓解有迟发性特点,通常发生在DLI后数周到数月间,符合T细胞介导的典型获得性免疫应答特点.Schmid等的研究表明,DLI治疗后,超过60%异基因造血干细胞移植后复发的CML患者可获得分子生物学完全缓解CR,急性髓性白血病AML患者2年存活率可提高约10%.DLI治疗的最严重副作用是诱发移植物抗宿主病GVHD,可通过调整淋巴细胞的输注次数和数量减轻该副作用.病毒引起的淋巴瘤保留了病毒基因表达,是过继性细胞治疗的理想靶点,因为患者体内的T细胞受体库中具有病毒蛋白高亲和力受体.Haque等进行的Ⅱ期临床试验表明,采用异基因EBV特异性CTL,治疗传统治疗无效的EBV阳性的移植后淋巴增殖性疾病患者,治疗后6个月客观缓解率ORR为52%,CR为44%,提示该疗法具有很好的应用前景.过继性T细胞治疗的主要缺陷是部分肿瘤的抗原性弱,造成肿瘤特异性抗原高亲和力T 细胞缺乏,或患者化疗后体内残存的T细胞缺乏肿瘤特异性.为解决这个问题,采用基因修饰T细胞增强抗肿瘤能力是目前的一个研究热点.例如,Morgan等通过逆转录病毒,用T细胞黑素瘤相关抗原MART-1的特异T细胞受体TCR转染自体T细胞,治疗17例标准治疗无效的转移性黑素瘤患者,结果显示15例患者体内的基因修饰T细胞存活超过90天,2例患者达CR 并持续超过18个月.。
免疫细胞疗法相关法规条款梳理
免疫细胞疗法相关法规条款梳理癌症免疫细胞疗法曾被宣称为除手术、化疗、放疗外的第四类治疗技术。
该疗法通过活化机体的免疫系统来控制肿瘤，延长患者的生存期。
根据作用机制不同，免疫治疗可分为过继性免疫治疗、肿瘤疫苗和免疫调节剂等。
其中，过继性免疫治疗是指分离、体外激活并回输抗原特异性或抗原非特异性淋巴细胞的一种治疗，包括LAK细胞、TIL、CIK细胞、DC-CIK、NK、γδT、CAR-T、TCR-T及NKT细胞治疗等。
这种采集患者自体免疫细胞来进行治疗的方式，正是目前我国肿瘤免疫治疗乱象丛生的重灾区。
一、免疫细胞做为药品管理的相关法规国家药监局成立之前，药品监管领域处于九龙治水的局面，原卫生部药政管理局参考美国FDA生物制品评估的做法于1993年5月5日颁布了《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，将人的体细胞治疗临床研究纳入《药品管理法》的进行管理，首次明确“应用人的自体、异体或异种(非人体)的体细胞，经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法...基本上参照卫生部颁布的《新药临床研究的指导原则》开展临床研究。
国家药品监督管理局成立后，于2003年03月20日发布了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，明确了”包括体内回输体外激活的单个核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等”质量评价指标，并要求临床伦理学参见GCP有关规定执行。
根据CFDA颁布的《药品注册管理办法》（局令第28号），“药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》”，因此，开展免疫细胞制品临床研究应服从药品准入审批条件。
二、免疫细胞做为医疗技术管理的相关法规在2005年后，伴随着人事地震，食药监局不再受理生物疗法的审批，细胞治疗管理出现真空状态，新项目申报无门。
各大医院抱着“法不禁止即可为”的态度开展免疫细胞治疗，一些生物公司也参与进来。
Adoptive T cell Immunotherapy(T细胞免疫治疗综述)
Adoptive T-cell Immunotherapy过继性T细胞免疫治疗综述（1）Abstract摘要Epstein-Barr virus (EBV) is associated with a range of malignancies involving B-cells, T-cells,natural killer (NK)-cells, epithelial cells and smooth muscle. All of these are associated with the latent life cycles of EBV, but the pattern of latency-associated viral antigens expressed in tumor cells depends on the type of tumor. EBV-specific T cells (EBVSTs) have been explored as prophylaxis and therapy for EBV-associated malignancies for more than two decades. EBVSTs have been most successful as prophylaxis and therapy for post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD), which expresses the full array of latent EBV antigens (type 3 latency), in hematopoietic stem cell transplant recipients. While less effective, clinical studies have also demonstrated their therapeutic potential for PTLD post solid organ transplant, and for EBV-associated malignancies such as Hodgkin’s Lymphoma, Non-Hodgkin’s Lymphoma, and nasopharyngeal carcinoma that express a limited array of latent EBV antigens (type 2 latency).Several approaches are actively being pursued to improve the antitumor activity of EBVSTs including activation and expansion of T cells specific for the EBV antigens expressed in type 2 latency, geneticapproaches to render EBVSTs resistant to the immunosuppressive tumor environment and combination approaches with other immune-modulating modalities. Given the recent advances and renewed interest in cell therapy, we hope that EBVSTs will become an integral part of our treatment armamentarium against EBV-positive malignancies in the near future.EB病毒涉及到一系列相关的恶性肿瘤如B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤、淋巴上皮细胞样癌、平滑肌肉瘤。
CAR—T细胞免疫疗法的研究进展
CAR—T细胞免疫疗法的研究进展嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法是过继性细胞免疫疗法中最具有研究前景的方法，它是利用基因技术，在T细胞内导入一个可以将CAR表达于其表面的基因，并使T细胞发挥作用，克服肿瘤局部免疫抑制微环境、打破宿主免疫耐受状态，靶向杀伤肿瘤细胞。
本综述主要探讨CAR-T细胞免疫疗法及其原理、临床应用、存在的安全性问题和应对措施。
标签：嵌合抗原受体；T淋巴细胞；肿瘤免疫治疗嵌合抗原受体（CAR，Chimeric antigen receptor）-T细胞免疫疗法是一种肿瘤过继细胞免疫疗法，基本原理是利用基因工程修饰T淋巴细胞，使其表达嵌合抗原受体，以非MHC（major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）限制性的方式杀伤肿瘤细胞。
CAR的优点在于能非MHC依赖性识别肿瘤蛋白质和脂类抗原，不需要经过抗原递呈细胞（antigen-presenting cell，APC），目前已經发展到第四代，早期主要用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），慢性淋巴细胞性白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤[2]，近年来也用于治疗实体瘤、HIV等。
虽然CAR-T细胞在临床试验中取得了显著的效果，但同时也出现了诸多安全性问题，包括细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征、神经毒性和脱靶效应等[3]。
1 CAR-T细胞免疫疗法及原理1.1 CAR-T设计原理正常T细胞的活化有赖于双信号：第一信号由TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物（p-MHC）启动；第二信号由T细胞和APC间共刺激分子的相互作用启动（即B7/CD28协同刺激信号）[4]。
而CAR-T细胞技术的设计原理是使T细胞不需要依赖MHC分子和APC，将识别肿瘤相关抗原（TAA）的单链抗体（scFv）、跨膜的共刺激结构域（如CD28和CD4-1BB）和T细胞的活化基序结合为一体，通过基因转导的方法转染T淋巴细胞，经基因修饰的T细胞通过表达单链抗体增强结合肿瘤细胞的能力，同时激活T细胞，使其增殖并激活其细胞毒活性，使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞[5]。
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过继性细胞免疫治疗
过继性细胞免疫治疗通过体外激活和扩增肿瘤特异或非特异性杀伤细胞达到抗瘤效果，又可分为过继性NK细胞治疗和过继性T细胞治疗。
该疗法优势在于起效快，体内因素影响相对较小。
过继性T细胞治疗是过继性细胞免疫治疗研究的重点，但对MHCⅠ类分子阴性的肿瘤细胞无效。
而NK细胞由于表达MHCⅠ类分子的抑制性受体——杀伤细胞抑制性受体(KIR)，可以杀灭MHCⅠ类分子阴性的肿瘤。
随着对NK调节分子机制研究的深入，目前NK细胞逐渐受到了关注。
过继性细胞免疫治疗已经完成了一批随机对照临床研究(表2)，从中可以看出，既往的过继性细胞免疫治疗疗效并不乐观。
不过新型过继性免疫细胞治疗的出现，如CIK、Xcelerated cell等，给肿瘤治疗带来了新的希望，目前正在对其进行随机对照研究。
目前过继性细胞免疫治疗最成功的例子是供者淋巴细胞输注(DLI)治疗异基因骨髓移植后复发的慢性髓性白血病(CML)、EB病毒(EBV)相关淋巴瘤。
DLI介导抗肿瘤效应的机制目前尚不明确，可能有T细胞和(或)DC参与，其靶抗原是次要组织相容性抗原或白血病特异性抗原。
其临床缓解有迟发性特点，通常发生在DLI后数周到数月间，符合T细胞介导的典型获得性免疫应答特点。
Schmid等的研究表明，DLI 治疗后，超过60%异基因造血干细胞移植后复发的CML患者可获得分子生物学完全缓解(CR)，急性髓性白血病(AML)患者2年存活率可提高约10%。
DLI治疗的最严重副作用是诱发移植物抗宿主病(GVHD)，可通过调整淋巴细胞的输注次数和数量减轻该副作用。
病毒引起的淋巴瘤保留了病毒基因表达，是过继性细胞治疗的理想靶点，因为患者体内的T细胞受体库中具有病毒蛋白高亲和力受体。
Haque等进行的Ⅱ期临床试验表明，采用异基因EBV特异性CTL，治疗传统治疗无效的EBV阳性的移植后淋巴增殖性疾病患者，治疗后6个月客观缓解率(ORR)为52%，CR为44%，提示该疗法具有很好的应用前景。
过继性T细胞治疗的主要缺陷是部分肿瘤的抗原性弱，造成肿瘤特异性抗原高亲和力T细胞缺乏，或患者化疗后体内残存的T细胞缺乏肿瘤特异性。
为解决这个问题，采用基因修饰T细胞增强抗肿瘤能力是目前的一个研究热点。
例如，Morgan等通过逆转录病毒，用T细胞黑素瘤相关抗原MART-1的特异T细胞受体(TCR)转染自体T细胞，治疗17例标准治疗无效的转移性黑素瘤患者，结果显示15例患者体内的基因修饰T细胞存活超过90天，2例患者达CR并持续超过18个月。
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