第十七章-抗帕金森病药教学内容

其它新的治疗手段如胚胎干细胞移植，基因干预治疗 等，正在探索之中。
一、左旋多巴及其增效剂
• 左旋多巴（L-dopa) • 药理作用与机制 左旋多巴可使80％的病人症
状明显改善，其中20％的病人可正常运动状态。 特别初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉 良好，抑制和淡漠症状改善，服药后先改善肌 强直和运动迟缓，后改善肌阵颤。由于情绪好 转，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口 语学习能力明显改善，生活质量明显提高。
3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加 DA MAO-B 产生O2-，·OH 加重震颤麻痹症状。
新的治疗思路
以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死， 又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-B 和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案， 以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前 题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI 、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用 量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。即 从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。
左旋酪氨酸（来自血液） 酪氨酸羟化酶
左旋多巴
多巴脱羧酶
多巴胺 MAO和 COMT
高香草酸
体内过程
L-DOPA 脱—羧—酶DA 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进
入中枢量不到1－3%， 99%在外周经脱羧转化为DA是引起不良反应的主
要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到 增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。
不良反应
大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 早期 1．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化
学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。
2．心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。 少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）
第十七章-抗帕金森病药
抗帕金森病药
• 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻 痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体 外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上，随着 社会老龄化，呈上升趋势。
• 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 • 继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、
特点
①奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善， 1~6个月后获得最大疗效。
②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老 患者疗效差。
③对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震 颤疗效差。
④抗精神病药引起的帕金森无效，为什么？ 原因：氯丙嗪阻断DA受体。
机制 L-dopa属DA的前体药，本身无药理
活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中 DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制 胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。
药物的相互作用
• VB6降低L-dopa 疗效， VB6是多巴脱羧酶 的辅酶，增强L-dopa的外周不良反应。
• 抗精神病药氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体 引起帕金森综合症。
• 卡比多巴（Carbidopa） • 苄丝肼（benserazide）
临床应用
• 1．帕金森病治疗 广泛用于各种类型PD病人，运动障 碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体 外系症状无效（禁忌抗精神病药解决？）病人长期用 药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。
• 2．肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障碍， 血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作 用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质）防障正常神经功能。 用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐 渐转为清醒。
长期治疗带来问题
3．不自主异常运动 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约 40~80%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。 少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安 （开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满 解释。
4．精神障碍 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。
基底神经节 黑质纹状体DA能神经元变性坏死
DA(5-HT、GABA) Ach(包括组胺能神经)
锥体外系 相互调节、动态平衡→ 维持机体正常运动功能
DA↓ Ach↑ DA↑ Ach ↓
锥体外系反应（帕金森病） 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病
根据以上发病机制，提出PD治疗思路
经ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ治疗思路
一. 增强中枢DA神经功能 • 1.补充 DA递质（L-dopa） • 2.激动多巴胺受体（溴隐葶） • 3.促进多巴胺释放（金刚烷胺）
二. 阻断中枢胆碱受体（本海索）
• 总体目标是恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡状态
• 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨
酸对本病也有帮助。
研究进展
1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP） 物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。
2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢 产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物 酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含 量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中 产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自 由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。
• ①死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%。
• ②给PD补充DA 或采用DA 受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从治 疗学得到肯定。
• ③采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内 的这些药物可以复制出帕金森病的动物模型。
• 因此，DA学说是一个比较公认的学说。
病变部位及发病机制
脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。
主要症状：
• 静止性震颤 • 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、 姿势与步态）。 • 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧
床不起。
病因学说：
• 多巴胺（DA）学说（公认）
•
兴奋性神经毒性学说
•
氧化应激和自由基学说
•
线粒体功能障碍学说
• 支持此学说大体三方面