药剂学：第5章 药物代谢
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
酶诱导（Induction）
药物代谢被促进的现象，称为酶诱导作用，能 使代谢加快的物质叫做叫做酶诱导剂。
药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境污
染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性
药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争
酶的代谢途径
药物代谢和制剂设计
多巴胺
治疗帕金森病的首选药物 临床应用的限制因素
– 难通过血-脑脊液屏障
如何通过制剂设计克服？
对策一:前体药物类制剂的设计
前体药物
将活性药物衍生化成药物惰 性物质，该惰性物质在体内经化 学反应或酶反应可回复到原来的 母体药物，再发挥治疗作用。
多巴胺→左旋多巴
前体药物左旋多巴被转运到脑 内后，被脑内脱羧酶脱去羧基转变 成多巴胺而发挥作用
结合反应
葡萄糖醛酸结合反应 UDP-葡醛酸转移酶
糖苷结合反应
UDP-糖基转移酶
硫酸结合反应
磺基转移酶
乙酰基结合反应
乙酰基转移酶
甲基结合反应
甲基转移酶
氨基酸结合反应
谷胱甘肽结合反应 谷胱甘肽-S-转移酶
脂肪酸结合反应
缩合反应
葡萄糖醛酸结合反应
（Glucuronidation）
体内最广泛的结合反应 酶:尿苷- 5'-二磷酸葡醛酰转移酶 (UGTs) 糖基供体:尿苷-5'-二磷酸葡醛酸(UDPGA)
机体内源性物质反应生成结合物。
– 如：葡糖醛酸结合，硫酸结合等。
代谢
I期
II期
药物
无活性 活性或
结合 结合
药物 药物
结合
亲脂
排 泄
亲水
一相反应与二相反应
一相反应
– “官能团化反应” – 二相反应的前奏
• 引入或暴露药物的化学极性基团，从而使二相反 应得以发生
– 研究较多
二相反应
– 真正的解毒途径，决定药物失活和排泄的量 – 研究较少
对于设计更合理的给药途径、给药方 法、给药剂量、及制剂处方的设计、 工艺改革和指导临床应用都有重要意 义。
药物代谢部位
肝脏
最主要的药物代谢器官
– 其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘
等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最 为重要，其生物转化功能最强
“肝药酶”
– 在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均 存在有关生物转化的酶类
化 物合成酶，谷胱甘肽S-转移酶
鼻粘膜:药物代谢酶活性低，挥发性物质进入
体内最初的接触部位，需考虑致癌性代 谢产物的活性问题
药物代谢酶
微粒体药物代谢酶系
–肝细胞等的内质网膜上
非微粒体酶系
药物代谢的方式和步骤
氧化
还原
反应，引入官能团
水解
(极性基团)
结合
反应，药物与第一相反
应生成的代谢产物结构中的极性基团与
– 在十二指肠环境（pH5）下迅速溶解，发 泡剂使其迅速崩解、释放，造成十二指肠 局部药物浓度较高，脱羧酶饱和，减少脱 羧，增加吸收。
改进：延长作用时间，提高疗效
对策三:药酶抑制剂与制剂设计
原理
利用药酶抑制剂减少或延缓另一个药物的代谢
复方片剂：左旋多巴＋脱羧酶抑制剂
– 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼，抑制小肠、 肝、肾中脱羧酶活性，但不能透过血-脑屏 障，不影响脑内脱羧酶活性。
Chapter 5 药物代谢
药物代谢(drug metabolism)
药物在体内被吸收、分布的同时， 在体内各种酶以及体液环境作用下，
可发生一系列化学反应，导致药物 化学结构上的转变，这个过程称为
药物代谢，也称生物转化 (biotransformation)。
药物代谢的意义
使药理活性改变
– 灭活(inactivation) & 活化(activation)
* 问题二：消化道、肝中均存在脱羧酶， 口服左旋多巴首过效应强烈，生物利用度低， 临床常以大剂量给药来弥补，恶心、呕吐、 食欲不振等副作用明显
如何解决？
ຫໍສະໝຸດ Baidu策二:
药物代谢的饱和现象和制剂设计
小肠回肠末端：脱羧酶活性最高 十二指肠：左旋多巴的主要吸收部位，
脱羧酶活性低且有饱和现象
左旋多巴肠溶性泡腾片
合并用药 or 重复给药
爱喝酒的人，乙醇可诱导药酶使 同时服用的甲磺丁脲代谢加速
药酶诱导
酶抑制和诱导作用
一些药物重复应用或与其他药物合并应用 后，可促进酶的合成、抑制酶的降解或两种以上 药物与代谢酶竞争结合，导致药物代谢发生变化。
酶抑制（Inhibition）
通常药物代谢被减慢的现象，称为酶抑制作用， 能使代谢减慢的物质叫做酶抑制剂
优点
降低给药剂量，副作用大大减轻
思考题
何谓药物的一相代谢与二相代谢 ？两者有何关系？ 解释药酶诱导和药酶抑制现象。
葡醛酸结合反应产物
葡醛酸苷（Glucuronide）
– 药物和内源性物质结合反应的最重要形式
影响药物代谢的因素
给药途径 给药剂量和剂型 药物的光学异构特性 生理因素 酶抑制和诱导作用
给药途径对药物代谢的影响
药物代谢酶在体内的分布 局部器官和组织的血流量
– 如：口服和静脉注射的差异 口服易受“首过效应”的影响
消化道
肝外代谢的最主要部位 肠上皮细胞中的酶 肠内细菌产生的酶
其它药物代谢部位
肺:药酶浓度低，但血流量大
• 支气管上皮clara细胞中存在细胞色素P450单加氧酶
脑:整体代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血
管内皮细胞内的药物代谢酶活性较高
皮肤:皮肤代谢降低局部用药的效果和持续时间 肾脏:细胞色素P450单加氧酶，前列腺素过氧
药物代谢被促进的现象，称为酶诱导作用，能 使代谢加快的物质叫做叫做酶诱导剂。
药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境污
染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性
药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争
酶的代谢途径
药物代谢和制剂设计
多巴胺
治疗帕金森病的首选药物 临床应用的限制因素
– 难通过血-脑脊液屏障
如何通过制剂设计克服？
对策一:前体药物类制剂的设计
前体药物
将活性药物衍生化成药物惰 性物质，该惰性物质在体内经化 学反应或酶反应可回复到原来的 母体药物，再发挥治疗作用。
多巴胺→左旋多巴
前体药物左旋多巴被转运到脑 内后，被脑内脱羧酶脱去羧基转变 成多巴胺而发挥作用
结合反应
葡萄糖醛酸结合反应 UDP-葡醛酸转移酶
糖苷结合反应
UDP-糖基转移酶
硫酸结合反应
磺基转移酶
乙酰基结合反应
乙酰基转移酶
甲基结合反应
甲基转移酶
氨基酸结合反应
谷胱甘肽结合反应 谷胱甘肽-S-转移酶
脂肪酸结合反应
缩合反应
葡萄糖醛酸结合反应
（Glucuronidation）
体内最广泛的结合反应 酶:尿苷- 5'-二磷酸葡醛酰转移酶 (UGTs) 糖基供体:尿苷-5'-二磷酸葡醛酸(UDPGA)
机体内源性物质反应生成结合物。
– 如：葡糖醛酸结合，硫酸结合等。
代谢
I期
II期
药物
无活性 活性或
结合 结合
药物 药物
结合
亲脂
排 泄
亲水
一相反应与二相反应
一相反应
– “官能团化反应” – 二相反应的前奏
• 引入或暴露药物的化学极性基团，从而使二相反 应得以发生
– 研究较多
二相反应
– 真正的解毒途径，决定药物失活和排泄的量 – 研究较少
对于设计更合理的给药途径、给药方 法、给药剂量、及制剂处方的设计、 工艺改革和指导临床应用都有重要意 义。
药物代谢部位
肝脏
最主要的药物代谢器官
– 其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘
等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最 为重要，其生物转化功能最强
“肝药酶”
– 在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均 存在有关生物转化的酶类
化 物合成酶，谷胱甘肽S-转移酶
鼻粘膜:药物代谢酶活性低，挥发性物质进入
体内最初的接触部位，需考虑致癌性代 谢产物的活性问题
药物代谢酶
微粒体药物代谢酶系
–肝细胞等的内质网膜上
非微粒体酶系
药物代谢的方式和步骤
氧化
还原
反应，引入官能团
水解
(极性基团)
结合
反应，药物与第一相反
应生成的代谢产物结构中的极性基团与
– 在十二指肠环境（pH5）下迅速溶解，发 泡剂使其迅速崩解、释放，造成十二指肠 局部药物浓度较高，脱羧酶饱和，减少脱 羧，增加吸收。
改进：延长作用时间，提高疗效
对策三:药酶抑制剂与制剂设计
原理
利用药酶抑制剂减少或延缓另一个药物的代谢
复方片剂：左旋多巴＋脱羧酶抑制剂
– 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼，抑制小肠、 肝、肾中脱羧酶活性，但不能透过血-脑屏 障，不影响脑内脱羧酶活性。
Chapter 5 药物代谢
药物代谢(drug metabolism)
药物在体内被吸收、分布的同时， 在体内各种酶以及体液环境作用下，
可发生一系列化学反应，导致药物 化学结构上的转变，这个过程称为
药物代谢，也称生物转化 (biotransformation)。
药物代谢的意义
使药理活性改变
– 灭活(inactivation) & 活化(activation)
* 问题二：消化道、肝中均存在脱羧酶， 口服左旋多巴首过效应强烈，生物利用度低， 临床常以大剂量给药来弥补，恶心、呕吐、 食欲不振等副作用明显
如何解决？
ຫໍສະໝຸດ Baidu策二:
药物代谢的饱和现象和制剂设计
小肠回肠末端：脱羧酶活性最高 十二指肠：左旋多巴的主要吸收部位，
脱羧酶活性低且有饱和现象
左旋多巴肠溶性泡腾片
合并用药 or 重复给药
爱喝酒的人，乙醇可诱导药酶使 同时服用的甲磺丁脲代谢加速
药酶诱导
酶抑制和诱导作用
一些药物重复应用或与其他药物合并应用 后，可促进酶的合成、抑制酶的降解或两种以上 药物与代谢酶竞争结合，导致药物代谢发生变化。
酶抑制（Inhibition）
通常药物代谢被减慢的现象，称为酶抑制作用， 能使代谢减慢的物质叫做酶抑制剂
优点
降低给药剂量，副作用大大减轻
思考题
何谓药物的一相代谢与二相代谢 ？两者有何关系？ 解释药酶诱导和药酶抑制现象。
葡醛酸结合反应产物
葡醛酸苷（Glucuronide）
– 药物和内源性物质结合反应的最重要形式
影响药物代谢的因素
给药途径 给药剂量和剂型 药物的光学异构特性 生理因素 酶抑制和诱导作用
给药途径对药物代谢的影响
药物代谢酶在体内的分布 局部器官和组织的血流量
– 如：口服和静脉注射的差异 口服易受“首过效应”的影响
消化道
肝外代谢的最主要部位 肠上皮细胞中的酶 肠内细菌产生的酶
其它药物代谢部位
肺:药酶浓度低，但血流量大
• 支气管上皮clara细胞中存在细胞色素P450单加氧酶
脑:整体代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血
管内皮细胞内的药物代谢酶活性较高
皮肤:皮肤代谢降低局部用药的效果和持续时间 肾脏:细胞色素P450单加氧酶，前列腺素过氧