21[1].离子通道概论及钙通道阻滞药--ym
21离子通道概论及钙通道阻滞药
◎ 1976-1981 开创膜片钳技术 ◎ 1991 诺贝尔生理或医学奖
4
Patch-clamp(膜片钳)技术
探头
膜片钳放大器 模数转换
单细胞
样品池
计算机
5
Patch-clamp(膜片钳)技术
电极 电极 K+ Na+ Ca2+
+--+-
6
二、离子通道的特性
(1) 选择性（selectivity） Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道 (2) 门控性（gating） 化学门控：膜外侧化学信号控制 电压门控：膜两侧电位差控制
13
A C
B
Science Vol 280, April 1998
四、离子通道的生理功能
1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 2、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联 3、调节血管平滑肌的舒缩活动 4、参与细胞跨膜信号转导过程 5、维持细胞正常形态和功能完整性
15
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 钠通道阻滞剂： 1、局麻药：普鲁卡因 2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平 3、抗心律失常药：奎尼丁
苏辙、曾巩合称“唐宋八大家”。后人又将其与韩愈、柳宗元和苏轼合称“千古文章四大家”。
第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药
第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药第21章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。
研究方法：电压钳、膜片钳技术。
第一节离子通道概论一、离子通道分类电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。
化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。
（二）钙通道：通过Ca++，外Ca++内流通道。
分类：（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。
T型：开放时间短（传导系统，特别窦房结，调节自律性）N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。
P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。
Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。
R型：存在神经细胞。
（2）受体调控性离子通道（ROC）存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++激活细胞器上受体，促内钙释放。
有二种途径：①ryanoding 受体(RyRs)通道：存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++↑。
②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂（三）钾通道允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官。
功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。
（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（PCB）磺酰脲类降血糖药格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑（二）钾通道开放药（PCO）作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透↑，K+外流↑。
药理第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药
痛，常用硝苯地平、尼莫地平。
雷诺病是由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可 被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。 另外，支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性 胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等用钙拮抗药治 疗也有效。
六、不良反应
较少，可引起房室传导阻滞及低血压、 皮疹、头痛、面部潮红等脑血管疾病
抗动脉粥样硬化 作用
（1）减少内钙 （2）抑制平滑肌增生 （3）抑制脂质过氧化
对红细胞和血小板的 影响 （1）增加红细胞
的变形能力，降低血液粘 滞度，膜稳定作用（2） 抑制血小板聚集
（4）降低胆固醇水平 对肾功能的保护作用
第三节 钙通道阻滞药
四、体内过程
首过消除明显，生物利用度低，其中以氨 氯地平生物利用度最高。
按照电压依赖性
I 类选择性作用于L型钙通道的药物,根据其化学结构特点, 又分为4亚类:
Ia类 二氢吡啶类 Ib类 地尔硫卓类
Ic类 苯烷胺类
Id类 粉防己碱
Ⅱ 类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物：
(l)作用于 T型钙通道: 米贝地尔
(2)作用于 N型钙通道: 海蜗牛毒素（conotoxin）
激活剂 为树蛙毒素 (BTX) 木黎芦毒素(GTX） 阻断剂 为河豚毒素 (TTX) 蛤蚌毒素 (STX)
三、离子通道的分类
钙通道
分类 受体激活的钙通道 电压依赖的钙通道
L型 (long-lasting) 也称为长程型慢通道 , 作用持续时间长、 激活电压高、电导较大 , 肌肉、神经，是细胞兴奋时外钙 内流的最主要途径
第一节 离子通道概论
பைடு நூலகம்
一、离子通道研究简史
Hodgkin
第21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(详细)
(二）钾通道的分类
钾通道
电压依赖性 钾通道
（瞬时外向Ito1）
ATP敏感钾通道 （可被ATP抑制）
钙依赖性 钾通道
（瞬时外向Ito2）
内向整流 钾通道
（延迟整流Ik）
（三）、心肌类钾通道
1.参与心肌细胞动作电位复极化的整个过程。
2.缓慢K+外流，为心肌动作电位复极化 3期的主 要离子流。
3.轻度阻Na+内流，主要促K+外流: --- 代表药-利多卡因;
电压依赖性：它在去极化达到一 定水平开始被激活，通道开放产
1.概念：为选择性生 后允，快许逐速N渐Naa失++内活跨流直膜,当到达通通到道过最完的大全效失离应活子，通道。
闸门关闭。
2.特点:主要为电压门控离子通道，也存在非电压 依赖性钠通道（如：上皮钠通道：ENaC)。
3.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导; 4.存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞。
第二十一章
离子通道概论及钙通道阻滞 药
Email: xiaofei1@
离子通道（ion channels）
是细胞膜中的跨膜蛋白 质分子，在脂质双分子层膜 上构成具有高度选择性的亲 水性通道，对某些离子能选 择通透，是细胞生物电活动 的基础。
二、离子通道的作用和意义
1 . 广泛存在于动、植物中。 2. 是细胞生物电产生的基础。 3.直接或间接参与细胞膜信号转导。 4. 影响离子通道的因素必然影响机体生理功
2.T-型钙通道（短暂）：多见于心脏传导组织, 对调节心 脏的自律性有作用。
3.其它尚有N（神经）、P （小脑浦氏细胞）、 Q （小脑颗粒细胞）、 R（神经）等亚型。
L-型钙通道的分子结构
第二十一章节离子通道概论概要跟钙通道阻滞药
细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。
随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。
根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。
《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第二十一章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35% ＜1.5min（i.v） 6h
30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除
药理学21、第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
血管内壁的脂质沉积和纤维化 4. 对红细胞和血小板结构与功能的影响 红细胞：防止Ca2+超负荷缓后解引肾起脏的细红胞细的胞缺损血伤 血小板：抑制聚集 不加重滤过膜的受损； 5. 对肾脏功能的影响（保对护伴）有肾功能障碍的 舒张肾血管，增加肾血流量高；血压有意义
失活态→阻止复电活压（依静赖息性态）
静息态→阻止向对激（活病态变转）化血管作用﹥心脏
硝苯地平（疏水性） 失活态→延长复活时间
钙通道阻滞药 药理作用
硝苯地平 1. 对心肌作用（三血负压）↓→交感N↑→正性肌力 负性肌力：兴奋收缩脱偶联；心肌耗氧量↓
负性频率、负性传导
窦房结、房室结0期、4期速度↓
钙通道阻滞药 相互作用
1.提高地高辛血药浓度，导致中毒（维拉帕米） 2.降低奎尼丁血药浓度；延长西咪替丁半衰期
本章重点内容
❖CCB的分类及代表药物 ❖CCB对心血管的作用（三负、扩管、保护肾脏） ❖硝苯地平对心脏的作用（反射性↑） ❖对脑血管作用明显的是—尼莫地平、氟桂利嗪 ❖CCB的主要临床应用 ❖伴有冠心病的高血压：硝苯地平 ❖伴有脑血管病的高血压：尼莫地平 ❖伴有快速型心律失常的高血压：维拉帕米
第二十一章
离子通道概论 钙通道阻滞药
第一节 第二节 第三节
本章内容及教学要求
离子通道概论 作用于离子通道的药物 钙通道阻滞药
掌握：CCB对心脑血管的药理作用及临床应用 熟悉：CCB的分类、代表药物及不良反应 了解：离子通道的分类、生理功能；
其它离子通道的药物
1. 钠通道阻滞药 局麻药 抗癫痫药 I类抗心律失常药 2. 钾通道 III类抗心律失常药——阻滞药 磺酰脲类——阻滞药 吡那地尔、尼可地尔、米诺地尔——开放药 3. 钙通道
第二十 一章离子通道概论及钙通道阻滞药
Voltage-Gated Calcium Channels
extracellular
intracellular
α1亚单位 组成 亚单位
This animation represents a three dimensional cross-section of the membrane of an excitable cell for Ca2+ movement across the lipid membrane is "gated" by the voltage-gated Ca2+ channel. Ca2+ channel is sensitive to voltage and must open to let Ca2+ into the cell. The channel is closed most of the time until a depolarization causes a conformational change in the channel structure to let Ca2+ through.
作用位点
Ⅲ
+ 1 2 3 4 5 +
Nif
Ⅳ
Nif + 1 2 3 4 5 + Dil
6
6 Ver
L 型钙通道α1亚单位上至少有三种不 型钙通道α 同种类钙通道阻滞药的结合位点 。
作用特点
电压依赖性：膜除极化程度愈高， 电压依赖性：膜除极化程度愈高，药
物阻滞作用愈强
频率依赖性：苯烷胺类、 频率依赖性：苯烷胺类、地尔硫卓类
Q型 型 R型 型
中等
α1A α1E
钙通道分子结构 L型钙通道 型钙通道
离子通道概论及钙通道阻滞药
• 心律失常
–室上性心律失常，维拉帕米为首选 硝苯地平反射加快心率而弃用！
• 其他
–脑血管疾病 –雷诺综合征 –支气管哮喘 –动脉粥样硬化
.
不良反应
• 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这 类药物的作用广泛，选择性相对较低。
• 其一般不良反应有：颜面潮红、头痛、 眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔 硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑 制等 。
.
思考题
钙拮抗剂的药理作用有哪些？ 临床上如何选择不同种类的钙拮抗剂？ 结合钙离子通道的特片阐述钙拮抗剂的药理作用。
.
.
– 维拉帕米、地尔硫卓用于轻中度高血压 – 根据病情选用药物
➢ 兼有冠心病：硝苯地平 ➢ 伴脑血管病：尼莫地平 ➢ 伴快速型心律失常：维拉帕米
.
• 心绞痛
– 变异性心绞痛（冠状动脉痉挛引起）：硝苯地 平疗效最佳
– 稳定性心绞痛：三代均可应用 –不稳定性心绞痛: 维拉帕米、地尔硫卓较好，
硝苯地平宜合用β受体阻断药
.
二、对平滑肌的作用
1、血管平滑肌
⑴主要舒张动脉，又以冠状动脉较为敏感（硝苯地平 作用较强）。 ⑵扩张脑血管（尼莫地平作用较强) ⑶舒张外周血管，解除痉挛。
2、其它平滑肌
支气管、胃肠道、输尿管、及子宫平滑肌
.
三、抗动脉粥样硬化作用
1、减轻钙超载造成的动脉壁损害 2、抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成 3、抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 4、硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平
.
按应用时间先后分类
（1）第一代钙拮抗药
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
（2）第二代钙拮抗药
具有高度血管的选择性的特点 非洛地平、尼莫地平、尼群地平
21章离子通道及钙通道阻滞药
抗动脉粥样硬化作用
（1）减少钙内流，减轻Ca2+超载所致动脉壁损害。 （2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血 管壁顺应性。
(3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。
（4）Nif增加细胞内cAMP含量，提高溶酶体酶及胆固 醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，从而 降低细胞内胆固醇水平。
（四）对红细胞和血小板结构与功能的影响
钾通道分类
（3）Ach激活的钾通道（K Ach ）:
Flux of ions through the channels is passive
Extracellular
+ Na
K+
ClCa++
++ Ca Na+
Na+
K+
Cl-
K+ ATP
Intracellular
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道药物 • 局部麻醉药（第十四章） • 抗癫痫药（第十六章） • Ⅰ类抗心律失常药（第二十二章）
（一）钠通道
• 概念 • 功能
钠通道是选择性允许Na+跨膜通过 的离子通道。为电压门控离子通道。 维持细胞膜兴奋性和传导性。
• 特征
• （1）电压依赖性 • （2）激活(1ms)和失 活(10ms)速度快； • （3）有特异性激活 剂和阻滞剂(河豚毒 素)。
（二）钙通道（calcium channels）
3-4h
70-80％ 与血浆蛋 白结合
临床应用：
1、高血压
• 严重高血压—二氢吡啶类:硝苯地平、氨氯地平、
尼莫地平等 • 并发心源性哮喘的高血压危象--二氢吡啶类（扩张 外周血管作用强-全身外周阻力下降，肺循环阻力 下降。）
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。
随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。
根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。
第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第21章离子通道概论及钙通道阻滞药第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。
2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。
熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。
了解：离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。
第一节离子通道概论★一、离子通道的特性1. 离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。
2. 门控特性：离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控。
★二、离子通道的分类1.电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道。
2.配体门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。
★三、离子通道的生理功能（一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性：形成动作电位，传递信号、调节机能活动（二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联：产生动作电位→肌肉收缩、腺体分泌关键环节：Ca2+内流（三）调节血管平滑肌的舒缩活动（四）参与细胞跨膜信号转导过程：①神经-肌肉接头信号转导：电压门控钙通道②CNS突触传递：电压门控通道、化学门控通道（五）维持细胞正常形态和功能完整性第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（二）钾通道开放药第三节钙通道阻滞药钙通道阻滞药，又称钙拮抗药是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
★一、钙通道阻滞药分类1.二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等。
2.苯并噻氮卓类（BTZs）：地尔硫zhuo、克仑硫zhuo、二氯呋利等。
3.苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。
二、钙通道阻滞药的作用机制L--型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。
这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要1 基本要求[TOP]1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。
1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。
1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。
2 重点难点[TOP]2.1 重点钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。
2.2 难点钙通道阻滞药药理作用及作用机制。
3 讲授学时[TOP]建议3学时4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节4.1 第一节离子通道概论4.1.1离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。
离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。
4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。
通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。
4.1.3离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。
4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]4.2.1 作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药，见抗心律失常药。
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A C
B
Science Vol 280, April 1998
四、离子通道的生理功能
1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 2、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联 3、调节血管平滑肌的舒缩活动 4、参与细胞跨膜信号转导过程 5、维持细胞正常形态和功能完整性
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第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 钠通道阻滞剂： 1、局麻药：普鲁卡因 2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平 3、抗心律失常药：奎尼丁
Chapter 21 离子通道概论及钙通道阻滞药
Introduction to Ion Channels & Calcium Channel Blockers
1
第一节 离子通道概论
位置：细胞膜蛋白质 功能：离子进出细胞之用 意义：电活动的基础（RP、AP） 调节：膜电位，受体 分类：电压门控、化学门控；
◎ 1976-1981 开创膜片钳技术 ◎ 1991 诺贝尔生理或医学奖
4
Patch-clamp(膜片钳)技术
电极 电极 K+ Na+ Ca2+
+--+-
5
二、离子通道的特性
(1) 选择性（selectivity） Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道 (2) 门控性（gating） 化学门控：膜外侧化学信号控制 电压门控：膜两侧电位差控制
Na+，K+，Ca2+，Cl- 等 状态：静息，激活，失活
2
一、离子通道研究简史
Patch-clamp技术 分子生物学技术
单细胞电流记录
基因克隆及蛋白表达
Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流 通道蛋白功能测定
离子通道的结构与功能
药物作用机制
新药开发
3
Patch clamp
Erwin Neher Bert Sakmann
6
离子通道的门控特征
激活门 静息态
激活门 除极化
Na+ Ca2+
激活态
失活门 K+
复极化 激活门 复活
失活门 失活态
失活门
三、离子通道分类
（一）根据激活的方式分类： 1、电压门控离子通道(voltage gated channels)
Voltage-dependent；Time-dependent 2、化学门控离子通道(ligand gated channels)
25
（2）负性频率和负性传导作用
抑制窦房结4相 Ca2+内流→4相除极速度↓ →自律性↓→心率↓
抑制房室结0相Ca2+内流→0相除极速度↓→ 房室传ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ↓
维拉帕米、地尔硫卓：作用强 硝苯地平：作用弱
整体---反射性交感神经兴奋---部分抵消
2.对平滑肌的作用
（1）血管平滑肌 全身小A舒张→外周阻力→BP↓ 冠A舒张：大输送血管、小阻力血管、侧枝血管 舒张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用较强 舒张肾脏小动脉→利尿
雷诺病—尼莫地平、硝苯地平 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—维拉帕米 对抗肿瘤药物耐药性（肿瘤耐药逆转剂）—维拉帕米
【体内过程】
口服均能吸收，首关效应大，生物利用度低， 肝中代谢，肾脏排泄
【不良反应】
1、一般反应：头痛、眩晕、颜面潮红 2、严重反应：低血压、心动过缓、传导阻滞 及心功能抑制。
4.对红细胞和血小板结构和功能的影响
（1）对红细胞的影响 减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤，增加红细胞 变形能力，降低血液粘滞性
（2）对血小板活化的抑制作用
5.对肾脏功能的影响
增加高血压病人肾血流量，但对肾小球滤过率 的影响小；有排钠利尿作用。
四、钙拮抗药的临床应用
1、高血压：理想的抗高血压作用 2、心绞痛(angina pectoris)：
功能：主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，
影响平滑肌的舒缩活性 11
4、氯通道(chloride channels)
分布：兴奋性细胞膜 非兴奋性细胞膜：如肥大细胞 细胞器质膜：溶酶体、线粒体
9种亚型之一：γ-氨基丁酸受体(GABA-R) 属配体门控Cl-通道，分布在CNS
GABA与GABAA受体结合→氯通道开放→ Cl-内流→细胞膜超极化→突触后抑制
维拉帕米，地尔硫卓：具有亲水分子 降低开放速率
失活态：通道关闭，不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子 延长失活时间
细胞膜外侧
去极化
Ca2+
复极化 细胞膜内侧 静止态 (d=0, f=1)
(复活)
Nif
Ver 激活态(d=1,f=1)
(失活）
失活态(d=1, f=0)
电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统 23
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二、作用于钾通道的药物
（一）钾通道阻滞药
(potassium channels blockers, PCBs)
1、选择性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX) 2、非选择性：四乙基胺（TEA）
4-氨基吡啶（4-AP） 用于肌肉麻痹，中枢抑制 3、磺酰脲类降糖药：格列苯脲 4、Ⅲ类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔
复习题：
1.离子通道的分类； 2.作用于钠通道的药物，作用于钾通道的药物 分类，用途； 3.掌握钙通道阻滞药的分类、药理作用和临床 应用。
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变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起。 Ca2+拮抗药是首选药(硝苯地平）
稳定型：劳累、激动时发作。 三类药物均可使用
不稳定型：较严重，无明显诱因，昼夜都可发作 维拉帕米和地尔硫卓效果好
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3、心律失常：室上性心动过速首选维拉帕米 4、脑血管疾病：
尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛
5、其他：
（2）其他平滑肌 松弛支气管平滑肌：防治哮喘 较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：
解痉作用，以苯烷胺类的作用最强
3. 抗动脉粥样硬化作用
①阻止钙超负荷造成的动脉壁损害 ②抑制血管平滑肌（VSMC）增殖和动脉基质 蛋白合成，增加血管壁的顺应性。 ③抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 ④降低细胞内胆固醇的水平
递质与蛋白分子上的结合位点结合而开启
（二）根据选择通透的离子分类 钠通道、钙通道、钾通道、氯通道
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1、钠通道(sodium channels)
均为电压门控离子通道。已克隆9种基因
功能：维持细胞膜兴奋性及传导性 位置：心脏、神经、肌肉细胞 特征：①电压依赖性
②激活、失活速度快 ③有特异性激动剂和阻滞剂
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2、钙通道(calcium channels)
1、电压门控性：L T N P Q R亚型 已确定心肌细胞存在L-型和T-型两种 是外钙内流的主要途径 2、受体调控性：IP3Rs，RyRs 存在细胞器上，是储钙释放的主要途径
第二信使(IP3、Ca2+)→激活受体→ 通道开放→内钙释放
故称为细胞内受体门控离子通道 10
3、钾通道(potassium channels)
分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。 1987年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。
类型：
1、电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito，If 等 2、钙依赖性钾通道： BKCa，IKCa，SKCa 等 3、内向整流钾通道：IK1 等 4、配体敏感钾通道：KATP，KAch 等
2. 频率依赖性: 通道开放越频繁，阻滞作用越强 对房室结作用占优势 对心脏选择性高；
维拉帕米，地尔硫卓 3. 电压依赖性: 除极水平越高，阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高
硝苯地平
三、钙拮抗药的药理作用
1.对心肌的作用
（1）负性肌力作用(直接作用)
间接作用：扩血管、降血压→反射性交感 神经兴奋→正性肌力（硝苯地平作用强）
(calcium antagonists)
钙离子的生理意义 参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神 经递质释放、腺体分泌等
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一、钙拮抗药的分类
（一）选择性钙拮抗药 1.二氢吡啶类（DHPs）：
硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等
2.苯并噻氮卓类（硫氮卓类，BTZs）：
地尔硫卓（diltiazem）等
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（二）钾通道开放药
(potassium channels openers, PCOs)
根据化学结构分7组
用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血 性心衰，有心肌保护作用等
第三节 钙通道阻滞药
(calcium channel blockers ，CCB)
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概 述
概念：是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖 性Ca2+通道流入细胞内的药物，又称钙拮抗药
3.苯烷胺类（PAAs）：
维拉帕米（verapamil）等
（二）非选择性钙拮抗药
普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等 20
二、钙拮抗药的作用机制
α亚基：贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位 ---与钙拮抗药结合→通道蛋白质构象变化→
阻碍Ca2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻 塞通道所致）。
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1. 通道的机能状态与药物的理化性质： 静止态：通道关闭，但可被激活； 激活态：通道开放，Ca2+转运;