04-HTS与新药发现的模式-37-中国药科大学药物筛选课件
药物发现的虚拟筛选方法 PPT课件

拓扑距离(两原子之间连接的键的个数)
(3)键矩阵:矩阵元素为相连接的两个原子之间的键级。
双键:2,三键:3。
(4)关联矩阵:是一个n×m的矩阵。
顶点(原子)作为列(n),边(化学键)作为行(m),
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如果边在顶点内,则相应的元素置为1。
3、连接表
20世纪80年代开始,成为化合物在计算机中表示的最主要方法。 首先对每个原子进行编号并列表 然后在另一表格中列出键的信息, 键级用整数表示,1表示单键,2表示双键。
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➢基本存储 分子的元素组成、原子坐标、原子连接关系 ➢其他存储 分子子结构信息,适用于生物大分子 原子电荷信息,调用时不必再计算 确定特定原子化学环境的原子类型信息
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二、化合物数据库的生产和管理
➢ 目前有很多商业化合物数据库可以利用 ➢ MDL药物数据报告(MDDR)含有115000个类药性
一个简单的图由顶点(V)和边(E)组成,因此图被定义为一个三元组<V,E,φ>, φ为映射 函数。在下面一个简单的无向图中, V={1,2,3,4}, E={e1,e2,e3,e4, e5, e6}。
e2
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e1
1
4
e3
e4 e6
2
e5
3
图也可用矩阵表示:设G=<V,E>为无向图,令mij等于顶点vi与边ej的关联 次数,则称(mij)n*m为G的关联矩阵,记为M(G)。
化合物。 ➢ 美国国家癌症研究所(NCI)数据库含有250000个
化合物。
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MDL ISIS化学数据库管理系统
ISIS系统提供了基于Oracle 数据库系统的各类化学信息系统的管理和开发工 具,可以同时管理化学结构、化学反应、生物活性及谱图等多种化学信息。
药物研发和毒性筛选培训课件

降低费用, 缩短周期
❖ 确定NCEs的毒性作用机制和定量构效关系, 指导化学家合成毒性较低的系列化合物。
❖ 毒理学家基于该类化合物的毒性机制选出合 适的体内动物实验模型,进行体内毒性评价。
药物研发和毒性筛选
减少动物, 提高成功率
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特点
❖ 涵盖的毒理学终点广 ❖ 试验方法敏感性高 ❖ 使用的样品量少 ❖ 试验周期短 ❖ 试验技术方法易于掌握,试剂及仪器费用低 ❖ 有效降低新药研发的费用,加快研发进程 ❖ 不受GLP约束
药物研发和毒性筛选
药物的基本要求
安全、有效、质量可控
Benefit / Risk
有效
药理学
质量可控
药物研发和毒性筛选
安全
毒理学
2
毒理学的研究领域
发现和识别 外源性毒物 的“潜在危 害”的“证
据”
描述性毒理学
毒理机制
应用毒理学
危险度评估和管 理法规及措施的
制订。
管理和控制
探讨作用原 理,为解毒 和安全使用 提供“理论
v 用一系列“基于知识的滤网”对虚拟库“筛选”,以“浓 缩”出能够满足预定标准的化合物。
v 这些滤网包括类药性(drug like),药代动力学性质,毒性 ,知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等 ,是通过数据库搜寻和计算化学实现的。
虚 拟 库
类 药 原 则
药 代 性 质
药物研发和毒性筛选
解剖学
X-ray MRI CT USG
生理学
USG MRSI SPECT PET IR
代谢
MRSI PET
分子
PET MRI
机能
fPET fMRI OI IR
MRI =磁共振成像; CT =电脑断层扫描; USG = 超声波扫描术y; MRSI =磁共振波谱 成像; PET =正电子成像术; SPECT =单光子发射计算机断层扫描; IR = 红外; fPET = 功能性正电子成像术; fMRI =功能性磁共振成像; OI = 光学成像
实验药理学--药物发现技术 PPT课件

Ideal
+ +
Assay theory
Competitive displacement FP assay
17
Detecting parameters
High Polarization
Low Polarization
Low Polarization
18
To determine the concentration of FITC-SR-1
Maximally bound
250 200 150 100 50 0 0 50 100 150 200 250 300 350
12
药物靶点研究的基本过程
药物靶点的发现和确证 (identification and validation) 转基因技术的应用 RNA干扰技术的应用 配基研究及配基功能研究
其他综合技术(靶点确证已成为生物科学研究重点)
13
2、HTS筛选技术
• HTS 设备的更新 (操作系统)
样品处理,筛选操作;
•
Figure 3. Molecular targets of drug therapy. Classification according to biochemical criteria. Based on a modern standard work of pharmacology, the molecular targets of all known drugs that have been characterized as safe and effective have been collected and listed 8 according to their biochemical nature (62).
药物发现与药物筛选课件

机能实验 药物作用机理研究 病理机制研究 药理作用选择性研究
优势和局限性
减少筛选药物用量提高筛选效率 减少动物用量和实验干扰
种属差异和病理变化的特殊性 观察指标局限和手工操作过程
学习交流PPT
12
药物发现简史
——高通量药物筛选
基本特点
微量化(反应体系、样品用量) 自动化(自动操作系统) 大规模(数千—数万/日) 分子细胞模型(分子靶点) 计算机管理(生物信息、数据处理) 样品库(大量样品)
1—5微克 机理明确
学习交流PPT
14
药物发现简史 —药物筛选方法比较
原始方法
基本技术 人体反应
作用类型 药效学
理论基础 临床医学
筛选形式
不定
结果评价 治疗作用
现代方法 动物实验 实验药效学
药理学 简单重复 药理作用
高通量筛选 自动化
分子靶点 反向药理学 系统筛选 作用机理
学习交流PPT
15
六、高通量药物筛选——概念
发现途径
剂型研究 理论研究 药物筛选 定向筛选 定向研究 药物筛选
随机筛选
学习交流PPT
6
药物发现的技术概览
药理研究药物设计定向筛选
生物技术
高通量筛选
生物信息 药物发现 超高通量筛选
生产生活
计算机辅助筛选
医疗实践
样品制备 组合化学
天然产物
学习交流PPT
7
四、药物筛选的基本概念
药物筛选
采用适当的方法,对可能作为药物使用的
偶然事件
主动寻找
(药物筛选)
发挥人类优势 借助有利条件
随机事件,规模效应 过程可控、条件可控
选择特定目标 绩效/工作 比低
中国药科大学药物分析PPT学习教案

检验方法和限度
检验方法:
验,在仲裁时,应以药典方法为准 。
限度: 原料药含量(% ),一般按重量计;如规定上限 为100% 时,是指药典方法可达到的数值,其 上限<101.1% 。
采用其他方法时,应与药典方法作比较 试
第7页/共44页
标准品、对照品与试药的区别
标准品: 是指用于生物鉴定、抗生素或生化药品 中含量 测定 或效价测定的标准物质,按效价单位 计,以 国家标 准品进行标定。
第20页/共44页
一部分:说明本版与欧洲药典品种
1.
凡例 二部分:适用于BP正文和附录,共有31条, 与Ch.P 类同。
三部分:为欧洲药典凡例,内容较第二 部分丰 富。
2.
其他与USP、Ch.P类同。
正文 收载品种为2663个,1361个来源与欧洲 药典( 第3版 ),
3.
附录 共分24类,每类按内容分,分别分类,如 第2类 为光谱 法
C.JP
E
D.BP
E.NF
第40页/共44页
5~8 A.附录 B.正文 C.凡例 D.通则 E.一般信息
5.药品的质量标准应处在药典的 B 6.对溶解度的解释应处在药典的 C 7.通用检测方法应处在药典的 A 8.制剂通则 A
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[X型题]
1.检验报告应有以下内容 A.供试品名称 B.外观性状 C.检验结果、结论 D.送检人盖章 E.报告的日期
第18页/共44页
3. 附录:
检查和含量测定的一般要求 所用仪器 一般检查和检定 微生物试验 生物试验和含量测定 化学试验和含量测定 物理试验和测定以及一般信息
每一类中有包含数项,各不相等。
共六类
01-绪论-中国药科大学药物筛选课件

人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法,1882年法国 出了一部药典,其中描述了52个中草药的性质。
另一方面,“洋药”大举涌入,挤占国 产药品市场,控制了一部分民族医药工业。
年度 药品进口额(亿美元) 进口药品份额%
1993
11
1994
5.5
14
1995
7.5
22
1996
8.9
23
1997
40
“如果政府不干预,中国的医药市场将在五 年内完全被国际医药大公司操纵!”
• 我国目前医药工业生产的药品大约97%是仿制外国的 品种;
•1819年Pelletier与同事Joseph Caventou合作,获得了纯的番木鳖碱 (strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎宁(quinine); 1820年他们又获得秋 水仙碱(colchicine)。
•1828年,获得了烟碱(nicotine),1832年可待因(codeine,自鸦片中提取的 碱质, 用以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。
西药发展的历程
谈到西药发展的历程,不得不谈一谈19世纪现代化学,特别是有机化学发 展的历史: •拉瓦锡(1743-1794,法国化学家, 氧发现者)奠定了现代化学基础,到19世纪 化学获得了飞速发展,特别是分析化学和有机化学。 •1845年Kolbe合成了乙酸,1856年Berthelot合成了甲烷,奠定了合成化学 基础
•1875年,从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotinine)。
新药选项筛选程序的详细内容ppt课件

在新药开发中,立项工作是直接影响新药 开发成功与否的关键问题,也是每个医药企 业密切关注的焦点。
随着人们对药物疗效和安全性的要求不 断提高,新药开发的风险也越来越高。如何有 效的规避开发的风险,立项论证极其重要。
一、新药选项筛选程序ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
4、成熟性市场
选择开发采用新工艺、新制剂、新给 药途径、新质控方法、新作用机理的药物 作为研究课题。即使是市场上趋于饱和, 竞争过度的产品,只要我们能将其进行技 术优化处理,也能重新赢得竞争力。
比如:板蓝根颗粒 霍香正气水 (右旋)氧氟沙星
5、隐性市场
选择开发社会效益好的药物作为研究课题。 此类项目能更多地得到政府组织的资助, 并能更多地引起公众关注,促进提升经济 效益。 (1)开发防治毒品成瘾、艾滋病、感染 性疾病等社会性问题疾病的药物 (2)开发防治老幼妇孺等弱势症群疾病 的药物; (3)开发能增加当地政府经济收入的药 材资源,并进行深度研究和项目转化; (4)开发珍稀名贵药材的代用品……
3、药理毒理部分
论证时应了解药效研究有无规范的动物模 型。新药指导原则中无法包括提供所有疾 病的研究模型。如果待开发项目没有已知 模型,重新建立模型难度又很大,这样的 项目最好缓上。毒理研究对动物有无特殊 要求,例如治疗艾滋病的药物是很有前景 的项目,但对实验动物的要求较高,所以 介入单位较小。
4、临床部分
(2)对某些小病种(如带状疱疹、胰腺炎 等)具有特效的治疗药,也有较稳定的市 场。
2、同类产品的调研
(1)要尽可能全面地进行同类产品的资料收 集和比较,判断该品种是处于发展中的那 一个阶段,如成长期,成熟期,还是衰退 期。
药物筛选-HTS与新药发现的模式-37

三、HTS的理论基础-反向药理学
反向药理学(reverse pharmacology)是相对于 传统药理学研究过程而提出的新的研究思路,是 对HTS引发的研究过程的概括
传统药理学研究过程
反向药理学研究过程
人类疾病相关动物模型
药物筛选发现有效药物 候选药物 药效学研究 组织、器官水平研究 作用机理研究 分子细胞水平研究
随机筛选遭到冷落,新药研制部门 特别是药物产业部门很少依靠随机 筛选做为发现新药的主要手段
二、 经验式重复筛选
使用最为广泛的传统的筛选方法 主要特点:
•合成筛选紧密配合,经重复性(trial and error) 试验过程,根据构效关系(SAR),不断对化合 物进行结构修饰(structural modification),找到 选择性导向或候选化合物。
成功的药物合理设计可大量减少化学合成和生物筛选的工作量,提高新药发 现的机率,降低基金投入。
“计算机虚拟筛选”与“高通量筛选”技术 完美结合大大加速了新药发现进程
Summary:
药物筛选
分子生物学、结构生 物学、基因组、蛋白 质组、组合化学、高 通量筛选、计算机辅 助药物设计、生物信 息学与化学信息学 ( 数 据库学)、化学生物学
(2~3 years)
Fail early Strategy?!
新药筛选基本方法
一、 随机筛选
•最经典筛选方式。曾发挥重要作用, 50~60年代较为通用。
•它用一个或多种生物实验手段评筛化合物或自然资源。
现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛选得到的
随机筛选典型代表 •细菌培养法 从自然资源中筛选抗菌素; •瘤株细胞培养法 从多种来源的化学物质中筛选抗癌药物; 70年代后利用受体(竞争)结合法随机筛选神经-精神 性药物等。
药物靶标发现与筛选PPT课件

药物靶标发现与筛选的前景
基因组学和蛋白质组学的发展
随着基因组学和蛋白质组学技术的不断发展,将为药物靶标发现与筛选提供更广泛和深入 的视角。
人工智能和机器学习技术的应用
人工智能和机器学习技术有助于从大量数据中挖掘有用的信息,提高药物靶标发现与筛选 的效率和准确性。
免疫疗法和基因疗法的兴起
免疫疗法和基因疗法等新兴治疗方法的兴起,将为药物靶标发现与筛选提供新的方向和机 会。
案例三:代谢性疾病药物靶标发现与筛选
总结词
代谢性疾病是一类常见的慢性疾病,代谢性疾病药物 靶标发现与筛选对于代谢性疾病的治疗具有重要意义 。
详细描述
代谢性疾病药物靶标发现与筛选主要涉及代谢组学、糖 生物学和脂类生物学等领域的研究。通过对糖、脂肪、 蛋白质等代谢物质的深入研究,科学家们可以发现代谢 性疾病中关键的分子靶点,进而筛选出具有调节代谢平 衡和缓解症状的药物候选物。这些药物候选物经过临床 试验验证后,可以用于代谢性疾病治疗,降低患者的血 糖、血脂和血压水平,预防心血管疾病和糖尿病等并发 症的发生。
虚拟筛选方法
虚拟筛选方法
利用计算机模拟技术,对大规模 化合物库进行虚拟筛选,发现具 有潜在活性的小分子化合物,从
而筛选潜在的药物靶标。
数据库构建
建立大规模化合物库和靶标数据库, 为虚拟筛选提供数据基础。
分子对接模拟
利用分子对接技术,模拟小分子化 合物与靶标蛋白的相互作用,预测 其活性,进一步筛选潜在的药物靶 标。
药物靶标筛选提供依据。
基因表达谱分析
通过比较正常和疾病状态下的基 因表达谱,发现差异表达的基因,
进一步筛选潜在的药物靶标。
蛋白质组学筛选方法
蛋白质组学筛选方法
利用蛋白质组学技术,如质谱分析和 蛋白质芯片等,发现与疾病相关的蛋 白质,从而筛选潜在的药物靶标。
高通量虚拟筛选(HTS)与药物先导物的发现

高通量虚拟筛选应用实例
激动剂受体对接结果
100万化合物中,只有1%的结合能低于-40KJ/mol 已知激动剂(配体)的结合能在-33~-46KJ/mol之间 类固醇配体结合能在-41~-46KJ/mol之间,非类固醇配体 得分较差 根据预测的结合活性可以很好地区分配体与随机挑选的化合物
实例一
雌 激 素 受 体 激 动 剂 和 拮 抗 剂
虚
拟
要求库中的化合物具有足够的分子多样性
筛
选
方
法
高通量虚拟筛选策略与方法
基
于
现在应用于分子对接的打分函数
分
♦基于回归的参数
子
♦基于知识的打分函数——根据已知复合物结构,计算作用力统计值
对
♦基于力场的打分函数——以分子间作用力表达,忽略熵变
接
应用较普遍
的
♦一致性打分——以不同方法分别打分,统计出打分值排名
分
子
主要是对化合物进行ADME/Tox(吸收、分布、排泄以及毒性)评价,
对
以判断化合物是否是类药(drug-like)分子,并过滤掉非类药分子。
接
的
虚
根据5规则等经验规则和计算方法 ,以预测分子的体积、表面积、
拟
偶极矩以及疏水性等物理化学性质,代谢性质和毒性等性质,先
筛
将化合物数据库中的非类药性分子过滤掉,从而可以节省虚拟筛
高通量虚拟筛选 与药物先导物的发现
连智慧
主要内容
高通量虚拟筛选策略与方法
基于药效基团的数据库搜寻
基于分子对接的虚拟筛选方法
高通量虚拟筛选的一般流程
虚拟筛选在先导化合物发现中的应用 高通量虚拟筛选应用实例
需要区分的三个概念
药物设计学药物发现的虚拟筛选方法课件

从头(ab initio)预测法 穿针引线(threading)法 同源模建(homology modeling)法
1.寻找同源模板:分辨率,有否晶体X-射线 衍射结构,BLAST SCORE
G蛋白偶联受体(GPCR):牛视紫质
(PDB)
酪氨酸磷酸酶的折叠结构
2.用T-COFFEE计算,确定目标和模板之间一
1.8-3.8 Å
H
H
药物设计学药物发现的虚拟筛选方法
21
基于受体(Receptor)的数据库搜寻方法
分子对接法(Docking): 将小分子配体对接到受体的活性位点,搜寻其合理的取向
和构象,使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。 在药物设计中,分子对接方法主要用来从化合物数据库中
搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子,从而发现全 新的先导化合物。分子对接由于从整体上考虑配体与受体的 结合效果,所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作 用较好,整体结合欠佳的情况。 目前具代表性的分子对接软件: DOCK、F1exX 和 GOLD。
药物设计学药物发现的虚拟筛选方法
22
对接问题:受体的结构已知,设计可置于受体的连接 腔里,形成低内能受体-药物复合物的小分子药物。
对接问题的限制 :迄今为止,采用X-射线衍射结晶法或核磁 共振技术详尽研究过的受体数量较少,大部分受体的三维结 构不清楚。
药物设计学药物发现的虚拟筛选方法
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三维结构搜寻的搜寻算法
的巯基(-SH)与肉桂硫胺的C=C 双键作用
药物设计学药物发现的虚拟筛选方法
4
第二节 化学信息处理 一、化学信息的表示方法
1、一维结构表示
SMILES编码的立体化学信息表 示
药物发现和药物筛选培训课件

途径 生产、生活 医疗实践 研究过程 理论指导 定向研究 药物筛选
药物发现和药物筛选
举例
奎宁、强心甙、…… 丙戊酸钠、醋氨 酚、……
青霉素、……
扎那米韦、中药 ……
半合成抗生素……
全新药物……
4
三、药物发现的基本特点
方式 偶然发现
主动寻找
(药物筛选)
特点 有效 直接 机遇 发挥人类优势 借助有利条件 选择特定目标
六、高通量药物筛选——概念
什么是高通量药物筛选?
高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评 价方法(模型),通过自动化手段,对大量样品进行 生物活性或药理作用的检测,发现新药的过程。高通 量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。
药物发现和药物筛选
16
高通量药物筛选——理论基础
传统药理学研究
反向药理学研究
动物模型
药物作用分子靶点
↓
↓
药效学筛选
活性化合物
↓
↓
活性化合物
作用机理研究
↓
↓
分子细胞水平研究
药效学研究
↓
↓
作用机理研究
疾病相关动物模型研究
↓
↓
药物开发研究
药物发现和药物筛选
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现代药物发现的理论基础
药理学与反向药理学 传统药物的传统理论 现代药物的药理学基础--指导新药发现 基于靶点的药物发现--反向药理学尚未
药物疗效研究 药物安全评价 药物代谢研究 中药新药研究
I 期临床研究 II 期临床研究 III期临床研究
IV临床
上市
活 性化合物
候 选药物
新药
新药发现
临床前研究
临床研究 新药上市
药物化学04新药研究概论[可修改版ppt]
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• 应与 hit 相区别
Lead compounds
• A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.
新药研发过程
3、临床试验(或临床验证),获得 NDA(new drug approval)
• Phase I: 20-30例健康受试者 • Phase II: 不少于100例典型患者 • Phase III: 不少于300例患者
4、上市后研究,临床药理
一类试生产期,Phase IV: >2000例
• 新颖的结构类型(分子多样性) • 独特的药理活性 • 资源有限及地域性差异 • 有效成分含量很低 • 大多数结构复杂,作用强度不同
天然生物活性物质作为先导物
• 青蒿素
黄花蒿 Artemisia annula
青蒿素 Artemisinin
蒿甲醚 Artemether
O O
O O
O
生物利用度较低 复发率高
• 分子的相似性
• 基于内源性配体分子的药物设计 • 过渡态类似物 • 肽模拟物 • 生物电子等排置换 • 类似物变换 • 药物合成的中间体 • 基于代谢转化
天然生物活性物质作为先导物
发现新药物的药物筛选技术

发现新药物的药物筛选技术药物是人们治疗疾病的重要手段之一,而发现一种有效的新药物是一个复杂的过程。
药物筛选技术作为药物研发过程中的一个重要组成部分,是在对大量的化合物进行筛选以寻找可能具有药理活性的分子的过程。
本文将介绍一些常用的药物筛选技术,并分析其优缺点,希望能对药学研究者们有所帮助。
一、高通量筛选技术高通量筛选技术(High Throughput Screening, HTS)是一种目前被广泛使用的药物筛选技术,其特点是快速、高效、准确。
该技术用于寻找药物分子的主要优点是可以对数百万个化合物进行快速筛选,从中挑选出具有潜在药物活性的物质。
与传统的药物筛选方法相比,HTS技术具有快速高效、成本低廉等优点,对于加快药物研发过程有着非常重要的作用。
HTS技术的流程一般包括以下几个步骤:获取化合物样本库、建立特定的细胞体系、设计合适的检测系统、通过自动化设备进行化合物筛选、数据分析和验证等。
对于HTS技术的实施,需要进行前期的系列优化,以选择适合的细胞体系、检测系统和筛选条件,从而保证筛选的准确性和可靠性。
虽然HTS技术具有许多优点,但是其也存在一些限制,例如它只能检测确定的细胞表型,对于一些异质群体、多个药物靶点等情况的处理较为困难,同时该技术有可能会产生假阳性或者假阴性结果。
因此,其在药物研发中的应用与其他技术相结合,从而得到合理的使用,提高筛选的效率。
二、虚拟筛选技术虚拟筛选技术(Virtual Screening, VS)是一种基于计算机的药物筛选方法,它基于传统的分子模拟技术,利用分子动力学模拟、本体论数据、分子模拟等方法,对药物分子进行模拟计算,以挑选可能具有药理活性和选择性的化合物。
相对于传统的药物筛选技术,虚拟筛选技术的优点在于其能够对特定的化合物进行高效快捷的筛选,并预测其与药物靶点的相互作用及其生物活性等方面的性质。
目前虚拟筛选技术主要分为两种:基于结构和基于药物大数据挖掘的VS技术。
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活性化合物 Hits) (Hits)
先导结构 (Leads)及优化 (Leads)及优化 2-3 年 药物候选物 (candidate compounds) compounds) 临床前研究
2-3 年 随机筛选 10, 000 ~ 20, 000 化合物
2-3 年
周期长: 10周期长: 10-15 年 耗资大: 耗资大: >8 亿美元 风险高: 个上市新药仅1 风险高: 7个上市新药仅1个盈利
• 全面评价Hits的药用价值; 全面评价Hits的药用价值; Hits的药用价值 • 综合分析后,确定在结构和作用方面具有新颖性和开 综合分析后, 发价值的先导化合物( leads); 发价值的先导化合物(lead compound, leads); • 对Leads进行结构优化,得到活性更高、确点更少的 Leads进行结构优化 得到活性更高、 进行结构优化, 活性物质。 活性物质。
反向药理学研究过程 药物作用分子靶点 药物筛选, 药物筛选,HTS 活性化合物 作用机理研究 组织、 组织、器官水平研究 药效学研究 疾病相关动物模型研究 药物开发
传统药理学研究方法有两个重要的制约环节: 传统药理学研究方法有两个重要的制约环节:
以药效学作为观察指标进行药物筛选,效率低、规模小、 1. 以药效学作为观察指标进行药物筛选,效率低、规模小、 成本高、难度大,制约了新药发展的速度; 成本高、难度大,制约了新药发展的速度; 2. 机理研究难度大,往往需要进行大量的探索工作,从多 机理研究难度大,往往需要进行大量的探索工作, 方面、多角度研究; 方面、多角度研究; 例子:强心苷类药物,几十年后才明确其抑制钠钾ATP ATP酶 3. 例子:强心苷类药物,几十年后才明确其抑制钠钾ATP酶, 增加心肌收缩力。 增加心肌收缩力。
新药 研究 档案 建立
Pre-clinic Study
2011-9-2
(1~3 years)
25
新药 研究 档案 建立
I 期临床 II 期临床 III 期临床 慢性毒性 研究
注册 备案 新药 管理
Clinic Study
(3-6 years) -
注册 备案 新药 管理 注册后事务活动 (批准注册) 批准注册)
Drug Development
(2~3 years) ~
Fail early Strategy?! ?!
新药筛选基本方法
一、 随机筛选 •最经典筛选方式。曾发挥重要作用, 50~60年代较为通用。 最经典筛选方式。曾发挥重要作用, 50~60年代较为通用 年代较为通用。 最经典筛选方式 •它用一个或多种生物实验手段评筛化合物或自然资源。 它用一个或多种生物实验手段评筛化合物或自然资源。 它用一个或多种生物实验手段评筛化合物或自然资源 现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛选得到的 随机筛选典型代表 •细菌培养法 从自然资源中筛选抗菌素; 细菌培养法 从自然资源中筛选抗菌素; •瘤株细胞培养法 从多种来源的化学物质中筛选抗癌药物; 瘤株细胞培养法 70年代后利用受体(竞争)结合法随机筛选神经-精神 70年代后利用受体(竞争) 年代后利用受体 性药物等。 性药物等。
(continued)
二、HTS的基本原理 的基本原理
HTS以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选: 以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选: 以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选 CellCell-free Assays: 1,样品与靶点的相互作用 直接法 间接法 药物直接用同位素
四、应用HTS发现药物的基本过程 应用HTS发现药物的基本过程 HTS
初筛和复筛( screening):是在分子、 ):是在分子 1. 初筛和复筛(primary screening):是在分子、 细胞水平证明某一样品对该靶点具有药理活性 或亲和力)。 HTS的最基本表现 )。是 的最基本表现。 (或亲和力)。是HTS的最基本表现。 • 初筛:一个样品浓度 初筛: • 复筛:系列浓度,得到对该靶点的作用特 复筛:系列浓度, 作用强度和量效关系, 点、作用强度和量效关系,由此发现活性 化合物( hits) 化合物(active sample, hits)
大量的数据
3,新型检测仪器的研制成功使HTS成为现实 ,新型检测仪器的研制成功使 成为现实
高灵敏度、 高灵敏度、高密度检测仪器
检测速度不断加快: 检测速度不断加快: 96、384、1536孔板 、 、 孔板
同一台仪器检测指标不断增多: 同一台仪器检测指标不断增多: 各种波长的可见光、 各种波长的可见光、 紫外光、 紫外光、荧光
随机筛选遭到冷落,新药研制部门 特别是药物产业部门很少依靠随机 特别是药物产业部门很少依靠随机 筛选做为发现新药的主要手段
二、 经验式重复筛选
使用最为广泛的传统的筛选方法 主要特点: •合成筛选紧密配合,经重复性(trial and error) 合成筛选紧密配合,经重复性(trial error) 合成筛选紧密配合,经重复性( 试验过程,根据构效关系(SAR),不断对化合 物进行结构修饰(structural modification) 物进行结构修饰(structural modification),找到 选择性导向或候选化合物。 •属于定向合成与筛选,成败的关键在于确定适当 属于定向合成与筛选,成败的关键在于确定适当 属于定向合成与筛选,成败的关键在于确定 筛选目标和范围,选好靶标(target target)和筛选指标。 筛选目标和范围,选好靶标(target)和筛选指标。
除去抗感染、抗病毒和抗寄生虫类药物以外, 除去抗感染、抗病毒和抗寄生虫类药物以外,制药工业 用来做为药物靶向筛选的靶标已有417 417种 用来做为药物靶向筛选的靶标已有417种,包括受体 、酶、离子通道等,涉及10个系统的功能。在人类基因 离子通道等,涉及10个系统的功能。 10个系统的功能 组计划完成后这种靶标可增至3000 4000个 3000- 组计划完成后这种靶标可增至3000-4000个。 30, 据统计,人类疾病有30 000种 据统计,人类疾病有30,000种,但药物能控制和改 善的只有100 150种 100- 善的只有100-150种。未得到控制和改善的疾病大 多数与基因有关,每一种疾病大约涉及5 10个基因 个基因。 多数与基因有关,每一种疾病大约涉及5-10个基因。
第二篇论文: 第二篇论文:后基因组时代药物发现新模式 1. 药物发现的流程 药物筛选平台建设; 药物发现的流程,药物筛选平台建设 药物筛选平台建设; 2. 基因组学在药物发现中有何应用? 基因组学在药物发现中有何应用? 3. 后基因组时代药物发现有哪些新模式? 后基因组时代药物发现有哪些新模式?
高通量药物筛选与新药发现的模式 (High-Throughput Screen, HTS) )
2.
深入筛选( screening): ):在初筛 深入筛选(secondary screening):在初筛 和复筛的基础上, Hits采用与初筛不同但相 和复筛的基础上,将Hits采用与初筛不同但相 关的分子、细胞模型作进一步的筛选, 关的分子、细胞模型作进一步的筛选,明确其 选择性、细胞毒及其他性质。 选择性、细胞毒及其他性质。
2,自动化技术是实现HTS的重要技术手段 自动化技术是实现HTS的重要技术手段 HTS
计算机科学 HTS的自 HTS的自 动化设备 20世纪80年代 20世纪80年代 世纪80 自动化 机械化 大规模 重复性 实验
自动化 控制技术
样品数 数个/每人/ 数个/每人/每日 数千/每人/ 数千/每人/每日 数万/每人/ 数万/每人/每日 高速计算机
的理论基础- 三、HTS的理论基础-反向药理学 的理论基础
反向药理学( 反向药理学(reverse pharmacology)是相对于 ) 传统药理学研究过程而提出的新的研究思路, 传统药理学研究过程而提出的新的研究思路,是 对HTS引发的研究过程的概括 引发的研究过程的概括
传统药理学研究过程 人类疾病相关动物模型 药物筛选发现有效药物 候选药物 药效学研究 组织、 组织、器官水平研究 作用机理研究 分子细胞水平研究
?
临床研究
(phase I, II, III)
3-4 年 上市
一、高通量药物筛选技术的形成过程
• 高通量药物筛选(HTS)的特点:微量化、 高通量药物筛选( )的特点:微量化、 自动化、规模化和高效率; 自动化、规模化和高效率; • HTS的形成过程实际上是多学科技术共同 的形成过程实际上是多学科技术共同 发展的结果。 发展的结果。
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(2 ~ 4 years)
先 导 化 合 物
•第二、三轮活性评价 第二、三轮活性评价 第二 •制剂稳定性研究 制剂稳定性 制剂稳定性研究 •代谢和药物动力学研究 代谢和药物动力学研究 代谢和药物 •毒理学研究:急性、 毒理学研究 急性、 研究: 亚急性毒性、 亚急性毒性、 生殖毒性等等。 生殖毒性等等。
3.确证筛选( screening): ):对 3.确证筛选(confirmatory screening):对 确证筛选 Leads或优化后被选定的活性最好的化合物进行 Leads或优化后被选定的活性最好的化合物进行 更深入广泛的研究,包括:药理作用、药代、 更深入广泛的研究,包括:药理作用、药代、 毒理等,确定开发前景, 毒理等,确定开发前景,得到药物候选化合物 (candidate compounds) compounds)
4,计算机技术在HTS中发挥极为重要的作用 ,计算机技术在 中发挥极为重要的作用
数据 库的 建立 结果的处 理、分析 和存储
信息 管理
此外,样品的收集储存库和信息数据库的建立; 此外,样品的收集储存库和信息数据库的建立; 大量筛选数据产生的更多的生物信息, 大量筛选数据产生的更多的生物信息,等。
(to be continued)
1,生命科学研究的微量化为HTS创造了条件 生命科学研究的微量化为HTS创造了条件 HTS