杂质研究及案例分析
SFDA化学药物杂质研究的技术指导原则
在药品的研发、生产和储运过程中，应采取有效的控制措施，确保杂质的产生和存在符 合限量标准要求。
03
杂质研究技术指导原则
杂质检测方法择与验证
总结词
杂质检测方法应选择灵敏度高、专属性 强、操作简便的方法，并经过验证确保 准确可靠。
VS
详细描述
根据待测杂质的性质和含量，选择合适的 检测方法，如高效液相色谱法、气相色谱 法、质谱法等。验证方法时应考虑方法的 线性、灵敏度、特异性、重现性、稳定性 等因素，确保其能够准确测定杂质含量。
通过文献调研、生产过程分析等手段，确定 可能存在的杂质。
杂质分离与纯化
采用合适的分离与纯化技术，如色谱法、沉 淀法等，将杂质从主成分中分离出来。
杂质鉴定
通过理化性质、光谱分析等方法，对杂质的 化学结构进行鉴定。
杂质安全性评估
根据杂质的结构和性质，进行毒理学、药理 学等方面的安全性评估。
研究数据记录与报告撰写规范
SFDA化学药物杂质研究的技 术指导原则
• 引言 • 化学药物杂质概述 • 杂质研究技术指导原则 • 杂质研究流程与规范 • 案例分析与实践应用 • 总结与展望
01
引言
背景介绍
化学药物杂质研究是药品研发和生产 过程中的重要环节，对于保证药品质 量和安全性具有重要意义。
随着制药行业的发展和监管要求的提 高，对化学药物杂质研究的规范化和 标准化需求日益凸显。
案例二：某抗生素药物杂质研究
总结词
多角度探究，综合评估
详细描述
针对某抗生素药物，对其杂质进行了多角度探究，包括 杂质的结构、性质、分离分析方法等。同时，结合临床 用药安全性和生产质量控制要求，对杂质的限量进行了 综合评估，为药品注册和生产提供了科学依据。
CDE培训课件杂质研究及案例分析课程
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例杂质分类2006年文献报道的杂质分类2017年ICH M7文件杂质分类ICH M7文件翻译稿两个文件非常相似：把需要评估的杂质分成5类，ICH M7翻译稿更直观，包含了拟定的控制策略。
两个文件的最大区别是（红色方框）：早期采用Genotoxic（遗传毒性），后期ICH M7采用Mutagenic（致突变性）。
细读上述分类，随着毒性杂质的研究，一些分类的细节问题随之暴露，例如：有致突变性无致癌性？有致癌性无致突变性？无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类有风险吗？1：遗传毒性杂质（GTIs）和致突变杂质（MI）有什么区别？遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），包含致突变杂质和致染色体畸变的非致突变杂质。
致突变杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。
致突变性(Mutagenicity)通常由标准的细菌回复突变试验（Ames试验）结果判定。
一般非致突变机制的遗传毒性杂质以一般杂质水平存在时，通常可忽略其致癌风险。
ICH M7文件关注的是致突变杂质，不是遗传毒性杂质。
2：有警示结构的杂质就一定是致癌性或者致突变杂质吗？ICH M7文件杂质分类第五类，有警示结构但是有数据证明无致突变性和无致癌性。
以香芹酮（α,β-unsaturated ketone，CAS：2244-16-8）为例：含有警示结构，其致突变性测试是阴性，致染色体畸变性测试是阳性，无致癌活性。
属于Class 5分类。
3：没有警示结构的杂质就不是致癌性或者致突变杂质吗？以二乙醇胺（CAS：111-42-2）为例：无警示结构，但有致癌数据，属于Class 1。
硼酸酯类和硼酸类，无警示结构，无致癌数据，但是部分化合物致突变性显示阳性，属于Class 2。
无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类是有风险的，需要进行(Q)SAR预测或者Ames测试去降低风险。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
质量事故案例分析
质量事故案例分析1、[异常情况]:A胶囊在充填好质量部门检验时,发现胶囊中混有性状不同的药粉,经检验为另外品种的药粉..[调查结果]:胶囊填充时，胶囊充填机附属吸尘器出了故障，维修人员检修后能运转便交付操作人员使用，操作人员用了一段时间发现没有吸尘效果，原来是吸尘器反转，且将一些积累在吸尘器中的别的品种的药粉吹入充填的胶囊中，操作人员让维修人员反转的吸尘器改正后，继续生产，未能发现对产品质量的影响[分析改进]:1.维修人员未能正确履行维修职责,修理完后没有进行认真检查,虽然吸尘器能动,却是反转!所以说并没修好.2.机器维修之后没有验收程序,或者说有这个程序没有执行.机器的维修哪怕只是换一个插头(本案例就是插头接线反了)也应该有严谨的验收程序.3.机器维修好以后,重新开机时,监控的频次和范围应相当于新开机时.2、[异常情况]:某药液pH不均匀，且有色差现象。
[调查结果]:配药过程中NaOH未按要求配置成10％溶液后加入，操作工直接将NaOH投入调节pH，导致底部药液pH偏高，颜色发黄。
[分析改进]:加强工艺监督，按照工艺需要调节pH的品种由QA监督调节。
3、[异常情况]:某颗粒剂铝塑复合袋密闭不严,稍加挤压即开口。
[调查结果]:热封过程中前一卷铝塑复合膜用完后,更换同一厂家的复合膜后未重新调整热封压力及温度,结果因两卷复合膜厚度有差异导致未完全热封。
[分析改进]:国产的铝塑复合膜质量的均匀性还不是很好,以后每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。
另外，除了定时检查外，每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。
4、[异常情况]:放错了说明书，把其它品种的说明书放到了该品种。
[调查结果]:做完前面一个品种后没有没有彻底清或没有按要求管理好说明书。
[分析改进]:清场后要认真检查，做到清场后应无上批遗留物。
说明书应做到专人发放。
5、[异常情况]:输液盐、糖花盖[调查结果]:灭菌温度异常[分析改进]:将F0值修正后结果满意6、[异常情况]:某颗粒剂两批颗粒颜色有明显差异[调查结果]:有一批干燥箱的控温突然失灵,致使温度过高所制.[分析改进]:操作前要认真检查设备情况,并严格监视,如有异常情况,及时处理!质量是企业的生命啊,每一个环节都要做到质量第一!一般的批记录在生产前的确认时，要求检查并填写所用设备是否正常。
10.化药注射剂元素杂质研究
2μg/ml→3μg/ml • 纠正Ni吸入途径PDE
• 2017.06 加入ICH • 2020.01 发布第7号公告
*幻灯片中Q3D均指R1版本
3
一、前言
安全性评估
风险评估和 风险控制
2
二、风险评估
风
险
1 识别药品中已知和潜在元素杂质来源
100kg 8kg 0.2kg
1.44kg
0.24kg 1L 980L
单剂量处方 （1ml） 100mg 8mg 0.2mg
1.44mg
0.24mg 0.001ml 0.98ml
19
来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2
六、案例-药品组分评估
风险评估
原料药
原料药由3个起始物料（SM）经五步反应合成
包装系统可能迁移至原料药和药品中的元素
• 直接接触药液容器/ 组件相容性研究
• 使用符合药典标 准的注射用水可 以降低风险
水
生产设备
原料药 • 有意添加的催化剂或无机试剂
• 包装系统相 容性研究
• 可能存在的元素
药品中 元素杂质
包装系统
辅料 • 同原料药
6
来源：ICH Q3D；参考：《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》
• 对于一些具有固有变异性的组分（如矿物来源辅料），还需要额外数据
风险评估总结
• 以表格和文字形式对评估考虑和结论进行总结
10
来源：ICH Q3D
三、风险控制
药品中元素杂质水平超过控制阈值，需采 取额外措施
变更生产工艺，通过纯化步骤，降低至控制阈值之下
基因毒性杂质
由LD50推算PDE值建议
《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的 mg/kg/天 LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000，公式中的70是欧洲人的评价体重 如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，推荐公式应该是NOEL=LD50/2000 （见参考文献） 不推荐在基因毒物质研究中使用
4.药品杂质毒性判别方法 5.药品杂质研究限度策略 6.药品杂质风险评估的分析方法建立策略
1.药品杂质研究的法规依据
杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质 产品质量重点关注杂质：工艺杂质、 降解杂质 安全性重点关注高毒性杂质：致癌、致突变类杂杂质 中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药典等各国药典
在检索剂量数据前需要全面检索该物质是否有致癌致畸性，例如氯乙酸CPDB数据TD50显示阴性 盐酸盐的药物在重结晶过程中的接触醇类容易产生氯代烷烃，单一卤代物在M7中有36ug/day指导规则 关注环氧丙醇、环氧氯丙烷、3-氯-1,2-丙二醇三者之间的转化关系 毒性数据会被不断的更新，更多的研究数据会被不断的上传
已知杂质研究策略讨论 结构已知的杂质研究：起始物料及其已知杂质、中间体、试剂、反应副产物、降解产物
根据工艺路线梳理出产品待研究的杂质清单 进行毒性杂质评估分类：文献报道、软件预测 根据各国药典及ICH Q A\B\C规则分别建立有关物质和溶剂残留方法 建立满足专属性和灵敏度的方法（LOQ<30%限度浓度），收集多批次API中目标杂质含量 基于已有的有关物质方法和溶剂残留方法，增加供试品浓度或改变检测器 基于杂质检出情况制定杂质添加实验，考察工艺的杂质的去除能力 基于杂质分类、毒性评估、产品检出情况制定方法学验证策略及产品控制策略
化药注射剂元素杂质研究---刘丽鹤
六、案例-药品组分评估
➢风险评估
原料药
✓ 原料药由3个起始物料（SM）经五步反应合成
✓ SM1合成倒数第二步使用了Rh催化剂
• SM1质量标准中规定Rh≤100μg/g • 清除研究表明原料药合成工艺第二步对Rh清除倍数为100倍 • 假设有1μg/g被带入原料药中，根据日剂量，制剂中Rh为0.1μg/day，低于控制阈值，
18
来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2
六、案例-药品组分评估
✓ 采用经过验证的分析方法（ICP-OES和ICP-MS），在原料药放行 检查中积累元素杂质数据
包括催化剂（Rh、Pd）、1类元素（As、Cd、Hg、Pb）、2A类元素（Co、V、Ni）及不锈钢 生产设备可能引入的其他元素（Cr）
➢潜在来源
在原辅料等药品组分生产中有意添加元素
非有意添加但在药品生产所用原辅料及水中可能存在的元素
生产设备可能引入到原料药和/或药品中的元素
包装系统可能迁移至原料药和药品中的元素
• 直接接触药液容器/ 组件相容性研究
• 使用符合药典标 准的注射用水可 以降低风险
水
生产设备
原料药 • 有意添加的催化剂或无机试剂
制定辅料或物料（如合成中间体）的控制标准 制定原料药的控制标准 制定药品的控制标准
选择合适的包装系统
9
来源：ICH Q3D
三、风险控制
➢根据ICH Q6A原则对元素杂质进行定期检查
• 当风险评估表明不用进行常规检查，但需要额外保证措施时，可 以对药品或药品组分进行定期检查
• 例：原料药合成最后步骤使用钯碳催化剂，三批生产规模样品中 钯为24%、19%、22%PDE（Option 2b）
案例分析
案例分析案例1：案情介绍2002年，我国某进出口公司向巴西出口一批非食用玉米。
合同规定：品质为适销品质，以98%的纯度为标准，杂质小于2%，运输方式为海运，支付方式采用远期汇票承兑交单，以给予对方一定的资金融通。
合同生效后两个月货到买方，买方以当地的检验证书证明货物质量比原合同规定低，黄曲酶菌累计超标为由，拒收实物。
经查实，原货物品质不妨碍其销售，对方违约主要是由于当时市场价格下跌。
经多次洽谈，我方以降价30%完成合同。
案情分析从上述案例不难看出，出口公司明知道风险条款的存在，但对风险估计不足，也存有侥幸心理，为促成交易成功，轻易跳进对方设下的陷阱。
所以，只有把握“风险条款”。
才能把握住商机，在商战中立于不败之地。
此案中，支付方式、品质条款，对于出口方来讲均存在很大的风险性。
品质方面，虽考虑到了农产品的品质在备货时很难准确把握，用“适销品质”来补充，但没有采用品质增减价条款具体地说明在品质出现不同程度的不符时的处理方式。
另外，玉米本身具有易滋生黄曲酶菌的特点，长时间的运输更加快其增长速度。
对于这种可以预料但难以避免的状况，在品质条款中没有任何说明，给对方拒收货物提供了机会。
在支付方式上，远期汇票承兑交单，货到付款，虽是我国对南美贸易中普遍采用的方式，但这种方式过于注重促成合同的成立。
风险极大，特别容易被对方恶意利用。
在市场形式对其不利的情况下，买方往往以其他条款为由或拒收货物，或大幅度压价。
该案例便属典型的恶意利用“软条款”的例子。
那么，如何规避风险?国际贸易合同商谈中，条款的订立会直接影响到买卖双方的利益，在具体贸易中，应尽量避免易产生纠纷的“风险条款”。
合理把握条款，最大限度地避免风险，是签订合同成败的关键。
案例2我国某出口企业欲与加拿大某进口商以每公吨800加元CIF魁北克成交一批货物。
合同规定：12月装船，即期信用证付款。
问：“12月装船”这一条件是否接受?评析：“12月装船”这一条件不可以接受。
原料药质量控制研究案例分析及技术要求
案例分析
原料药-粒度
激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目
案例分析
分析方法3.2.S.4.2
基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标
现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行 版ICH成员国药典标准 USP、 BP/EP、JP 目前技 术评审中对该品种的技术要求 …
案例分析
标准项目设置
标准要求设置常规项目 根据产品特点，确定针对性项目 检测项目互补性，原料和制剂关联性 根据研发过程变更情况，进行相应对比研究
专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法
的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一
方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多 组分原料）。 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立 准确度方法的测定结果比较。
精密度和耐用性
精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取 样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间
值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法 计算斜率比，求出平均值、RSD，得出相对校正因子。 仪器代表性 3-5台不同品牌色谱仪测定结果平均值
校正因子的验证
标准物质量值确认 杂质、主成分标准物质来源、标定数据-量值测
定及传递的准确性。 测定方法的验证 与经验证的方法一致 终点验证 同批样品测定结果的比较
据，说明文献缺陷，列表说明。
含量测定方法验证
有关物质验证
异构体方法验证
残留溶剂方法验证
案例分析
采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较 了分离度效果、杂质个数
原料药质量研究：异构体杂质的研究
原料药质量研究：异构体杂质的研究什么是同分异构体？⼴义就是分⼦量⼀样，结构不⼀样，例如醇和醚就可能是同分异构体，但是对于药物研发的异构体杂质来讲，就不是简单的分⼦量⼀样，还需要官能团⼀样。
什么是同系物？官能团⼀样的同时，相差n个CH2的碳。
对于药物研发的同系物杂质，⼀般官能团⼀样的同时，碳个数⼀般相差不⼤，1-3个。
杂质种类和控制药物研发中的异构体杂质主要包括以下⼏种情况：1. 碳碳双键的顺反异构体杂质（顺反异构）。
2. ⼀个⼿性中⼼的对映异构体杂质，多个⼿性中⼼的对映异构体杂质和⾮对映异构体杂质（光学异构）。
3. 相近活性不同位置的取代或者加成的位置异构体杂质（位置异构）。
4. 相同个数碳的碳链异构体杂质（碳链异构）。
5. 药物研发中，有时候因为物料来源问题，可能涉及到同系物杂质问题，这些杂质也统筹为异构体杂质研究，因为结构相似，只是碳个数不⼀样，理化性质可能和异构体杂质类似。
与API或者中间体结构相似，⼤多数情况下，去除能⼒有限，是⼯艺研究的重点。
如果能在前期控制，⼀定要在前期控制，质量研究压⼒前移。
这⾥的前期⼀般指引⼊异构体的源头。
例如，起始原料的位置异构体研究和控制，某物料碳链异构体杂质的研究和控制。
如果源头控制位置异构体或者碳链异构体到⼀定限度以下，例如0.10%以下，在API中不控制其衍⽣物，其风险是很低的。
光学异构体杂质虽然可以在源头研究和控制，但是合成⼯艺过程中可能引发⼿性中⼼消旋，尤其吸电⼦基团的α-位置有活泼氢的⼿性中⼼，所以这类光学异构体杂质有时候在源头有研究控制，在末端API也要有研究控制。
碳碳双键杂质在源头研究控制，后续⼯艺中，相⽐⼿性中⼼消旋⽽⾔，⼀般很难发⽣顺反变化。
如果源头控制在0.10%以下，后⾯API的风险相对不是很⼤。
当然，这也和分⼦结构和反应条件有关。
⼀般光照容易导致碳碳双键顺反异构。
做影响因素的光照实验，有碳碳双键的API要格外⼩⼼了，可能引起双键顺反异构，此时即使源头有很严的控制，API中也要对应研究。
国贸案例分析
案例分析11．我国内某单位向英国出口大豆一批,合同规定水份最高为14％，杂质不超过2.5％，在成交前我方曾向买方寄过样品，订约后我方又电告买方成交货物与样品相似,当货物到达英国后,买方提出货物与样品不符，并出示相应的检验证明书证明货物质量比样品低7％，并以此要求我方赔偿15000英镑的损失，请问：在此情况下，我方是否可以以该项交易并非凭样品买卖为由而不予理睬？答：不可以，根据《公约》有关规定，凡是凭样品成交，卖方交付的货物必须与所提供的样品完全一致，否则买方有权拒收并提出索赔.就本案例而言，成交前我方向对方寄送样品时未声明是参考样品,而是具有法律效力的标准样品，由此可知，我方不能以该笔交易并非样品买卖为由而不予理赔。
2．某公司出口一批东北大豆，质量条款规定“含油量18％，含水量14％，杂质1％，不完善粒1%.试分析若改公司实际交货质量高于或低于改标准,卖方所要承担的责任。
答：高于或者低于都有对方拒绝收货的风险，因为都是与合同的规定不符合,属于违约。
根据《公约》有关规定，卖方必须按照合同规定品质交货，按照本案描述质量条款将无法实现,所以应该这样规定比较合适：品质条款：含油量高于18％，含水量低于14％,杂质低于1%，不完低于善粒1%.3．青岛某出口公司向日本出口一批苹果.合同及来证上均写的是三级品,但到发货时才发现三级苹果库存告罄，于是该出口公司改以二级品交货，并在发票上加注：“二级苹果仍按三级计价”。
请问:这种以好顶次的做法是否妥当?答：不妥当。
根据《公约》有关规定，在国际贸易中，卖方所交货物必须与合同规定完全一致,否则，买方有权提出拒收和索赔要求.青岛公司在此次交易中虽以好充次,但因交付货物与合同规定不符,在出现价格下跌情况下买方仍可能提出拒收或索赔。
此时，我方应采取主动措施，将情况电告买方，与买方协商寻求解决的办法，或者解除原买卖合同,或者推迟交货日期,或者将合同规定交货的三级品改为二级品，在必要的时候可以给予买方一定的经济补偿或价格折让，但应尽量减少我方的经济损失。
实验室分析方法验证及案例
29
重现性 （Reproducibility）
• 在不同实验室，测定结果的精密度（也称 为实验室间的精密度）。 • 通常在分析方法药典标准化时才考虑。
30
检测限 （Limit of detection, LOD）
• 是在指定的分析方法条件下，样品中被测物能被检出的最 低量。 • 是一种限度试验的参数，用以表示测量方法在所述条件下 对样品中供试物的最低检出量，但不需要准确定量，只需 指出高于或低于该规定浓度即可。 • 通常用样品中百分浓度或 ppm表示。
– 仪器及其操作参数需要的检验材料、试剂及标准物质等; – 溶液的制备:标准、样品溶液等的制备; – 测定的过程:如平衡时间,空白、标准、样品测定次序,系统适用性试验(项 目、指标),测定参数等; – 计算公式及说明。
4
验证方案的内容
• 验证项目可接受标准 • 验证内容
– 验证项目1
• • • • • 测定规程（溶液配制、测定条件、测定方法） 数据表格 计算公式及结果统计 结论 记录与图谱要求
2
方法适用范围和可接受标准
• 方案中应确定,包括:
– – – – – – 化合物的成分、组成和含量 辅料或添加剂 定量/定性 检测限和定量限线性范围 精密度和准确度 仪器的类型
3
验证方案的内容
• 验证目的:方法原理使用范围和目的. • 验证人员及职责(验证执行人员、组长、经理、QA): • 引用标准分析方法SOP
10
分析方法验证检查的关注点
• • • • • 验证的SOP 验证方案：起草、审核和批准 验证项目和可接受标准 验证用标准品和样品 验证报告：起草、审核批准
11
标准分析方法验证
• Q7A：除非所使用方法是载于现行法定药典或其它公认的 标准参考资料内，分析方法应进行验证。尽管如此，所有 所用方法的适用性应在实际使用情况予以证实并记录成文。 • 两个要求：实验室必须满足标准方法规定的性能指标；标 准分析方法验证的数据必须充分满足实验室测定的要求。
药物杂质专利争议--国外典型案例解析
案例2. Sunovion诉TEVA USA侵权案
FDA认为杂质对于药物百害而无一利，21 C.F.R. 314, 127(a)(1)，FD&C Act 505(G)(4)(A),都对ANDA的提 交做了规定。所谓“最低杂质水平（no less than）” 显然与这些规定不符。
资料来源：
简评： Dr.Reddy的做法确实不构成侵权。但是，作为药物专利，Dr.Reddy故意
T 112/00（2002） 使用特殊的起始原料具有专利性
T 142/06（2008） 乳胶膜化的氯离子控制具有专利性
T 990/96 案
EP0562643A3（7-substitued-hept-6-enoic and –heptaonic acids and derivatives thereof）侵权案的仲裁
欧洲专利委员会认为： 1）只要是通过化学方法得到的化合物就会含有有杂质，这是常识； 2）为了达到某种目的，降低杂质，进行纯化，为本领域技术人员所熟知； 3）只要对化合物的结构和制备方法不构成侵权，就不存对杂质存在程度的侵01, 319)
Albany Molecular Research 有关特非那定（terfenadine）杂质专利侵权的诉讼 Albany Molecular Research 认为： EP096200338所述情况不同于T 990/96。权利要求所说 的药物制剂不同于一般意义上的药物制剂，其中所说化合物的纯度是现有的常规方法无 法实现的。 欧洲专利委员会认为：专利的一般规则是化合物的纯度水平不具有创造性。这一原则也 适用于EP096200338权利要求所说的，制备过程必然导致的那个纯度水平的产品专利。 “常规方法无法实现”，要提供相关的证据。即，如果纯化方法有突破性进展，可以考 虑专利授权。
建筑工程质量事故案例分析
五、混凝土施工缝处理不当事故案例
•
（一）事故现象
•
某会议室门厅，屋面板为预制楼板，而大梁、圈梁、雨罩均为现浇
C20钢筋混凝土构件（下图）。施工时，大梁混凝土先灌筑，圈梁、雨罩混
凝土因故后浇灌，但却不适当地将施工缝留在大梁梁端与圈梁交接处（下
图甲处），而且施工缝处的混凝土没有妥善处理，又由于该处混凝土没有
建筑工程质量事故案例剖析
钢筋混凝土结构 梁、板、柱
事故案例剖析
一、骨料中含过量杂质事故案例
（一）事故现状
河南某中学教学楼工程为三层楼砖混结构，在施 工中突然发生屋面局部倒塌事故，使工程不能正常使 用，并造成了一定人身伤害和财产损失。
（二）事故分析及原因
屋面局部倒塌后曾对设计进行审查，未发现任何 问题。在对施工方面进行审查中发现以下问题：
由于碱-骨料反应所引起的。
（三）事故案例分析背景
•
1、什么是水泥混凝土的碱骨料反应
碱骨料反应是混凝土原材料中的水泥、外加剂、混合材
和水中的碱(Na2O或K2O)与骨料中的活性成分反应，在混凝
土浇筑成型后若干 年(数年至Байду номын сангаас、三十年)逐渐反应，反应生
成物吸水膨胀使混凝土产生内部应力， 膨胀开裂、导致混凝
（三）事故加固方案
•
由于梁上有大量斜裂缝，很容易发生脆性截面破
坏，引起梁的断裂，故必须进行加固。加固方案是在
原大梁外包一U形截面梁，该梁按承受原来梁的的全部
弯矩和剪力进行设计，并在U形截面梁的端部沿墙设置
钢筋混凝土柱和基础，作为加固梁的支承。
三、混凝土初期收缩事故案例
• （一）事故现象
•
某办公楼为现浇钢筋混凝土框架
药品质量研究分析
04
药品质量研究的安全性评价
药品安全性评价的意义
确保用药安全
通过对药品进行安全性评价，可以了解药品在正常使用剂量下的 潜在风险，从而为医生和患者提供更安全、有效的用药方案。
降低不良反应风险
通过对药品的安全性进行评价，可以降低患者使用药品后出现不 良反应的风险，提高患者用药的依从性和满意度。
促进药物研发
。
02
《药品注册管理办法》
规范了药品注册过程中的药品质量研究工作，包括研究机构的资质、
研究方案的设计、样品采集和处理的要求等。
03
《药品生产质量管理规范》
规定了药品生产过程中的质量管理要求，包括质量管理体系的建立、
生产环境的控制、原辅料的质量控制等。
02
药品质量研究的化学成分分析
化学成分分析的方法
针对收集到的资料，对药品的安全性问题 进行分析和归纳，找出潜在的风险和问题 。
进行安全性评价
按照评价方案，对药品进行安全性评价， 得出评价结果。
制定评价方案
根据分析结果，制定药品安全性评价方案 ，包括评价目的、评价方法、评价标准等 。
药品安全性评价的结果解读
解读安全性评价结果
根据安全性评价的结果，解读药品的安全性问题，包括不良 反应、药物相互作用、禁忌症等。
案例二：某中药的化学成分分析
总结词
该研究通过对某中药的化学成分进行分析，揭示了该中 药的药理作用和不良反应的机制，为临床用药提供了理 论依据。
详细描述
该研究采用现代分离和分析技术，对某中药的化学成分 进行了全面的分析。通过对化学成分的分析，研究人员 发现了该中药的主要药理作用和不良反应的机制。这些 发现为临床用药提供了理论依据，有助于医生根据患者 的具体情况选择合适的药物剂量和用药方式，提高了临 床用药的安全性和有效性。
熔炼过程中的金属杂质管理
杂质对工艺性能的影响
杂质元素可以影响金属的可塑性和铸造性能，使加工变得 更加困难。
杂质元素还会影响金属的焊接性能和钎焊性能，增加焊接 和钎焊的难度。
05
实际应用与案例分析
工业生产中的杂质管理实践
严格控制原材料
01
在熔炼前，对原材料进行严格筛选和检测，确保原材料中杂质
的含量在控制范围内。
熔炼过程的控制
金属杂质的存在可能导致生产过程中的能耗增加、设备磨损加速和生产效率降低。通过优化金属杂质管理，可以降低 能耗、减少设备维护和修理的需求，从而提升生产效率。
保障安全生产
金属杂质过多可能导致生产过程中的安全事故，如设备故障、操作失控等。通过加强金属杂质管理，可 以降低生产过程中的安全风险，保障员工的人身安全。
失败案例
某铝合金生产企业由于未对原材料进行严格检测，导致熔炼出的铝合金中杂质含量超标，产品性能受到影响，最 终失去了客户信任。
技术发展趋势与展望
智能化技术应用
利用物联网、大数据和人工智能 等技术手段，实现对熔炼过程的 实时监测和智能控制，提高杂质 管理的效率和准确性。
新材料与新工艺研
发
加强新材料和新工艺的研发，探 索更高效、环保的杂质去除方法 ，推动金属熔炼行业的可持续发 展。
杂质元素可以改变金属的导热性、导 电性和热膨胀系数，影响其在特定环 境下的性能表现。
某些杂质元素还会导致金属产生磁性 ，改变其在磁场中的行为。
杂质对化学性能的影响
杂质元素可以影响金属的抗氧化性和耐腐蚀性，使其更容易 被氧化或腐蚀。
杂质元素还会影响金属与其他元素的反应活性，改变其在化 学反应中的行为。
金属杂质去除技术适用于各种 金属材料的制备和处理，是保 证金属材料质量的重要手段。
基毒杂质控制策略_解释说明以及概述
基毒杂质控制策略解释说明以及概述1. 引言1.1 概述引言部分将介绍基毒杂质控制策略的背景和重要性。
基毒杂质是指在生产过程中可能产生的有害物质或不应存在于产品中的成分。
这些杂质可能对产品的质量、安全性和效力产生严重影响，因此其控制对于保证产品质量至关重要。
传统上，基毒杂质控制一直是各个行业及企业所关注和努力解决的问题。
然而，随着技术进步和市场竞争的加剧，对基毒杂质控制策略的需求日益增长。
本文旨在对基毒杂质控制策略进行详细说明，并提供相关概述以便读者更好地理解。
1.2 文章结构本文分为五个主要部分，每个部分都涵盖了不同方面和内容：- 引言：介绍文章背景、目的和结构。
- 基毒杂质控制策略解释说明：解释什么是基毒杂质，其特征以及对产品质量的影响，同时讨论控制策略面临的挑战。
- 基毒杂质控制策略概述：概述基毒杂质控制的原则和方法，包括预防为主的策略原则、生产过程中的控制手段和技术方法，以及检测与监测技术在基毒杂质控制中的应用。
- 实施基毒杂质控制策略的案例分析：以医药行业为例，讨论行业标准和规范对基毒杂质限制的要求，并分析一些主要企业在基毒杂质控制方面的案例。
- 结论：总结本文对基毒杂质控制策略重要性及成果的讨论，并展望未来该领域的发展趋势。
通过以上结构，本文将全面解释和讨论基毒杂质控制策略，希望为读者提供一个全面而清晰地了解这一领域的视角。
1.3 目的本文旨在介绍和分析基毒杂质控制策略，包括其定义、特征、对产品质量的影响以及实施该策略所面临的重要性与挑战。
同时，我们将概述预防为主的策略原则、生产过程中的控制手段和技术方法，以及检测与监测技术在基毒杂质控制中的应用。
通过案例分析，我们将进一步阐述行业标准和规范对基毒杂质限制的要求，并通过一些企业实施基毒杂质控制策略的案例来展示成功经验。
最后，我们将总结基毒杂质控制策略的重要性和成果，并展望未来该领域的发展趋势。
通过本文内容的详细介绍和讨论，读者将能够全面了解基毒杂质控制策略，并为相关领域的从业人员提供有益参考和借鉴。
低温砷化镓杂质_概述说明以及解释
低温砷化镓杂质概述说明以及解释1. 引言1.1 概述低温砷化镓是一种重要的半导体材料，具有广泛的应用前景。
它在电子设备领域中被广泛使用,例如高速晶体管、激光二极管和太阳能电池等，其性能优于其他半导体材料。
然而，低温砷化镓中存在着许多不同类型的杂质，这些杂质会对其性能产生重要影响。
1.2 文章结构本文首先将对低温砷化镓进行概述，包括其基本特性以及常见的应用领域。
然后我们将详细讨论不同类型的杂质对低温砷化镓性能的影响机制。
接着，我们将探讨减少或控制低温砷化镓中杂质的方法和应用。
为了更好地说明这些理论内容，我们还将提供一些案例分析和实验结果展示，并比较不同方案之间的差异。
最后，我们将总结本文的主要观点并展望未来相关研究的方向。
1.3 目的本文旨在全面介绍低温砷化镓中的杂质问题，并深入探讨其对材料性能的影响机制。
通过对减少或控制低温砷化镓中杂质的方法和应用进行讨论，我们希望能为相关领域的研究者提供参考和借鉴。
同时，通过案例分析和实验结果展示，我们将验证理论观点并找出最优解决方案，从而推动低温砷化镓材料的进一步发展和应用。
2. 低温砷化镓杂质概述：2.1 低温砷化镓的基本特性：低温砷化镓（Low-Temperature GaAs，LT-GaAs）是一种半导体材料，具有较高的能带宽度、较小的有效质量和较高的载流子迁移率。
该材料在光电子器件、微波器件、太阳能电池等领域具有广泛应用前景。
2.2 杂质在低温砷化镓中的影响：不可避免地，低温砷化镓中会存在各种杂质。
这些杂质可能来自生长过程中外界环境或制备过程中的污染物。
这些杂质对低温砷化镓的性能产生不同程度的影响，如影响均匀性、载流子浓度、迁移率和发光特性等。
2.3 已知低温砷化镓杂质的分类和性质：目前已知对于低温砷化镓材料而言，常见的杂质主要分为两类：主要离子掺杂和非主要离子掺杂。
- 主要离子掺杂主要包括掺入背景杂质如硅、碳以及不易去除的金属杂质如铁、锰等。
- 非主要离子掺杂包括氢、铜、锌等，这些离子掺杂可能是来自底物或外部环境。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
研究建立检查方法
★基础和经验
明确杂质检查的目标（基于杂质分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点 了解杂质和药物的特性 充分的文献调研 既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整 多种方法的相互比较、相互补充
研究建立检查方法
例：氟哌利多注射液
F N O N N O
BP及USP均采用HPLC法检查有关物质 BP限度：单一杂质0.25％，总杂质0.5％ 原料药原国家标准，TLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）
三、案例分析
阿托伐她汀钙杂质研究 罗库溴铵杂质研究 盐酸艾司洛尔注射液杂质分析
阿托伐他汀钙杂质研究
基本情况 阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是一种人工合成的 HMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药 原研发企业为辉瑞公司（Pfizer） 目前国内有原研发企业产品及仿制药上市 原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准 USP33、EP7.1收载原料药
二、杂质研究的基本要求及研 究思路
●相关技术指导原则 ●杂质谱分析 ●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系
相关技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug Products
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已 知杂质含量不超过被仿品 ——鉴定新杂质结构 ——分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限 度以下 ——若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下， 应根据杂质研究决策树，进行后续研究。Fra bibliotek
仿制药杂质研究的特点
阿托伐他汀钙杂质研究
本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保 护、成盐。在常规条件下前述8个杂质均可能出现可作为杂质 研究的重要参考依据 需要注意存在的杂质并不限于前述8个已知杂质
H3C O
+
CH3 OH N
CO2
-
N
Ca2
OH , 3H2O
2
F
阿托伐他汀钙杂质研究
TLC法实验结果
光照10天含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
CP2010版，改用HPLC法
例：盐酸舍曲林
NH
有7个已知杂质A-G
, HCl
Cl
Cl
杂质A:非对映异构体 杂质B、C、D：工艺杂质 杂质E（扁桃酸）：拆分试剂 杂质F：降解产物 杂质G：对映异构体
充分的方法验证
线性、定量限、检测限等
采用杂质进行相关试验
关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长 关注杂质相应因子
例：盐酸左布比卡因注射液
CH3 N CHO 3 N CH3 H3C NH2 CH3
2,6-二甲基苯胺为毒性降解产物 BP（布比卡因注射液）：对照品比色法，400ppm 上市同品种：采用HPLC杂质对照品法 研制产品：方法学研究未针对该已知杂质进行验证
若新杂质不超过质控限度（0.15％），且经鉴定结构明确不是毒性 杂质， 可订入质量标准中进行控制
杂质研究及案例分析
主讲人：张玉琥 讲习组成员：于红 成海平 药品审评中心 2011.5
提纲
一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小结
一、前言
一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距
杂质研究的重要地位
杂质—任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂 本讲主要讨论有机杂质 杂质来源—工艺杂质、降解产物等
总杂质2.0％
杂质ABCD均0.3％，其 它0.1％，总杂质1.5％。 对映体杂质E0.3％
未收载
同EP7.1
制剂
方法同上，总杂质3.0％
未收载
阿托伐他汀钙杂质研究
杂质谱分析 工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀） 杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质G 工艺杂质及降解产物 杂质B（非对映异构体） 杂质E（对映异构体） 降解产物：杂质D（环氧化物） 杂质H（内酯化降解产物） EP中8个已知杂质结构
杂质研究与其它研究之间关系
与原料药制备工艺研究
制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持
杂质研究与其它研究之间关系
与制剂处方工艺研究
处方工艺对杂质水平有重要影响
超过目标限度时的考虑
采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）
完善精制方法 优化合成工艺 控制原料及中间体的纯度 变更合成路线 完善包装及贮藏条件（针对降解产物） 完善制剂处方工艺（针对降解产物）
进行杂质安全性研究
采用含有杂质的原料药或制剂 采用分离的杂质单体
超过目标限度时的考虑
杂质结构决策树
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
仿制药杂质研究的特点
参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实 测结果等） 目标：杂质水平不超过被仿产品 杂质对比研究：重要的研究手段
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
药理活性或毒性杂质—安全性 普通杂质，控制纯度—有效性
存在的主要问题和差距
★杂质谱未分析或分析不到位； ★杂质分析检查方法缺乏针对性； ★杂质限度的确定依据不足； ★忽视杂质研究与其它研究工作联系； ★……
质量研究主要问题分析
有关物质 抗氧剂 有机溶剂残留 含量测定 其它
源自过渡期集中审评品种（2000个）
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品 ——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
仿制药杂质研究的特点
例：盐酸舍曲林
采用一种方法不能有效控制所有杂质 针对不同杂质，采用不同方法进行控制 HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％ GC法：杂质C和D总量0.8％ 杂质A、B、F均0.2％ 其它单一杂质0.1％，总杂质1.5% 手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％
充分的方法验证
灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等
杂质谱分析
★基于结构特征，分析可能的降解产物
例：罗库溴铵中杂质C
O O O N HO N
+
OH O OHN N
+
HO
杂质谱分析
★通过强降解实验，分析研究降解产物
考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。 必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。
★与理论分析结果进行对比
杂质谱分析
★研发过程中检测到的实际存在的杂质 对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源 工艺杂质？ 降解产物？ 其它来源？
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品质量标准（仿制药） 国家标准中的已知杂质 EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定， 对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础
工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能 带入的杂质、中间体、副产物等
降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关
杂质研究的重要地位
★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则 ★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性
定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性 限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
例：盐酸帕罗西汀
F
O O
O
N
, HCl , 1/2H2O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％ 手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％