医疗药品鼻粘膜给药的研究进展
中药鼻腔给药的临床前进展
3 陆 燕 1＊， 刘 华 2， 王东兴 （ 1. 北京积水潭医院中药房 ， 北京市 100035； 2. 北京妇幼保健院药剂科 ， 北京市 100080； 3.北京军区总医院 263 临床部药械科， 北京市 101149）
中图分类号
R285.1； R283.3； R943.1
文献标识码
A
文章编号 1001-0408 （2011） 47-4500-03
Hale Waihona Puke 摘 要 目的： 为中药鼻腔给药的临床应用和新药开发提供参考。方法： 对近年来中药鼻腔给药临床前研究的文献报道进行归 纳、 总结和分析， 从中药鼻腔给药的研究对象 （中药复方、 单味药材、 中药单体） 和处方工艺研究、 药理学研究、 安全性评价、 质量控 制等方面论述中药鼻腔给药临床前研究的进展情况和发展趋势。结果： 中药鼻腔给药的临床前研究进展迅速， 取得了不少成绩， 但还存在一些问题。结论： 中药鼻腔给药的临床前研究对于其临床应用及新药开发具有重要意义。 关键词 中药； 鼻腔给药； 临床前研究
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多肽类药物鼻粘膜吸收的研究进展
ｍｅａ ｔｓｓＪＰａｈ ｌ１ ９ １ ９：０ ｔｓａｉ ｔｏ ，９ ９， ８ ３ ０—制物 与肿瘤 侵袭转 移． 国外 医
学， 临床生物 化学 与检验学分册 ，０ １０ ２ ９— ３ ２０ ，５：２ ３ １
９ Ｗ ａ ｇ，Ｈ ． ｎ Ｕ．ｅ １． ｌ， ９ ｔａ Ｃｅｌ １ ９８，９ ：７ ３ ４１—７ ３ ５
１ Ｓｐ ｅＳ，Ｔａ ｒｏＲ， ｔ １ ５ ｉｏ ｍａｇ ｅ ．Ａｅｄ ＮＹ ｅ ａ ｅ Ａｃｄ ＮＹ ｅ ｃ ， ９ ４， ３ Ａｃ ｄＳ ｉ １ ９ ７ ２．
２ ３ —２ ２ ６ ７
２０ ０ ２一Ｏ 一Ｏ １ ８收稿
１ Ｌ ｃ ｕｅ ，． ｅ １． Ｎａｕ ｅ ，２ ０１ ４１ ：８ ７—８ ４ ０ ｅ ｏ ｔｒ Ｊ ｔａ ｔｒ ０ ， ２ ７ ８
ｌ Ｆｅｒ ｒ １ ｒａ ａ Ｎ．ｅ １ Ｔｈ ｉｌ ｇ ｆｖ ｓ ｕ ａ ｎ ｏ ｈ ｌ ｉ ｇｏ ｈ ｆ ｃ ｏ ｔ ａ． ｅ ｂ ｏｏ ｙ ｏ ａ ｃ ｌ ｒ ｅ ｄ ｔ ｅｉ ｒ ｗｔ ａ ｔ ｒ ａ Ｒｅ ｖ，１ ９ １ ： —２ ９ ７， ８ ４ ５
和应用 。但这些肽类药物在临床当中碰到的最大 问 题是 ： 药物 经 口服 后 ， 受到 胃肠 道 酶 的破坏 。因此 会 目前 肽类 药物 常 以 注射途 径 给药 ， 这样 使 用起 来 ， 非 常不 方便 。近年来 人 们对 肽类 药 物 非注 射途 径 的给 药且希望达到全身作用的研究非常活跃。尤其是在 经鼻粘膜吸收的给药研究 方面的进展 ， 使肽类药物 非注射途径给药的实用化展示出乐观的前景。 １ 影 响鼻 粘膜 吸收 药物 的 因素 影响药物鼻粘膜 吸收 的因素有 ： １ 给药后 药 （） 物在鼻 腔 内的分 布。 （ ） ２ 鼻腔 纤 毛 的清 除作 用 。 （） ３ 鼻粘膜上 的酶对药物的降解… 。 １ １ 鼻腔给药体系 多肽类药物在鼻腔的分布主 ． 要 取决 于 给药 的药 物 方 式 。Ｈ ｒｉ ２等 在 加 压 素 的 ａｒ ＿ ｓ 鼻腔给药的研究中发现 ， 加压素鼻腔喷雾给药后 ， 多 数药物分布在鼻腔前沉积 ， 仅少量药物经喉被吞咽， 而经滴鼻给药后 ， 大多数药物沉积在鼻腔后 部并 被 吞 咽 ， 用 喷雾 给 药方 式 药物 的滞 留时间 明显延 长 ， 采 生 物利 用 度研 究结 果 表 明喷雾 给药 的生物 利用 度 要 比滴鼻给药 的生物利用度高 ２— 倍 。 ３ １２ 鼻腔纤毛的清 除作 用 鼻腔纤 毛的清 除作用 ． 对药物鼻粘膜吸收的影响很大。鼻腔内的表面分泌 物 和外来 物 可通 过 鼻粘 膜纤 毛 的运 动而 被清 除 。 向 前运送至鼻孔前部 由擤鼻和揩鼻清除 ， 向后运送至 鼻咽， 吞咽人 胃。这 就会 大大缩 短药物与 吸附表 面 的接 触 时 间 ， 接影 响 药物 的吸 收 与疗 效 Ｊ 直 。其 清 除机 制受 药物 和 赋形 剂 的影 响 。 １３ 鼻粘膜上的对药物 的降解 鼻粘膜上 一般存 ． 有三种氨肽酶。即血浆膜一结合肽酶 、 氨基肽酶 Ｎ 、
经鼻给药防治脑血管病的机理及给药剂型研究进展
１ 经 鼻给 药与 血脑 屏 障
血脑屏障的存在 限制 了中枢神经药 物开发 ，超过９ ％的 ８ 候 选药物无法通过血脑屏障 。 有研究表 明［ 种作用 于脑部 ５ 将３
２ 喷 雾剂 喷雾 剂吸收快 、 物利用度 高 ， 十分广 泛。 ． １ 生 应用 它不含抛射剂 ，仅通过雾化装置将药物喷于患处 。喷雾 给药 时 ， 液沉 积在鼻腔 的前部 ， 药 以小滴分散 ， 除速 率 比纤毛 其清 运动慢 ， 时还逆 向转运 ， 有 局部刺激小 。采用 喷雾剂经鼻 给药
重要 ， 选择恰 当的剂 型有 助于药物发挥作用 ， 中药 经鼻 给药 是 防治脑血管病的重点难点问题。
给药能使得某些药物透过血脑屏 障发挥作用 ，同时具有生 物 利用度高 、 吸收快 、 给药方便等优点 。因此 ， 新制剂 的研 究
成为热点 ，因其能有效透过血脑屏 障亦成 为中西 医临床 防治 脑 血管病的新热点 。本文就近年来经鼻 给药 防治 脑血 管病 的 机理及给药剂型研究进展作一综述 。
２ 经鼻 给 药 的药物 剂型研 究
目前经 鼻给药在 防治脑血管病 中已得到一定 的运用 ， 并
积累了一些临床经验 ， 到了一些研究成果 。 还存在一 些亟 得 但 待解决的问题 ： 经鼻给药治疗脑血管 的疗效机制是什么？ ① 是 经鼻腔给药 ， 开Ｂ Ｂ 避 Ｂ 充分发挥疗效 ， 还是具有更多 的治疗作 用。② 经鼻给药 防治脑血管病如何选 择药物 ， 如何选择剂型。
的应用研究 较多 ， 如孙 寒静等 ［ 过测定川 芎嗪在 大 鼠脑 中 ９ 通 的药动学参数 ， 认为 芎冰 喷雾剂经鼻腔给药后即达峰浓度 ， 可 发挥即时疗 效 ， 缓解脑 缺血症状 ； 除迅速 ， 清 药后 ３ｈ 脑组织 ，
鼻腔给药制剂_脂质体的研究概述
6． 作为靶向性制剂 进入体内后，脂质体主要被网状内皮系统（RES） 摄取，是治疗 RES 疾病理想的药物载体。但普通脂质 体仍然存在靶向分布不理想、稳定性较差等缺点。对 此，近年来医药工作者研制出一系列新型的靶向脂质 体，如通过对脂质体表面进行特异性修饰，使其能够靶 向到特异性组织；或是通过改变脂质双层的磷脂组成， 使脂质体在特定的靶器官释放药物。Tenu 等[13]应用 pH 敏感脂质体作为干扰素的载体可以激发巨噬细胞的宿 主防卫反应，而非 pH 敏感脂质体却无此作用。Babin－ cova 等[14]将 Fe3O4 拼入到磷脂双层中，在外加磁场条件 下，磁性脂质体靶向到特定组织中，以微波辐射 15min 后，所包封的药物 6-羧基-荧光素完全释放。Yanagie 等[15]将抗癌胚抗原（CEA）单抗制备成免疫脂质体，可 与细胞表面带有 CEA 的人胰腺癌细胞选择性结合，应 用这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑瘤效果 较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织 交界处的恶性细胞。
鼻腔给药的研究进课件
鼻腔给药的适用范围
局部治疗
鼻腔给药主要用于治疗鼻腔及上呼吸 道疾病，如鼻炎、过敏性鼻炎、鼻窦 炎等。
全身治疗
通过鼻腔给药，药物可被吸收进入血 液循环，从而用于全身性疾病的治疗 ，如偏头痛、糖尿病等。
鼻腔给药的优缺点
方便快捷
鼻腔给药操作简便，患者可自行使用。
无创
鼻腔给药无需注射或手术，减少患者痛苦。
02
鼻腔给药的机制与原理
鼻腔给药的吸收机制
吸收路径
药物通过鼻腔内的毛细血管吸收进入血液循环，也可以通过鼻粘 膜下的淋巴管吸收进入淋巴系统。
吸收速率
药物的吸收速率受到多种因素的影响，如药物的性质、鼻粘膜的通 透性、药物的溶解度等。
吸收增强方法
通过改变药物的结构、添加吸收促进剂等方法，可以增加药物的鼻 腔吸收。
鼻腔给药的优缺点
药物吸收迅速
药物通过鼻腔黏膜吸收，起效快。
避免首过效应
避免药物在肝脏的首过代谢，提高生物利用度。
鼻腔给药的优缺点
药物剂量控制难度大
适用范围有限
鼻腔给药时药物剂量较难控制，易造 成剂量不准确。
并非所有药物都适合鼻腔给药，需根 据药物的性质和用途进行选择。
不良反应
部分患者可能出现鼻腔刺激、过敏等 不良反应。
04
鼻腔给药的挑战与解决方案
鼻腔给药的挑战
药物吸收不稳定
鼻腔黏膜的吸收能力受多种因素影响，如黏膜状态、药物性质等 ，导致药物吸收不稳定。
药物分布不均
鼻腔结构复杂，药物在鼻腔内的分布可能不均匀，影响治疗效果 。
刺激性大
一些药物对鼻腔黏膜有较大的刺激性，可能导致不适感。
鼻腔给药的解决方案
01
优化药物剂型
中药鼻腔给药研究进展
鼻腔给药是指将药物通过鼻腔治疗全身或局部疾病的一种新型给药方法。
因其能避开肝脏首过效应及血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB），具有起效迅速、生物利用度高、使用方便且无创、患者能实现自我给药、依从性好等特点，成为近年来的研究热点。
1 中医认识中医认为，鼻为清窍，鼻与五脏六腑及经脉都有着密切的联系。
其中鼻与心肺关系尤为密切，《素问·五脏别论篇》说：“五气入鼻，藏于心肺，心肺有病，而鼻为之不利也。
”《难经》说“肺主鼻，鼻和则知香臭”。
而李东垣认为：“心主五臭，舍于鼻。
”［1］。
《理瀹骈文》云：“纳鼻而传十二经，鼻在面中，主一身之血运……鼻为任督会合处……脏腑气血的变化，均可反应于鼻。
”基于鼻与全身的密切联系，药物可经鼻到达十二经脉，经五官九窍吸收后能够作用于经络血脉、五脏六腑。
中医古籍中关于鼻腔给药治疗全身各种疾病的记载颇多，常见的是急症的治疗。
《五十二病方》就有用鲜产鱼和盐等外敷治疗螟病鼻断的记载，《内经》记载了取嚏缓解呃逆的方法，《伤寒杂病论》和《肘后备急方》都有鼻腔给药治疗卒死的记载，唐宋时期的鼻腔给药治疗范围则更加广泛，包括内科、妇科、儿科、五官科、尸厥、惊风等。
在我国民族医药中鼻腔给药也有广泛的应用。
一千多年前的藏医经典著作《四部医典》、《百万拳》等有鼻泻疗法相关记载［2］。
回族医药古籍《回回药方》有治疗中风病的滴鼻方［3］。
瑶医用鼻腔给药治疗疟疾、牙关紧闭、鼻疔、鼻出血等［4］。
2 现代研究鼻腔给药发挥作用的机制尚不明确。
鼻腔给药有以下几种途径进入机体：通过嗅黏膜上皮进入大脑；沿神经元轴突运输进入嗅球；直接从鼻黏膜进入体循环及淋巴系统；经三叉神经直接进入大脑［5-6］。
鼻腔的生理特性。
一般成年人鼻腔总的黏膜表面积约为150～160cm2［7-8］。
其中呼吸区鼻黏膜上皮仅由一层含微绒毛的假层柱状上皮细胞构成，而且上皮下分布着丰富的毛细血管和毛细淋巴管，药物从鼻腔毛细血管迅速进入体循环，跳过首过效应，因而具有良好的生物利用度［9-11］。
药物经鼻入脑转运的方法及研究进展
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081药物经鼻入脑转运的方法及研究进展吴红兵，胡凯莉，蒋新国*摘要：目的阐述药物经鼻入脑吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加直接入脑转运的方法。
方法依据近些年国内外的相关文献对药物经鼻直接向脑部递送的方法进行综述。
结果与结论选择性增加药物或制剂在鼻腔(嗅)黏膜上的分布或滞留时间是提高药物直接入脑量的前提，提高药物经鼻入脑转运的方法有：制成前体药物，处方中加入吸收促进剂，改变剂型，凝集素介导转运以及由噬菌体展示技术选得的鼻腔入脑（特异）肽介导转运；还包括离子透入法、超声透入疗法、电转运和特殊给药装置，来增加药物在嗅黏膜的沉积和入脑转运。
新型鼻腔递药系统的进一步研究将为脑部疾病的治疗带来新的希望和广阔前景。
关键词：鼻腔，直接入脑转运，嗅黏膜，脑部疾病中图分类号：R944近年来的研究表明，鼻腔不仅可向脑内转运金属离子[1-3]、病毒[4,5]，而且能够递送小分子药物[6-8]、蛋白多肽药物[9]以及转染基因[10, 11]。
通常，药物或外源性物质转运进入中枢神经系统(Central nervous system, CNS)的速度和程度，除了与药物自身理化性质有关，还受入脑部位由微血管或脉络丛构成的特有解剖学屏障，如血-脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）、血-脑脊液屏障（Blood-cerebrospinal fluid barrier, BCFB）和鼻-脑屏障（Nose-brain barrier, NBB）等的限制。
血-脑屏障阻碍了绝大部分药物的入脑转运，而经鼻给药可能较口服等给药途径的吸收和起效更迅速，为脑部疾病的治疗或常规给药途径下脑内浓度极低药物的疗效发挥提供了基金项目：国家973资助项目(2007CB935800)作者简介：吴红兵，男，博士研究生*通讯作者：蒋新国，男，研究员，博士生导师Tel/Fax: (021) 54237381 E-mail:****************.cn一种有效的新途径。
鼻黏膜给药系统国内外研究进展
目前注射给药系统中存在的问题由注射引起的炎症和交叉感染>600,000/年(美国)增加HIV的感染几率(4.1-8.3/100 transports)对环境的要求不便于流动患者的治疗喷射给药系统(Jet injection systems)“Needleless”给药途径:, 直肠, 透皮等鼻黏膜给药的特点(1)鼻粘膜面积大，粘膜下血管非常丰富，动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药液可迅速吸收自血管进入体循环，吸收速度和肌肉注射相似；药物经鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应；提高生物利用度；胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收；分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸收促进剂的存在下较好地吸收；提高患者的顺应性，用药方便，适合自身给药；可实现疫苗免疫鼻黏膜给药体系的应用(A) 100 l, (B) 70 μl, (C) 50 μl, (D) 20 μl.A B(A)给药50 μl后马上杀死.(B) 给药50 μl,2h后杀死单剂量干粉鼻腔用药装置/parenterals/routes/nasal_spray_bottle.jpg液体给药装置粉末给药装置鼻黏膜给药雾化装置(MAD)personnel to deliverynasal medications as anBroad 30-micron sprayMao et al. Int J Pharm, 2004, 272(1-2), 37-43.Mao et al.Int J Pharm, 2004, 272(1-2), 37-43.鼻黏膜给药系统的应用前景A BC (A) 对照组患者可以自我控制给药使用于恶心呕吐的患者经鼻粘膜给药治疗中枢神经系统疾病对于那些目标受体位于CNS，且疗效与脑功能有关的药物比如用于偏头痛、帕金森氏病或阿尔兹海默氏病的药物，尤其是常规给药途径下脑内浓度极低的药物，鼻黏膜给药优势更为明显。
鼻腔给药的研究进展_杨莉
及其附加剂的纤毛毒性。
关键词: 鼻腔给药; 酶抑制剂; 吸收促进剂; 生物黏附剂; 血脑屏障
中图分类号: R944
文献标识码: A
文章编号: 1001- 2494( 2006) 22- 1685- 04
对于无注射 条件、尤 其是不 便口 服或 注射的 药物, 鼻 腔 给药 ( nasal drug delivery, NDD) 是一种 有效的给 药途径。 鼻 腔黏膜水解酶的活性比胃肠道低, 降 低了高分子 化合物如 多 肽、激素 、疫 苗等的 降解; 避免了 口服药 物的肝 脏首关 效应, 同时也避免了药物对肝的损害; 使用 方便, 不良反应 较小, 有 较好的依从性。因此, 鼻腔给药系统 已成为制剂 领域的一 个 研究热点。
鼻腔给药的 有效 性与 鼻腔的 解剖 结构密 切相 关。鼻 中 隔将鼻腔分 为左右两个腔, 鼻 黏膜总 面积约 为 150 cm2 , 鼻 黏 液的平均 pH 值为 515~ 61 5[ 3] 。根据功能及组织 结构的不 同 将鼻腔分为 3 个区域, 鼻 前庭、嗅区 和呼 吸区。 鼻前 庭几 乎 无吸收功能 ; 呼吸区 是鼻 腔中最 大的 部分, 其 黏膜富 含毛 细 血管, 药物由此吸收进入体循环; 嗅区位于上鼻甲, 面积约 10 cm2, 紧贴筛板之下, 药物 可由 此吸收 进入 脑脊 液, 从 而进 入 中枢神经系统。经鼻腔给药的药物转运途径见图 1[ 4] 。
[20] LEE P J, LANGER R, SHASTRI V P1 Novel microemulsion enhancer
formulation delivery of hydrophil ic and hydrophobic drugs [ J]1 Pharm
Res, 2003, 20(2) : 26422691
生物黏附性粉末在鼻腔给药中的应用新进展
大多需要长时间经常性给药，这一缺点成为其广泛应用的主要障 碍。此外，国内没有专门的给药装置的研究机构，使生产成本增加。 但笔者相信，随着新型黏附性材料及吸收促进剂的应用、生物黏附 性粉末制剂制备方法的改进、国内给药装置研究的加快，以上问题 都能得到有效解决。因此生物黏附性粉末制剂在鼻腔给药中的优 势明显，应用前景广泛。 作者简介：陈新梅，女，博士，讲师，研究方向为新剂型的研究 与评价，（电子信箱）ｘｉｎｍｅｉｃｈｅｎ＠１２６．ｃｏｍ。 参考文献：
・７６・
展望 生物黏附性粉末应用存在的主要问题是，应用过程中对鼻纤
毛的毒性，如可能抑制鼻纤毛的输送系统，甚至造成纤毛不动症。 对鼻纤毛上皮的损伤随使用时间的延长而加重，如果是高浓度、长 时间使用，可使鼻纤毛或上皮细胞完全脱落。由于鼻腔应用的药物
万方数据
２００９年第１８卷第１７期
综述报告
肉苁蓉的药理作用研究进展
ａ１．Ｓｔａｒｃｈ
８／３１＂Ｏ￥Ｓ
ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｔｈｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
Ｄｒｕｇ
ｉｎｄｕｃｅ
ｐｕｌ—
ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｔｉｇｈｔ
ｂａｒｒｉｅｒ ｂｙ
ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ
ｔｈｅ
ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ】．Ｊ
Ｔａｒｇｅｔ，１９９５，２
（２１）：５００—５０２． 【７】杨 丽，高颖昌，赵志刚．鼻腔给药的研究进展【Ｊ】．中国药学杂志，
ｌ
概述 与口服、皮肤和其他腔道给药相比，鼻腔给药系统主要优点
生物黏附性粉末的制备及质量评价指标 制备方法主要有３种：机械混合法，药物与辅料混合均匀后，
有：药物吸收迅速，生物利用度高，避免药物口服首过效应和对肝 脏的损害；黏膜水解酶的活性比胃肠道低，使高分子化合物如多 肽、激素、疫苗等不被降解；患者使用方便，有较好的依从性，适用 于无注射条件或不便口服、注射的药物；单次用药过量风险小；具 有脑靶向性。生物黏附性粉末以固体形式给药，不易被鼻腔黏膜上 纤毛清除，能准确控制给药剂量，提高生物利用度。与喷雾剂相比， 胰高血糖素与微晶纤维素（ＭＣＣ）制成粉末制剂后，胰高血糖素降 解慢、稳定性好、对鼻黏膜无刺激性。研究发现，胰岛素滴鼻剂、气 雾剂和喷雾粉末３种剂型鼻腔给药后的生物利用度分别为１５．７％，
鼻黏膜给药的研究进展
预防老年痴呆症的健康指导
孙琦
【摘要】 目的探讨中医方法在老年痴呆症（ＡＤ）防治中的作用。方法将符合标准的６８例患者 随机治疗组和对照组各３４例，治疗组给予聪智方１２１服并行针刺治疗，对照组常规治疗。结果治疗组临 床总疗效显著优于对照组，能明显的改善临床症状，治疗后的ＨＤＳ、ＡＤＬ、ＦＡＱ的积分与对照组比较差异 有统计学意义。结论 自拟聪智方加针刺具有较好的临床治疗效果，为防治ＡＤ开拓新的思路。
１．２治疗方法治疗组给予聪智方１２１服，２次／ｄ，５０ ｍｌ／次。 能活动调查表（ＦＡＱ）积分变化情况。
表１临床近期总体疗效比较（ｎ＝３４）
组别 治疗组 型壁塑
临床控制Leabharlann ３（８．８２％）Ｑ
：
显效 １３（３８．２４％） ！ｌ兰Ｑ：ｉ！丝２
有效 １４（４１．１８％） １ｉｌｉ！：！！丝２
无效
总有效率
４（１１．７６％）８８．２４％’
起用患儿喜欢的玩具哄逗，帮助其克服对医院的恐惧感。此 外护理人员还应做好家长的心理工作，家长的过于紧张、焦 虑，对患儿的过分照看，在患儿面前夸大病情，对医护人员要 求过高或加以指责等心态会加重患儿的反抗心理¨ｊ。
３一．婴儿对于疼痛除了表现为哭闹外，对于疼痛处的刺激 物会试着不停的摆脱。因此拔针后患儿会不停的推开按压 的棉球，使得按压位置的移动以及按压时间的不到位，最终 导致穿刺点出血及皮下淤血，如果此时强行按压不仅达不到 按压效果还会加重患儿的心理反应，也会导致患儿家长的不 满，甚至引起不必要的护理纠纷。因此护理人员应该掌握婴 幼儿注意力易转移这个特点，用患儿感兴趣的东西转移其注 意力会达到不错的效果。正如表２所示：干预组患儿皮下淤 血的发生率明显少于对照组。 ３．３在门诊静脉输液工作中护理人员往往只注重静脉穿刺 的成功率，但随着医疗水平的提高，患儿家长对输液的要求也 越来越高，不仅要求穿刺时的“一针见血”，也要求拔针后患儿 少哭闹，无出血、淤血的发生，因此也要求护理人员不断地提 高工作质量。个别护理人员总认为患儿年龄小不懂什么，从 而忽略了对患儿的心理护理，其实患儿对陌生的环境、陌生的 人以及疼痛等刺激都有不同的心理反应，了解患儿独特的心 理特征对提高护理质量，密切护患关系有着重要意义。
中药鼻腔给药的研究进展
１ 中 医鼻 腔 给 药 的 历 史
． 学认 ＿ ＼ 人体 在 结 构 上 是 不 可分 割 的 ， 功 能上 是 中医二 为， 在
相 互 为 用 的 ，在 病 机 上 是 相 互影 响的 。 《 问 ・ 匮真 言 论 素 金 篇》 ：西 方 赤 色 ， 通 于肺 ， 窍 于 鼻 。 ”素 问・ 脏 别 论 云 “ 入 开 《 五 篇》 ：五 气 入 鼻 ， 于 心肺 ， 肺有 病 ， 鼻 为之 不利 也 。 云 “ 藏 心 而 ” 《 医林 改 错》 ：鼻 通 于 脑 ， 闻 香臭 归于 脑 。 ” 在疡全 书》 云 “ 所 心 云 ： 鼻 在 面 中 ， 一 身 之 血运 ， 鼻孔 为 肺 之 窍 ， 气 上 通 “ 为 而 其 于 脑 ， 行 于 肺 。上 述 记 载 描 述 了 中 医理 论 中 有 关 鼻 与心 、 下 ” 肺 、 等 的 重 要 关 系 ， 为经 鼻 给 药 治 疗 疾 病提 供 了理 论 依 脑 也
层有 丰富的毛细血管、 静脉窦、 一静脉吻合支和毛细淋 巴 动
管 ， 彼 此 交 织 成 网 状 ］ 鼻 黏 膜 表 面 的 纤 毛 ，以 并 。 １０ ０次 ／ ｉ 右 的 速度 向后 摆 动 ，对 鼻 黏膜 表 面 物 质 的 ０ ｍ ｎ左 清 除 速 率 为 ３ ２ ｍ ｍ ｎ 平 均 为 ６ ｍ ｍ ｎ 这 对 清 除 鼻 腔 ～ ５ｍ ／ ｉ ， ／ｉ， ｍ 内异 物 、 持 鼻腔 清 洁 具 有 重 要 意义 ， 时 也对 鼻 腔 给 药 时 保 同 药物 在 鼻 腔 内的 保 留 有很 大影 ２ ２ 鼻 腔给 药优 点 ． ２ ２ １ 使 用 方 便 ， 者 顺 应 性 好 ， 别 适 合 婴 幼 儿 与 某 些 ．． 患 特 。
婴 幼 儿 常 见 的 感 冒发 热 、 呼 吸道 感 染 等 病 症 ， 发 中 药鼻 上 开 腔 给 药 制 剂 将 大 有 前 ２ ２ ２ 吸收 迅 速 ．． 。 鼻 腔 黏膜 上 有 众 多的 细 微 绒 毛 ， 大 大 可
原位凝胶在黏膜给药制剂中的研究进展
化 ， 电 荷 问 的 排 斥 作 用 使 分 子 链 膨 胀 、 展 并 相 互 缠 结 形 成 凝 负 伸 胶 。 卡 波姆 酸性 较 强 ， 激 性 强 ， 但 刺 不适 于 单 独 用 作 原 位 凝 胶 的 基 质 ， 是 引 入 了 另 一 种环 境 敏 感 性 聚 合 物 ， 它 们 同 时 对 环境 变 化 于 使 的多 种 因素 发生 响应 ”。 Ｊ ２ 在 黏 膜给 药 制 剂 中 的应 用
约有 ７ ％ 的药 液 直接 从 眼 中溢 出 ， ０ 此外 部 分 药 物 从鼻 泪 管 消 除 ， 其 生 物利 用 度 较 低 。 目前 ， 眼用 制 剂 的研 究 集 中 在 延 长药 物 与 角 膜 对 上 皮 或 结 膜 的接 触 时 间 、 高 生 物 利 用 度 、 低 不 良反 应 等 方 面 。 提 降 眼 用 原 位 凝 胶 以液 体 方 式 滴 入 眼 中 ， 眼 部 特 殊 生 理 环 境 下 形 成 在 半 固体 状凝 胶 ， 少 了 药 物 的 流 失 。 类 滴 眼 剂 用 使 用 方 便 、 减 该 生物
２ １ 眼 部给 药 ．
独 特 的溶 液 一 胶 转 变 性 质 使 其兼 有 制 备 简 单 、 用 方 便 、 黏 膜 凝 使 与 组 织 亲 和 力 强 、 留 时 间 长 等 优 点 …。 为 一种 新 型 给 药 载 体 ， 滞 作 原
位 凝 胶能 够 以液 体 状 态 加 载各 种不 同性 质 的药 物 ， 作 为 微 球 、 或 脂
综述 报告
原 位凝 胶 在黏 膜 给 药 制剂 中的研 究进 展 年 ｌ第期 ２ 第 卷５ ０ ８ ０ ９
白海 芬 ， 林华庆
（ 广东 药学 院 ・ 广东 省 药物新剂 型重 点实验 室 ， 广东 广州 ５ ０ ０ ） １０ ６
药物制剂中的鼻腔给药制剂吸收机制研究
药物制剂中的鼻腔给药制剂吸收机制研究鼻腔给药是一种相对新颖且有效的给药途径，其通过鼻腔黏膜的吸收实现药物有效成分的迅速传递到血液中，具有明显的生物利用度优势和治疗效果。
近年来，对于鼻腔给药制剂吸收机制的研究逐渐受到关注。
本文将重点探讨鼻腔给药制剂吸收机制的研究进展。
一、鼻腔解剖及生理特点鼻腔是连接外界和呼吸道的通道，其黏膜中富含丰富的血管和淋巴系统。
与皮肤相比，鼻腔黏膜具有较大的表面积和高度血供，并且缺乏角化层的障碍。
这些特点使得鼻腔黏膜对于药物吸收具有较好的渗透性和吸收性能。
二、鼻腔给药制剂的分类鼻腔给药制剂通常可以分为以下几类：喷雾剂、滴剂、凝胶、乳剂和纳米颗粒等。
这些制剂在给药时可以通过鼻腔直接喷雾、滴入或涂抹等方式，以达到快速吸收和快速发挥药物的作用。
三、鼻腔给药制剂吸收机制的研究方法研究鼻腔给药制剂吸收机制的方法主要包括体外实验和体内实验两种。
体外实验主要通过模拟鼻腔环境，使用离体鼻腔黏膜来研究药物的渗透性能；而体内实验则是通过动物模型或人体实验研究药物在鼻腔给药后的吸收情况。
四、鼻腔给药制剂吸收机制的影响因素鼻腔给药制剂吸收机制的研究表明，多种因素会对鼻腔给药的吸收产生影响，包括药物的特性、组织特性、剂型特性等。
药物的溶解度、分子大小和极性等特性会影响药物在鼻腔黏膜上的渗透性能；而鼻腔黏膜的通透性、黏附性和清除能力等组织特性也会对药物的吸收产生一定影响。
五、鼻腔给药制剂吸收机制的研究进展近年来，对鼻腔给药制剂吸收机制的研究取得了一定的进展。
例如，通过分析药物在鼻腔黏膜上的渗透动力学过程，可以揭示药物吸收的速率和机制；通过研究鼻腔给药剂型的改良和优化，可以提高药物的渗透性和吸收效果。
六、鼻腔给药制剂的应用前景鼻腔给药作为一种新兴的给药途径，具有许多优势，包括快速吸收、避开首过消除和便于控制剂量等。
因此，鼻腔给药制剂在治疗药物过程中具有广阔的应用前景。
目前，鼻腔给药制剂已经在治疗头痛、鼻炎、过敏等疾病中得到了广泛应用。
鼻粘膜给药制剂
3.给药方法和药物性质决定药物沉积部位。 Harris等对定量喷鼻剂和滴鼻剂的沉积和清除 作了比较，喷鼻剂于前部沉积，一小部分由鼻 粘膜纤毛缓慢清除驱送至鼻咽部，相反，滴鼻 剂大部份沉积于后部，大部份被迅速清除至鼻 咽部。
药物鼻腔吸收的影响因素
鼻粘膜纤毛的影响
丙基纤维素）能有效提高低分子量药物 的吸收，而对高分子量药物则不起作用， 为安全考虑（如鼻刺激性）常使用载体 复合物。
药物鼻腔吸收的影响因素
稳定剂的影响 药物的水溶性常是鼻用递药制剂的一个限制条 件，常规溶剂或共溶剂如乙二醇、少量乙醇， Transcutol(diethylene glycol monoethyl ether，二乙二醇乙醚)、中链甘油酯和 Labrasol(saturatedpolyglycolyzed C8～ C10 glyceride，饱和的多糖分解的C8～ C10甘油酯)等能增强药物的稳定性。表面活 性剂、环湖精（如HP?ß-环糊精）与亲脂性吸 收促进剂联用可作为生物相容性增溶剂和稳定 剂，但同时必须考虑其对鼻腔刺激性的影响。
3.保持制剂的pH值维持在4.5～6.5，并以非离子 型状态存在，则药物最容易吸收。
药物鼻腔吸收的影响因素
缓冲剂容量的影响 1.鼻腔给药剂量通常较小，通常为25～200µL，
常用给药剂量为100µL。 2.鼻内分泌物可能改变给药剂量的pH值，影响
非离子型药物的浓度。 3.必需加入足量的缓冲剂以维持原药的pH值。
鼻腔给药发展概况
1. 现代医学研究鼻粘膜给药治疗全身性疾病仅 只有几十年历史。
2. 1976年，Dyke等报导了10％盐酸可卡因溶 液经鼻腔粘膜给药后，药物吸收迅速，15－ 60mins血浆药物峰浓度即可达到 120~470ng/ml。
胰岛素鼻腔给药新剂型研究进展
最新研 究概况 综述如 下 。
１ 凝胶
型糖 尿病 （ 胰 岛素依 赖 型 糖 尿病 ） 者 口服 药 无 非 患 效 或过敏及病 情加 重 条 件下 必需 的选择 。 目前 ， 胰 岛素 的主要 给药途 径 为皮 下注 射 ， 虽然 能 取 得不 错
针对 上述 局 限性 ， 当前 胰 岛素 鼻腔 给 药 的研究
热 点主要集 中在黏 膜吸附性 制剂 的开发上 。该种制
９ ％ 并且具 有 良好 黏 膜 吸 附性 ， ４ Ｉ ／ ｇ的剂 量 ０ 按 Ｕ ｋ 经糖 尿病大 鼠鼻腔 给 药后 ， 岛 素绝 对 生物 利用 度 胰
达 ４ ％ 。实 际上 ， 述 实 验 中作 为凝 胶 材料 的 ６ 上
药学实践杂志
２０ ０ ８年第 ２ ６卷第 ６期
胰 岛素鼻 腔给药 新剂 型研 究进 展
曾 倩 纪 ， 晖 潘理平 １海军总医院药剂科， ， （． 北京 １０３ ；． ００７２海军后勤部卫生部， 北京 １ ８１ ０ ４） ０
摘要
鼻腔给 药是 胰 岛素皮 下注射 最有前 景 的替代 途 径之 一 ， 而黏膜 吸 附性 制 剂代表 了胰 岛素 经鼻 制剂 的
胞 构成 ， 药物 吸收有 效面积 大 ； 上皮 细胞 下毛 细血管
大 鼠鼻腔给 药后 ， 种 凝胶 剂 产 生 的降血 糖 作用 分 两 别在 ０ ５和 １ｈ出现 最 大值 ， 给 予 同剂 量 的胰 岛 ． 而 素混 悬液则 无降血糖 作用 。 目前胰 岛素凝胶 剂研究 中应用较 多 的载体 材料 为壳 聚糖 ， 是一 种具 有 良好 生 物相 容性 的多糖 类 它 天然 聚合物 。Ｖ ｒ ｏａ Ｊ 以具有蛋 白水解 酶抑制 ａ ｈ ｓｚ 等 ｓ 能力的 Ｅ Ｔ Ｄ Ａ为 促 透剂 制 备 了 ２ 壳 聚糖 凝 胶 ， ％ 胰
鼻腔给药的研究进展
鼻腔给药研究进展余婷药学一班 2010071118【摘要】鼻腔给药由来已久，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。
鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。
而且研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。
近年来，鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。
但对于大分子药物而言，药物的经鼻吸收量很小，不能满足临床需求。
本文就鼻腔给药的研究进展进行综述，对影响鼻粘膜吸收的因素进行探讨，介绍鼻粘膜给药的一些新剂型。
【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂鼻粘膜给药（intranasal administration）不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。
鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。
目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂[1]。
一、鼻腔的生理结构及给药特点1.鼻腔的解剖生理鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。
鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。
鼻腔从鼻前庭开始到鼻咽管，长度为12-14cm。
鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2。
鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。
外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。
鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。
其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。
鼻腔给药的研究进展
鼻腔给药的研究进展
刘秋英;房俊智;孙玉平
【期刊名称】《山东医药工业》
【年(卷),期】1997(16)2
【摘要】鼻腔给药已有悠久的历史,但以往多用于治疗鼻炎等局部性疾患。
近年,随着药物新剂型的开发和对鼻腔吸收药物的深入研究,发现鼻腔给药可达到全身性用药的目的,从而引起了人们对鼻腔给药系统的重视。
目前,经鼻腔途径给的药物已有心血管药物、抗生素、脑垂体激素、多肽类等。
鼻腔之所以成为引人瞩目的给药新途径,关键在于鼻腔的生理状态。
1.药物鼻腔吸收的特点鼻腔独特的药物吸收特点是由其粘膜的生理状况所决定的。
鼻腔粘膜表面积较大,
【总页数】2页(P43-43)
【作者】刘秋英;房俊智;孙玉平
【作者单位】莱州市人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R452;R944.9
【相关文献】
1.鼻腔给药系统研究进展 [J], 杨林;贾梅;甄英丽
2.鼻腔给药治疗中枢神经系统疾病的研究进展 [J], 齐学洁;崔元璐;张艺;朱小宁
3.鼻腔给药新剂型及新型辅料的研究进展 [J], 刘静(综述);刘玲(审校)
4.鼻腔给药的中药制剂最新研究进展 [J], 金涛
5.中药鼻腔给药研究进展 [J], 万红;何中美;毛得宏;黄学宽;张锋;李玲珑;李全鑫
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鼻粘膜给药的研究进展鼻腔给药是传统的给药方式，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。
近年来随着对这一给药途径研究的深入，通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视，尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多，很有希望替代传统的注射给药途径。
1鼻粘膜给药的特点鼻粘膜给药简便易行，药物经鼻粘膜吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应，有利于提高生物利用度，某些药物鼻内给药的生物利用度接近100%［1］，这对胃肠道吸收不良的药物有实际意义。
鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激，主要是纤毛毒性作用［2］，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。
对容易引起纤毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔用药。
此外，鼻粘膜给药的剂量受限；药物在鼻粘膜上停留的时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。
2对药物的要求用于鼻粘膜给药的药物应符合以下条件2.1分子量不能太大药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系，分子量在4000以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用度较高。
较大的分子在有渗透促进剂的情况下，也能较好的吸收。
常用的渗透促进剂有：①合成的表面活性剂：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠。
②胆酸衍生物：牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠，它们对鼻粘膜常有刺激作用，不宜长期使用。
③烷基取代的β-环糊精类，其中二甲基-β-环糊精作用最强，它可显著提高胰岛素、17β-雌二醇和黄体酮的生物利用度［3］，β-环糊精类物质无明显纤毛毒性［4］。
④环形肽类：杆菌肽。
⑤其他：乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸等。
其作用机制为：在膜上与糖蛋白结合，引起磷酯膜紊乱，改变膜结构，增加膜的流动性和通透性；降低鼻粘膜粘度；减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解［5］。
2.2分子中不应有强的极性集团否则不易透过脂质膜。
鼻粘膜对药物的吸收与其它生物膜吸收机理相似，脂溶性药物易被吸收。
2.3药物对鼻粘膜中的溶菌酶比较稳定，不受破坏。
3给药剂型和方法随着药物新剂型与新技术的发展与完善，鼻粘膜给药的剂型也得到发展，用鼻粘膜给药的剂型有：3.1滴鼻剂是鼻粘膜给药的常用剂型，鼻粘膜表面pH值为7.39［6］，为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸收，药液pH应在5.5～7.5之间，并调节成等渗或略高渗溶液。
常用的有辛夏滴鼻剂［7］、复方苍耳子滴鼻剂［8］等。
全身性治疗的滴鼻剂有去氨加压素、二氢麦角胺、Butrorphanol、吲哚美辛［9］，此外，还有治疗心血管疾病的药物普萘洛尔，硝苯地平，硝酸甘油［10］等。
目前，国内正在研究的有胰岛素［11］［12］，安痛定，安乃近和α-干扰素等滴鼻剂［13］。
3.2喷雾剂和气雾剂药物被直接喷入鼻内，通过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。
制备时控制药粒在15～5μm范围，平均直径10μm比较适宜［14］。
临床上使用的有宽胸气雾剂［15］、大佛水鼻喷雾剂［16］。
将去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人鼻腔给药，比较吸收后的药动学和药效学数据，发现喷雾剂比滴鼻剂吸收快，生物利用度比滴鼻剂高2～3倍［13］。
Lee等用羊鼻腔给药模型，在有二氢褐霉酸钠作促渗透剂情况下，比较胰岛素粉末喷雾剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况，结果表明：溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好，粉末喷雾剂的吸收与溶液喷雾剂相似［7］。
3.3膜剂是一种含药薄片，用时剪取适宜大小，贴在鼻鼻粘膜上，药膜逐渐溶解吸收而起作用。
临床使用的有复方环丙氟哌酸鼻腔膜［18］，鼻腔抗敏膜［19］。
3.4微球制剂微球是近年来发展起来的新剂型，药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，从而延缓药物释放，微球材料选择具有生物粘附性的物质如白蛋白，淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等，也有利于延长微球与鼻粘膜接触时间，从而达到缓慢释药，缓慢吸收的目的。
微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，鼻腔给药的微球粒径一般应控制在40～60μm范围内。
据报道：胰岛素淀粉微球制剂与右旋糖酐微球比较，淀粉微球降低血糖作用更理想。
对盐酸普萘洛尔――人血清蛋白磁性微球的研究也有报道［13］。
3.5凝胶制剂用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成亲水凝胶，加入药物，可延长接触时间提高生物利用度。
如Chu制成的盐酸普萘洛尔聚丙烯酸缓释凝胶［20］；森本研制的胰岛素聚丙烯酸凝胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂［13］。
3.6脂质体属于靶向给药系统的一种新剂型，它具有生物膜的特性和功能，进入体药物主要在肝、脾、肺等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数，减少治疗剂量，降低毒性。
Vyas等用薄膜蒸发法制成的硝苯地平多室脂质体鼻腔给药，可延长释药时间，提高生物利用度［21］。
将阿司匹林的前体药物赖氨匹林制成重建型脂质体，供鼻腔给药，使药物不受肝首过效应的影响，提高生物利用度［22］。
4开发前景对鼻粘膜给药制剂的研究很活跃，尤其是蛋白质和多肽类药物。
主要针对的是注射用药，已开发成商品和应用于临床的已有十几种剂型如鲑鱼降钙素鼻喷雾剂、高浓度去氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等［13］［14］，还有正在开发中的破伤风疫苗和白喉类毒素疫苗凝胶剂以及β-受体阻断剂普萘洛尔。
据报道［1］：口服吸收良好的某些药物如水杨酸和布可龙等，鼻粘膜给药的吸收效果与注射给药相近。
口吸易遭破坏的、难以吸收的药物如纳洛酮，丁丙诺非，氯非胺甲苯磺酸酯，酒石酸麦角胺等改用鼻粘膜给药都不同程度地提高了动物实验的生物利用度。
人白细胞干扰素鼻内给药对人体内抗病毒活性具有重要意义，实验表明干扰素鼻内给药是防治呼吸道感染的经济而有效的给药途径［1］，这为干扰素新制剂的开发指明了一条新路。
总之，鼻粘膜给药不仅可用于治疗鼻科疾病，而且还可用于全身性疾病的治疗。
目前，我国在这方面的研究还不多，相信在不久的将来，鼻粘膜给药会成为治疗全身性疾病的较理想的给药途径，并被人们普遍接受。
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