No.16对乙酰氨基酚泡腾片药理研究综述

对乙酰氨基酚泡腾片药理毒理研究资料综述

目录

一、前言

二、药理毒理研究综述

三、参考文献

对乙酰氨基酚泡腾片药理毒理研究资料综述

一、前言

对乙酰氨基酚属于乙酰苯胺类解热镇痛药，1878年由Morse首次合成，1893年由VonMering首先用于临床。在美国1955年就成为非处方药，我国于20世纪50年代末期开始生产。

本品通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。

本品用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。使用时用温开水溶解后服用。4～6岁儿童，一次0.5片；7～12岁儿童，一次1片，12岁以上儿童及成人一次1～2片，若持续发热或疼痛，可间隔4-6小时重复用药一次，24小时内不得超过4次。

对乙酰氨基酚解热作用较强，其作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，但作用缓和、持久，几乎没有抗炎、抗风湿作用。可用于对阿司匹林产生变态反应、不耐受或不适于应用阿司匹林的某些出血性病例；不良反应相对较少，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害，是较安全有效的解热镇痛药。而且老年人和儿童宜服，被世界卫生组织推荐为小儿首选解热镇痛药，成人也普遍应用。目前我国对乙酰氨基酚单、复方制剂产品年产量超过200亿片(粒)，在全国l4个大城市医院用药普及率>95％，是抗感冒药物的组分中使用最多、最广泛的药物，因此对乙酰氨基酚制剂具有广阔的市场空间。国内外对乙酰氨基酚的使用有超过50年的历史，对于药物和制剂的作用机制、药理毒理、临床应用、不良反应以及中毒机制和解救原则都有详细的研究和明确的方案，国内外均有对乙酰氨基酚泡腾片上市品种，且已被各国药典收载，是安全、高效、成熟的制剂。泡腾片自身也具有许多其他制剂不可比拟的优势，其易于携带、起效迅速、高效安全、口感优良、方便服用，尤其适用于服药有困难的老人和儿童。因此本研究的目的是开发对乙酰氨基酚泡腾片。由于该品种属于国内外均已上市，且有国家标准的品种，因此属于化学药品注册分类六类。

二、药理毒理研究总结

1 药效学

作用机制：对乙酰氨基酚与阿司匹林等其他非甾体类抗炎药有明显区别。虽然它们都具有解热镇痛作用，但对乙酰氨基酚的抗炎作用较弱，胃肠道不良反应也相对较小。尽管对乙酰氨基酚应用于临床已有百年历史，但其作用机制仍不十分清楚。以往认为，非甾体类抗炎药主要通过抑制环氧合酶(COX)-1和COX-2，从而抑制前列腺素发挥作用；也有人认为对乙酰氨基酚通过抑制COX-3发挥作用；但上述说法均缺乏可靠的依据。

当炎症反应时，组织细胞膜磷脂在磷脂酶的作用下合成花生四烯酸，后者在环氧酶(COX)作用下转变成前列腺素前体一前列腺素H2(PGH2)，PGH2是PGHE2、PGF2α、PGI2、TXA2的前体。在炎症局部产生的PGE能使疼痛神经元敏感，并增加血液流动，增加痛感受、使组织肿胀、充血、发热并导致局部组织红、肿、热的症状。对乙酰氨基酚主要通过抑制合成前列腺素(PG)所需要的环氧酶(COX)而起到调节体温和镇痛的作用，因其对炎性介质前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿司匹林、布洛芬等，它主要抑制中枢神经系统部位，而对外周前列腺素合成的抑制作用弱。所以解热镇痛作用较强，而抗炎作用较弱[1]。

近年来，Zygmunt等对对乙酰氨基酚的解热镇痛机制提出了新的见解，并提供了有力证据。他们研究认为对乙酰氨基酚的镇痛作用是通过COX以外的分子靶点调节的。对乙酰氨基酚与N-酰基酚妥拉明AM404在结构上非常相似，而AM404是TRPV1离子通道的强效激动剂和大麻受体CB1的配体。TRPV1离子通道和CB1受体都与疼痛和体温调节有关，且被看作是治疗疼痛和炎症的潜在靶标。

构效关系分析认为对乙酰氨基酚通过去乙酰基作用生成对-氨基苯酚，可与花生四烯酸结合生成AM404。实验中也证实给大鼠注射镇痛剂量的氘标记的对乙酰氨基酚，可在大脑检测到氘标记的AM404和对-氨基苯酚。注射对乙酰氨基酚或对-氨基苯酚后，在其脊髓部位也能检测到AM404。此外，脂肪酰胺水解酶(FAAH)可在体外利用对氨基苯酚和花生四烯酸合成AM404。但无论是体内还是体外，如果没有FAAH，在小鼠脑组织均不能检测到AM404。Zygmunt还发现，AM404能抑制纯化的COX-1、COX-2和脂多糖激活的吞噬细胞中前列腺素的合成。

因此，AM404可能是对乙酰氨基酚在神经系统中的新型代谢产物，能对疼痛和体温调节通路中的分子靶标产生作用[2]。这一发现对对乙酰氨基酚的作用机制提出了一个全新的假说。

文献[3]报道了含有对乙酰氨基酚的复方制剂的一般药效学研究，其总结数据如表1所示：

表1：含有对乙酰氨基酚复方制剂（氨酚伪麻）的药效学研究

研究项目试验系统剂型或溶媒剂量/浓度给药

途径

给药期限

和频率

主要研究结果

镇痛试验小鼠醋酸扭

体试验/甲醛

致痛试验

氨酚伪麻片

50、

100mg/kg

灌胃单次给药

与空白组比较显著

抑制醋酸和甲醛所

致的疼痛反应

（p<0.05和0.01）

解热作用对家兔解热

作用

氨酚伪麻片

82.5、

55mg/kg

灌胃单次给药

静脉注射伤寒疫苗

后，与空白对照组

比有显著解热作用

（p<0.05）

对心率和血压的影响对家兔心率

和血压的影

响

氨酚伪麻片，

1%淀粉液

82.5、

56mg/kg

灌胃单次给药

与空白对照组比

较，家兔的血压和

心率无显著差异

（p<0.05）

抗炎作用对小鼠足跖

交叉菜胶肿

的影响（抗

炎作用）

氨酚伪麻片

50、

100mg/kg

灌胃单次给药

高剂量组具有显著

抗炎作用，低剂量

组仅在一小时有显

著抗炎作用

抗炎作用对小鼠耳壳

二甲苯致肿

的影响（抗

炎作用）

氨酚伪麻片

50、

100mg/kg

灌胃单次给药

高剂量具有显著抗

炎作用，而低剂量

组与空白无显著差

异

安全性急性毒性试

验（小鼠）

氨酚伪麻片0.2ml/10g 口服

低比稀释

法给药

LD50=1.31g/kg,可

信限=（1.31±0.22）

g/kg

根据国内外临床安全性试验结果表明：对乙酰氨基酚在正常治疗量（成人一次不超过1g，24小时内不得多于4g，连续用药不得超过10天）时耐受性好、不良反应少，是一种安全的解热镇痛药，一直被广泛使用。

2 药代动力学

⑴对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率为25%。90%～95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。T1/2一般为1～4小时（平均为2小时），肾功能不全时不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。本品主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3%以原形随尿排出[4]。