骨架片

第三章骨架片一、骨架型制剂的类型不溶性骨架片溶蚀性骨架片水凝胶型骨架片二．释药机理（一）亲水性凝胶骨架片释药机理亲水性凝胶骨架片已广泛用于控释和缓释制剂的研究，亲水性凝胶骨架片的药物释放程包含以下几个步骤: ①骨架片的润湿、吸水;②亲水材料的水化、膨胀及凝胶层的形成;③已溶药物的扩散及凝胶层的溶蚀。

当骨架中固体药尚未完全溶于骨架内介质中时，药物释放量可用修正的Higuchi方程表示为[1]Q=De/y[(2c/V-ξCs)t] 1/2cm2/s为基质的孔隙率，cs为药物溶解度;c为固体制剂中的药物浓度，g/ cm3 : Y为基质中微细孔道的扭曲系数;V为水合骨架的有效容积。

若骨架中药物能完全溶解子水化凝胶层，则药物的释放量可用如下简化式表示Q=2C0/v[De/y]式中C0为骨架中药物溶液的浓度。

实际上药物从亲水性凝胶骨架中的释放一般通过两种机制(药物扩散和凝胶骨架的溶蚀)综合效应的过程.如果药物在水中溶解度较大，其释放机理主要是活性成分的扩散和凝胶层的不断溶蚀。

如果药物属水中难溶物，缓释机理主要表现在凝胶层的溶蚀过程中。

但其释药讨释均符合卜述动力学过程。

一般情况下，药物从骨架片中的释放机制可通过Peppas经验式来描述[2]：W=kt n式中，W为药物在t时间的累积释放分数，k为释放速率常数，释放指数。

是表征释放机制的特征参数。

对于圆柱形制剂(如片剂)而言，当0.45<n<0. 89时，药物释放机制为非Fick扩散(即药物扩散和骨架溶蚀协同作用);当。

n<0.45时，为Fick扩散;当n>0.89时，为骨架溶蚀机制。

上式可进一步转化为lnW=nlnt+c式中，c=nk。

用药物整个释放过程的数据对式(6-20)进行拟合得到的。

值可把药物的释放过程描述为某一种释放机制。

其实，亲水骨架材料的水化、凝胶层的形成是一个时间过程，因而亲水性凝胶骨架片在不同的时间段很可能具有不同的药物释放机制。

（二）溶蚀性骨架片释药机理药物从溶蚀性基质内扩散释放的间题在数学模型上属于双动边界间题(two movingboundary problem)。

利用二次积分法对药物从溶蚀性基质内释放的双动边界问题进行分析.可得出扩散边界和药物释放率的计算公式及药物满足零级释放的近似条件[3]。

基本假设和数学模型①作为基质的高分子聚合物为溶蚀性物质，其溶蚀速率为常数，②基质的几何形状为片型，③药物吸收满足完全汇条件(perfect sink condition)④药物在基质内的扩散系数D为常数;⑤药物的初装浓度大于药物的溶解度，即A>Cs（三）不溶性骨架片释药机理不溶性骨架缓释片控释限速步骤是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步骤，释放符合Higuchi方程。

三、常用骨架材料骨架型制剂之所以可以形成整体骨架，起到控缓释作用，是因为骨架材料所特有的理化性质。

随着材料科学的不断进步，多种骨架材料被发明或发现。

根据骨架材料的性质，可以设计成不同释放机制的骨架型制剂，起到不同的用药目的。

由于骨架材料的种类繁多，且性质迥异，此处暂按其溶解性能进行分类，加以介绍。

（一）不溶性骨架材料不溶性骨架材料指不溶于水或水溶件极小的高分子聚合物或无毒塑料等。

这些材料与药物混合制成不同形状的骨架，药物宜水溶性、胃肠液渗入骨架间隙后，药物溶解并通过骨架中‘错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药物的整个释放过程中，骨架形状几乎没有改变，最后随大便排出。

常用的有:乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯等。

（1）乙基纤维素乙基纤维素(ethyl cellulose)系由木浆或木棉经碱处理，再使碱性纤维与氯乙烷进行乙基化而制得。

也可通过纤维素与乙醇在脱水剂存在下合成而制得。

每个葡萄糖酐单元有三个可取代的经基，这些经基被取代的程度每个单元可达到2.25-2.6 个，即含乙氧基44%一51%。

乙基纤维素无毒，无药理活性。

为白色至微黄色流动性粉末，无臭，无味，化学性质稳定。

具热塑性，软化点100℃-130℃，但在240℃时失去原有理化性质。

相对密度1.07一1. 18g/cm3，折光率l .47。

乙基纤维素分两型:①媒体型乙基纤维素，含乙氧基为44%-46.5% ,黏度等级为0.05 Pa .s , 0.07 Pa.s和0.1pa.s,，易溶于氯仿、环己烷、醋酸甲醋、含醇的芳香族碳水化合物;②标准型乙基纤维素，含乙氧基为46.5 -51%，易溶于乙醇、氯仿、乙酸乙醋、甲醇和甲苯。

但上述两种类型均不溶于水、甘油、丙二醇，可与树脂、蜡、油等混溶。

在阳光下或紫外光下易发生氧化降解。

应用实例:将磺胺嘧啶和乙基纤维素共溶于乙醇溶液中，蒸于除去乙醇，制成磺胺嘧啶的乙基纤维素缓释固体分散体。

粉碎后，加人其它辅料，制粒，压片。

体外释放试验表明，释药过程表现为零级动力学，骨架系统可视作一药物贮库，能使药物扩散至一定的范围，保持浓度梯度，形成稳定的释药速率。

（2）聚甲基丙烯酸甲酯聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacry late , PMMA)是由甲基丙烯酸甲酯分散在聚甲基丙烯酸钠和聚乙烯醇中，在引发剂过氧化苯甲酸存在’下，在水中进行悬浮聚合，再经过沉降、洗涤、脱水、干燥、粉碎工艺而制得。

PMMA为透明的圆珠状细粒粉末，无臭，无味，具有优良的可塑性和韧性。

不溶于水，溶于部分有机溶剂。

无毒，对皮肤和粘膜无刺激性。

（3）丙烯酸树脂丙烯酸树脂(polymethacrylate)有多种型号，己分别在前面章节中加以详细介绍，可参考相关章节。

丙烯酸树脂中部分型号可作为骨架缓释材料。

如Eudragit L和S型在水性介质中膨胀，可形成完整的骨架，具有缓释作用。

Eudrit L和S型或丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ号虽然在较高pH值环境下缓慢溶解，但在胃及小肠药物主要吸收部位可维持完整的骨架。

应用实例:茶碱缓释片取茶碱200g Eudragit RS 102g甲基丙烯酸共聚物95g轻质二氧化硅1.5g，硬脂酸镁1.5 g混合压片(40}mg片)。

该片1h释放50%，12h释放100。

而茶碱普通片(茶碱200g，微晶纤维素145g，乳糖50g，硬脂酸镁5g)，按同等条件1h释放100%。

生物降解骨架材料生物降解材料包括蜡质、脂肪酸及其酯等质药物从骨物架中释放:由于材料的逐渐降解，。

常用的生物降解材料有硬脂酸、巴西棕榈酯、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇等。

（二）、溶蚀骨架材料（1）硬脂酸硬脂酸(stearic acid)又称十八酸，分一子式为CH3(CH2)16 COOH，是由食用脂肪和油中加人浓氢氧化钠溶液，煮沸，再加人硫酸或盐酸，分离甘油和产生的肥皂分解物，分离冷压的油酸，即得硬脂酸。

本品为白色或微黄色，坚硬并略带光泽结晶的块状物、颗粒或粉末，略带动物脂肪臭味，相对密度0.9 480g/cm3 ,沸点383℃，堆密度0.84789g/cm3，皂化值200-220,折射率1.4229，含水星几乎为零:微溶于水，可溶于乙醇(1:21)、苯(1:5)、氯仿(1:2)、丙酮(l:26)、四氯化碳(1:6)和二硫化碳(1:3 4)。

本品为天然脂肪酸，无毒，但粉末有一定的刺激性。

（2）巴西棕榈蜡巴西棕搁蜡(carnauba , brazil wax)是用热水处理棕榈的叶子和叶芽，除去杂质而得的蜡。

主要含蜂花醇、蜡醇(二十六醇)、蜡酸〔二十六酸) 另外含有少量其他脂肪酸等。

本品为黄绿色至棕色固体，可漂白，质硬而脆。

0.99-0.999g/ml(15℃) 熔点8.℃-85 .5℃,皂化值78-79,碘值约为13，不溶于水，微溶,于热乙醇，溶于氯仿、乙醚、甲苯，易溶于热苯和碱液。

应用实例:长效盐酸麻黄素片取盐酸麻黄素30mg，加于熔化的巴西棕桐蜡10mg和氢化蓖麻油10mg的混合物中，搅匀后放冷、磨细‘，加CaSO4 25 mg ,胶10mg和硬脂酸镁15mg,混匀，用5mg乙基纤维素的乙醇溶液作粘合剂制粒，将12mg卡波姆934，硬脂酸镁4mg 及滑石粉4mg混合，压成125mg重的片芯。

（3）单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油醋(glyceryl monosterate)简称单甘酯，是由甘油与十八酸或硬脂酰氯作用制成。

为白色蜡状固体或蜡状小球(或片状)，熔点56℃-58℃，皂化值164,碘值不超过6。

可溶于热有机溶剂(如乙醇、苯、乙醚和丙酮)或矿物油等，不溶于水.但添加少量表面活性剂可分散于热水中，HLB=3.8 。

应用实例：应用实例:氨茶碱缓释片取单硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，边搅拌边慢慢加入氨茶碱345g与微晶纤维素102.9 g的混合物(已过60目筛)，在继续搅拌下让其慢慢冷却。

刮下凝结物，过14目筛制粒，加硬脂酸镁6g压片(片重60mg)。

（4）硬脂醇本品为白色、滑腻的蜡质块状或颗粒，有微弱的特殊气味，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚和植物油。

熔程56℃-60℃(纯品熔点59.4℃-59.8℃,溶于乙醇、乙醚、苯和丙酮。

应用实例:蜡质骨架缓释片将聚乙烯吡咯烷酮作为致孔剂加入熔融的十八醇和巴吡咯烷酮骨架缓释片比不加致孔剂的缓释片体外释放量增加37%，加20%聚乙烯吡烷酮时释放量增加55%。

骨架材料内致孔剂添加量为10%-20%时，可获得每小时释出10%药物的最佳释放度，在0.5-8h内呈零级释药速率。

（三）、亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架材料是指遇水或消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物释放的物质。

选择不同性能的材料及其与药物用量的比例等可调节制剂的释药速率。

材料的品种较多，大致可分为四类:①天然植物或动物胶。

如海藻酸钠、琼脂、西黄芪胶、黄原胶、果胶、瓜耳胶等;②纤维素衍生羧竣甲纤维素钠(SCMC)等;③非纤维素多糖。

如壳多糖、半乳糖甘露聚糖;④乙烯聚合物和丙烯酸树脂。

如聚乙烯醇和聚羧乙烯等:下面就最常用的几种亲水凝胶骨架材料加以叙述。

（1）羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(hydroxpropylmethyl cellulose}, HPMC)为半合成品。

制法一:将棉绒或木浆粕纤维用烧碱处理后，再先后与氯化甲烷和环氧丙烷反应即得，再经进一步精制，粉碎成细微均匀的粉末或颗粒;制法二:用适宜等级的甲基纤维素用氢氧化钠处理后，在高温高压下与环氧丙烷反应，反应时间要维持到足以使甲基和羟丙基通过醚键连接于纤维素的脱水葡萄糖环上。

本品为白色至乳白色，无臭，尤味，纤维状或颗粒状流动性粉末，在水中溶解形成澄明或乳自色具有粘性的胶体溶液，一定浓度的溶液可因温度变化出现溶胶·凝胶互变现象。

不溶于乙醇、氯仿和乙醚，可溶于甲醇和氧甲烷的混合溶剂中，有部分型号的产品可溶于70%乙醇、丙酮、氯甲烷和异丙醇的混合溶剂以及其它有机溶剂。