第八章 单室模型-3血管外给药

第三节 血 管 外 给 药
一、模型的建立和 关系式 模型的建立和C-t关系式
dXa/dt = -KaXa dX/dt = KaXa – kX 求解： 求解：由（1）式得：Xa = FX0e-Kat ）式得： 代入（ 代入（2）： dX/dt = KaFX0e-Kat – kX 两边乘以积分因子e 两边乘以积分因子eKt得：
吸收半衰期 0.693/K 消除半衰期 0.693/Ka
例：8人口服强的松龙10mg，测得药-时 数据如下：
t(h) 0.25 0.5 1 2 3 5 8 12 C(ng/ml) 15.38 30.75 36.38 49.13 58.63 54.75 41.63 25.5
求： k,ka,A
答：k = 0.1099/h，ka=0.6801, A = 96.7788 ，
下降量由逐 增变为逐减 的转折点
拐点 ti
第三段 ti ~ ∞
最大值； 下降； 增加； 增加；增 最大值； 下降；下 加量逐减 增量为0 降量逐增 增量为 V吸>V除 吸 除
V吸=V除 吸 除
下降； 下降； 下降量 逐减 V吸=0 吸
V吸<V除 吸 除
V吸→0 吸
C(t)` =0 C(t)`` =0
（1）公式推导： ）公式推导： 对于已吸收药量有： 对于已吸收药量有： Xa = X + Xe
则： dXa/dt = dX/dt + dXe/dt = VdC/dt + KVC 积分： 积分： （0 → t） ） (0 → ∝)
则待吸收分数应等于： 则待吸收分数应等于：
对于吸收室有： 对于吸收室有： Xna = FX0e-kat
Wagner-Nelson法（W-N） 法 ）
又称待吸收百分数法 一室模型法 又称待吸收百分数法；一室模型法 待吸收百分数 是求算Ka的经典方法 是求算 的经典方法
注
意பைடு நூலகம்
点
若以(Xa)t/(Xa)∞ 对释放百分数作图 ， 可得出 对释放百分数作图， ① 若以 体外释放百分数和体内吸收百分数之间关系。 体外释放百分数和体内吸收百分数之间关系 。 ② 若 [1- (Xa)t/(Xa)∞]对 t作图为一直线 ， 属于零 作图为一直线， 对 作图为一直线 级吸收；即本法可用于一些零级吸收过程。 级吸收；即本法可用于一些零级吸收过程。 本法只适用于单室模型， ③ 本法只适用于单室模型，对于双室模型要用 L-N（Loo-Riegelman）法 Loo-Riegelman）
待吸收百分数法（ 待吸收百分数法（Wagner-Nelson法） 法 求ka
应用： 应用：
药时曲线不能拟合合适模型时 1. 此方法与数据符合哪个吸收模型无关 2. 此方法与吸收常数符合哪个吸收速度类型无关 一级/零级 一级 零级
待吸收百分数法（ 待吸收百分数法（Wagner-Nelson法） 法 求ka
(K所以： 所以： d(XeKt)/dt = KaFX0e(K-Ka)t (K积分得： /(K积分得： XeKt = KaFX0e(K-Ka)t/(K-Ka) + C
已知： 0时 已知： t = 0时，X = 0 所以： /(K所以： C = -KaFX0/(K-Ka)
将积分常数代入并整理得： 将积分常数代入并整理得：
4．清除率： Cl = KVd = X0F/AUC ．清除率： 5．峰时和峰浓度(tmax,Cmax）： ．峰时和峰浓度 ） (1) 公式法： 即令其一介导数等于零，(药量变化为零 公式法： 即令其一介导数等于零， 药量变化为零 药量变化为零) 则： dc/dt = A(e-kt - e-kat)’= 0 kae-katmax - ke-ktmax = 0 ke-ktmax = kae-katmax 取对数： lnk-ktmax = lnka-katmax 取对数： 整理得： 整理得：
-katmax 再将e 再将
= 药时曲线方程得： 药时曲线方程得：
-ktmax k/kae
代入
残数法 （K/Ka） K/Ka）
药动学中将一曲线分段分解成若干指数函数 Feathering / peeling / stripping 应用： 应用：血药浓度曲线由多指数函数表达
K/ Ka估算 （残数法） 残数法）
（2）W-N法的计算步骤 ） 法的计算步骤 lnC对 作图，从后段直线求K ① 以lnC对t作图，从后段直线求K; ② 用梯形法求 ③ 计算 K 计算C+ ④ 计算C+ 计算[1⑤ 计算 (Xa)t/(Xa)∞]值 ∞值 计算ln100[1- (Xa)t/(Xa)∞]值 ⑥ 计算 值 作图得Ka值 ⑦ 以ln100[1- (Xa)t/(Xa)∞]对t作图得 值 对 作图得 和 和 K
（ kat） ）
式中X 为待吸收药量； 式中 na为待吸收药量；FX0为吸收总量 = (Xa)∞ 故待吸收分数又等于： 故待吸收分数又等于： Xna / FX0 = e-kat = [1- (Xa)t/(Xa)∞] 所以： 所以： [1- (Xa)t/(Xa)∞] = e-kat
取对数： 取对数：ln100[1- (Xa)t/(Xa)∞] = -Kat + ln100
A线 线
一般来说， 一般来说，Ka＞ ＞ K, 则 有当经过一定时间药物绝 大部分被吸收， 大部分被吸收，这时
lgC t0
B线 线
e
Kat
→ 0(t →∞)
近似有： 近似有：
K a FX 0 Kt C = e Ka K V
'
（完全吸收后C`---t） 完全吸收后 ）
t
取对数有：
Ka FX0 K ) t lgC = lg( Ka K V 2.303
(合称为吸收相 )
药时曲线的特征： 药时曲线的特征：
1. 较静脉给药多一个吸收相 2. 曲线有2个特征点 ： 峰点（ tmax, 曲线有 个特征点： 峰点 （ 个特征点 Cmax）和拐点（ti，ci） 和拐点（ 3. 曲线可分为三段： 曲线可分为三段：
药时曲线的特征, 可分为三段： 药时曲线的特征 可分为三段：
据题意， 据题意，取tlag = 0.079 h (2) k、t1/2以及 的计算： 、 以及A的计算 的计算： 充分大时， ， 当t充分大时，有 C = Ae-kt 即 lnC = lnA – kt， 充分大时 用实验数据的后三点回归得： 用实验数据的后三点回归得： lnA = 4.5724 k = 0.1099/h A = 96.7788 t1/2 = 0.693/0.11 = 6.3h
两边除以V得： 两边除以 得
该式即为单室血管外给药的C-t曲线方程 该式即为单室血管外给药的 曲线方程
二、方程的确定
设
ka FX0 M= (ka k)V
-kt M(e
则：C =
（8-71）
-kat) e
C-T曲线图分析： 曲线图分析： 曲线图分析 第一段 相应时间 变化状态 浓度 变化 速度变化 一阶导数 二阶导数 0 ~ tmax 凸形上升 峰点 tmax 峰顶 第二段 tmax ~ ti 凸形下降
单剂量口服某药物， 例 单剂量口服某药物，测得各时间 的血药浓度如下表所示， 的血药浓度如下表所示，用WagnerNelson法求吸收速度常数。 法求吸收速度常数。 法求吸收速度常数
T(h) C(ug/ml) T(h) C(ug/ml) T(h) C(ug/ml) 0 1 2 3 4 0 28.24 46.31 57.33 63.48 5 7 10 15 66.29 65.90 58.60 43.51 20 50 100 31.14 3.91 0.12
（2） 进一步求算ka ） Ae-kt – C =Ae-kat ln (Ae-kt – C ) = lnCr = – kat +lnA
用lnCr对t进行线性回归,截距=lnA 斜率 = -ka 注意： 注意：此处回归时，应采用实验测定的吸收相端的数 据点。其中Ae-kt – C为残数浓度 残数浓度（记为Cr），等于用 残数浓度 求算的k在吸收相端外推得到的Ae-kt减去该时刻的血 药浓度实测值C。
备注： 备注： 1. 第一段和第二段曲线 ，血药 浓度由k 共同支配， 浓度由 a 和 k共同支配 ， 呈双指数 共同支配 下降。 下降。 2. 第三段为消除相，血药浓度只受 第三段为消除相， k支配，呈单指数下降。 支配，呈单指数下降。 3. V吸 和V除 是指吸收速度和消除 速度， 速度，等于浓度和速率常数的乘积 （V吸= kaXa、V除= kX）；而ka和k ） 是恒定不变的。 是恒定不变的。
滞后时间： 滞后时间：
A:图解法 图解法
B 参数计算法： 参数计算法：
C = Ae-kt – Ae-ka t 尾段直线 lnC = – Kt +lnC0 残数线 ln (C0e-kt – C) = – Kat+ lnA 在两直线的交点处： 在两直线的交点处： lnC = ln (C0e-kt – C) 则： lnC0 - Kt = lnA – Kat 所以： 所以：t = (lnA-lnC0) / (Ka-K)
'
B线（消除曲线） 线 消除曲线）
从 lgC-t上曲线末端点（ 大于 个点 ） 拟和 上曲线末端点（ 个点） 上曲线末端点 大于4个点 拟和lgC`-t 直线，外推： 直线，外推：（B线）有 线
K 斜率=2.303
K=
？
K a FX 0 截距=lg ( K a K )V
用残数法求K 用残数法求Ka： K a FX 0 Kat C ' C = e Ka K V
三、参数的计算 1．半衰期：t1/2 = 0.693/k； t1/2Ka = 0.693/ka； ．半衰期： ； ； 2．分布容积： 因为 A = KaX0F/(Ka-K)Vd ．分布容积： 所以 Vd = Ka X0F /(Ka-K) A 3．AUC：（1）积分法： ． ： ）积分法：
（2） 梯形法：同前 ） 梯形法：
(K(dX/dt+kX） eKt(dX/dt+kX）= KaFX0e-Kat eKt = KaFX0e(K-Ka)t
上式左边符合微分法则-函数积的公式， 上式左边符合微分法则-函数积的公式， (uv) u 即： (uv)= uv + uv 这里： 这里： u = X; 即: v = eKt d(XeKt)/dt = eKt（dX/dt + kX） kX）
残数法
条件： 条件： 1. ka ＞ ＞k（大多数符合） （大多数符合）
2. 吸收相内多次取样（ ＞3），减少误差 吸收相内多次取样（ ），减少误差 ）， 3. 取样时间足够大，减少误差 取样时间足够大， 4. 药时曲线须能拟合某一合适模型 * k ＞ ka 残数法先求出的是 ka Page 205 残数法步骤
第一段：达峰以前，吸收为主， 第一段：达峰以前，吸收为主， /dt>dX/dt直至 dXa/dt>dX/dt直至 dXa/dt=dX/dt 第二段：峰点-拐点，消除为主， 第二段：峰点-拐点，消除为主， /dt<dX/dt直至 dXa/dt<dX/dt直至 /dt→0， dXa/dt→0， 曲线呈双指数下降 第三段：拐点以后，只有消除， 第三段：拐点以后，只有消除， /dt=0，dX/dt→0， dXa/dt=0，dX/dt→0， 曲线呈单指数下降
A线 （ 吸收曲线 ） 线 吸收曲线）
Ka FX 0 Ka lg(C ' C) = lg( ) t Ka K V 2.303
线为吸收曲线， 若Ka<K时，则刚好反过来，B线为吸收曲线， 时 则刚好反过来， 线为吸收曲线 A线为消除曲线。 线为消除曲线。 线为消除曲线
（1） 先求算 ） 先求算k （当ka ＞ ＞k；并t ∞） ； C ≈ A e-kt 药时曲线的尾段 lnC = lnM – kt 斜率就是-k, 截距就是lnM 注意： 注意：此处回归时，应采用实验中 实验中 最尾端的几个数据点。（只有消除） 最尾端的
例 ： 8人口服强的松龙10mg，测得药-时数据如下：
t(h) 0.25 0.5 1 2 3 5 8 12
C(ng/ml) 15.38 30.75 36.38 49.13 58.63 54.75 41.63 25.5 前三点代入得： 解（1）滞后时间的计算：用前三点 前三点 15.38=0.625a+0.25b+c 30.75=0.25a+0.5b+c 36.38=a+b+c 解得：a=-66.96; b=111.7; c=-8.38