肿瘤生物免疫治疗报告

肿瘤生物免疫治疗报告

肿瘤的生物治疗是指通过调动机体的天然防御机制或人为地给予机体某些生物物质来取得抗肿瘤的效果，是继手术、放疗和化疗三大常规治疗后的第4种重要的治疗手段。它利用各种生物治疗制剂和手段来增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。目前，肿瘤的生物治疗技术主要包括细胞因子技术、过继性免疫细胞治疗技术、单克隆抗体及偶联物技术、肿瘤疫苗技术、基因治疗技术、抗新生血管生成治疗技术等。本文着重前3种技术的临床应用及其对肿瘤康复的影响进行阐述。

1 细胞因子治疗

细胞因子是一类机体内的各种细胞合成和分泌的小分子多肽．即可溶性蛋白、通过与效应细胞表面特异性受体结合影响自体细胞(自分泌)和其他细胞(旁分泌)生长和代谢。细胞因子可表现多效、重叠、协同及拮抗的活性，从而调节机体的生理功能，参与各种细胞的增殖、分化和凋亡。影响肿瘤的发生和发展。目前，已分离出50多种细胞因子，10余种重组细胞因子被FDA 批准用于治疗。此外，白细胞介素l2、自细胞介素10、转化生长因子β等正在进行临床试验。

1．1 干扰素a(1FN—a)

IFN—a具有直接的抗病毒活性；增强主要组织相溶性抗原和肿瘤相关抗原的表达；增强抗体依赖性细胞的细胞毒作用；并具有直接的抗细胞增生作用和抗血管形成的作用。IFN—a 是第一个进行临床实验的重组细胞因子，目前的适应应证包括黑色素瘤、毛细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、Kaposi肉瘤、尖锐湿疣、慢性乙型、丙型病毒性肝炎。近几年的研究显示1FN—a治疗多毛细胞性白血病的有效率可达75％，缓解期达一两年，复发后第2次治疗依然有效。对于不能进行骨髓移植的慢性粒细胞性白血病患者，接受IFN—a治疗55%～75%可达到血象缓解，20%～70%获得遗传学改善，与化疗联合效果更佳，可减低化疗药物的剂量，加快患者的康复。目前主张将高剂量IFN—a应用临床作为转移性黑色素瘤标准的康复辅助治疗，尤其对具有高危因素的黑色素瘤，约有l0%～20%的有效率，部分患者避免手术截肢，减低致残率。Foon等使用1FN—a治疗24例滤泡性淋巴瘤患者，其中4例患者完全缓解，9例患者部分缓解。又有文献报道，5例滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者使用重组IFN—a治疗，有58例获得缓解，占总数的50%。

1．2 白细胞介素2(IL一2)

作为免疫反应的激素，白介素是通过内分泌、自分泌和旁分泌等的相互作用来实现的。白细胞介素2是一种由133个氨基酸组成的糖蛋白，通过T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞表面的受体而起作用。并在T细胞的生长成熟中起了关键性的作用，它的多种生物学功能主要包括可增加杀伤性淋巴细胞的细胞毒性，诱导淋巴因子激活的杀伤细胞的生成，促进B细胞增生和分泌免疫球蛋白，诱导其他细胞因子如：白细胞介素1，白细胞介素6．肿瘤坏死因子等的分泌。1985年Stephen Rosenberg首次报道了25例晚期黑色素瘤和肾癌患者经大剂量IL 一2和LAK细胞治疗后，有效率达44%。这一成绩轰动世界并开创了IL一2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用。其主要适应证：①转移性黑色素瘤；②转移性肾细胞癌；⑧对淋巴瘤、

非小细胞肺癌、直肠、乳腺肿瘤和肉瘤有效率相对较低。白细胞介素2还可以用于癌性胸腹水的治疗。

1．3 肿瘤坏死因子(TNF)

肿瘤坏死因子(TNF)是指能引起某些肿瘤组织出血性坏死的一类细胞因子。TNF家族有TNFα、TNFβ即和LTβ三个成员。现若谈及TNF，多指TNFa。TNFa不仅有直接的抗肿瘤细胞的毒性．而且可以诱导其他细胞因子的产生。由于严重的细胞毒性。肿瘤坏死因子a可以导致凝血障碍、肺功能不全、血细胞减少症。全身性的临床试验已经放弃。为了达到治疗浓度和避免全身的毒性反应，局部血管灌注给药技术经过发展和试验取得了效果。局部灌注肿瘤坏死因子a和马法兰对肉瘤和黑色素有较好的疗效。欧洲多中心研究．对186例局部早期未手术切除的软组织肉瘤患者，接受隔离高温肢体肿瘤坏死因子和马法兰局部灌注的生物化学治疗。有效率82%，29%患者完全缓解，肢体保留率提高到82%，为软组织肉瘤患者的临床康复带来希望。

2 过继性免疫细胞治疗技术

过继性细胞免疫治疗是指通过输注自身或同种特异性或非特异性“抗肿瘤免疫效应细胞”，直接杀伤肿瘤细胞或纠正机体低下的细胞免疫功能来达到治疗肿瘤的目的。

2．1 树突状细胞(Dc)

树突状细胞是目前所知的功能最强的，也是唯一能激活初始性T细胞的专职抗原提呈细胞，具有强大的激活CD8+、细胞毒T细胞及CD4+辅助细胞的能力，控制着体内免疫反应的过程，在免疫应答中处于中心地位，在机体抗肿瘤中起着主导作用。目前，树突状细胞在肿瘤免疫治疗研究进展主要包括树突状细胞疫苗和以树突状细胞为基础的基因治疗。不同形式的肿瘤抗原如抗原多肽，蛋白抗原、细胞溶解物，凋亡的肿瘤细胞、肿瘤细胞RNA等体外冲击致敏的DC体内回

输后可诱导出特异性抗肿瘤免疫应答，大量的荷瘤动物模型研究表明，DC免疫疗法具有确切的肿瘤治疗效果。用抗原多肽在体外冲击致敏DC，然后将之回输或免疫接种至荷瘤宿主，进行肿瘤免疫治疗，已证明该疗法能显着地诱导机体产生抗原性CTL，产生保护性免疫反应并能治疗肿瘤病人。用于制备树突状细胞疫苗的抗原种类有：肿瘤细胞或细胞裂解产物，肿瘤抗原多肽和肿瘤mRNA，以树突状细胞为基础的基因治疗主要以编码肿瘤抗原的基因或细胞因子的基因修饰树突状细胞，然后回输体内，可增加树突状细胞诱导的抗肿瘤作用。树突状细胞用于肿瘤治疗已进入I和Ⅱ期临床研究，所涉及的肿瘤包括B细胞淋巴瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌等，取得令人鼓舞的进展。

2．2 肿瘤浸润淋巴细胞(TNL)

肿瘤浸润淋巴细胞是从患者外科手术切除后的肿瘤细胞或癌性胸、腹水中分离驯化的淋巴细胞、肿瘤浸润淋巴细胞对肿瘤细胞显示细胞毒性，但仅限于供体的肿瘤，主要是因为HLA 限制性。肿瘤浸润淋巴细胞的抗肿瘤活性在动物实验中显示比淋巴因子激活杀伤细胞高出5O～100倍。腹腔内灌注肿瘤浸润淋巴细胞加化疗效果较乐观，有报道肿瘤浸润淋巴细胞加