早产儿脑的自身调节与脑损伤

早产儿的脑自我调节与脑损伤【摘要】脑自主调节是一种脑的保护机制，以适应脑灌注压力的波动，维持稳定的脑血流量。

早产儿脑自主调节功能发育不完善，容易出现脑室内出血与脑室周围白质软化，这两种脑损伤是脑性瘫痪的重要疾病原因。

全身血压与脑生发基质及脑室周围白质血流的不协调，导致反复发作的缺血-再灌注是两种损伤的共同途径。

但是，建立有效的血流动力学界限标准，是神经保护策略的一部分，对研究者来说仍然是个巨大挑战。

本文我们将探讨常见临床因素与早产儿血流动力学之间的关系，及如何评估脑的自我调节及应用到床旁监护的可能性。

【关键词】早产儿脑损伤自我调节床旁监护【Abstract 】Brain autoregulation is a kind of brain protective mechanism,which adapt to the fluctuation of cerebral perfusion pressure and maintain stable cerebral blood flow.Brain automatic regulation function of premature infants is not perfect, it is prone to intraventricular hemorrhage (ICA) and periventricular leukomalacia (IVH),and these two kinds of brain injury are important causes of cerebral palsy.Incoordination of systemic blood pressure with cerebral germinal matrix and peripheral white matter blood flow leads to repeated ischemic-reperfusion, which is the common pathway of the two kinds of injury.We will explore the relationship between common clinical factors and hemodynamics of preterm infants, and how to evaluate the self-regulation of brain and the possibility of applying them to bedside monitoring.【Key words】Preterm infant Brain injury Autoregulation Bedside monitoring随着NICU监护和诊疗技术迅速发展，早产儿、特别是小早产儿的存活率显著提高，其常见两种形式的脑损伤：脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的发生率从50%降到25%，与此相反，脑白质损伤（white matter injury，WMI）的发生率基本没有改变，影响到约10%出生体重在1500g以下的早产儿[1]。

这两种形式的脑损伤与生命远期神经系统后遗症相关，包括脑性瘫痪[2]。

长期以来，虽然有报道临床因素（如气胸、心肺复苏、败血症和坏死性小肠结肠炎等）和两种形式脑损伤之间的联系，加之一些神经保护策略的效果，但是潜在的损伤机制仍不明确。

鉴于组织学证据提示全身和生发基质及脑室周围白质脑血流之间的不协调导致损伤，了解脑损伤机制的首要任务应当是基于灌注的研究。

目前用于评价脏器系统功能及足够心输出量的方法不够精确、难以施行，不适于长期监测，或对脑循环缺乏特异性。

心率和毛细血管再充盈时间仍然是血流动力学评估的关键部分。

由于新生儿改变心搏量的能力弱，心动过速是增加心输出量的主要方法。

然而许多混杂因素，如疼痛/烦躁和枸橼酸咖啡因的使用能够混淆对心率的评估[3]。

毛细血管再充盈是血流动力学一个很特异的指示因子，但敏感性不够（敏感性约35%），需要一致性评价。

超声心动图是评估容量状况和血管紧张度（前负荷和后负荷）的“金标准”，对于评价心输出量是基本的；然而，它需要心脏超声波检验师的技术和专业，对于长期监测不可行。

通过超声心动图测量通过上腔静脉血流的容积状态，但是又面对长期数据获取的挑战。

能够通过脐静脉导管测量中心静脉压评估右心室充盈，但是解释这些数据时存在很大的挑战，因为正常值范围广，妨碍了正常和病理状态的鉴别[4]。

过去10年，该方面的研究已从全身血流评估转到脑血流模式的精确监测。

这种转变已通过新的技术成为可能，促使对早产儿脑血流调节进行更深入的研究，发现自主调节的损伤是IVH的主要因素。

而且，通过MRI 来鉴别WHI以及进行分级的策略，已经改变了我们对WMI和神经发育结局之间关系的看法[5]。

使用简单、床旁监测的尖端科技为早期诊断及家庭咨询提供了可能。

1.IVH及WMI的损伤机制早产儿脑室管膜下生发基质血管丰富，血管内皮细胞为单层内皮，缺少平滑肌，周围缺少弹力纤维的支持，对抗血流冲击能力较差，易破裂出血。

IVH的发病机理有两种假设。

一种理论，动脉血压的显著波动，如败血症、伤害性刺激、血流团或强心剂，对脆弱毛细血管床造成的影响，导致血管破裂。

另外，气胸阻碍了静脉回流、呼吸机的非同步性或单纯头部位置的改变等导致静脉系统的阻塞，产生了液体静脉压的增加，最终导致毛细血管床血管的破裂。

两种机制可能导致了循环缺血和再灌注损伤，进一步削弱了血管结构，直到血管不能再承受波动以致破裂。

早产儿脑白质血管发育不完善，白质穿通动脉发育差，分枝少，易造成弥散性WMI；脑血流自主调节功能不成熟，使脑白质易受缺血损害；白质少突胶质细胞及前体易损性高。

WMI病理生理学研究揭示了三种诱发因素（脑氧和的紊乱、感染和炎症）和23周~32周发育期间白质发育易损性之间的联系[6]。

前少突胶质细胞(pre-OL，一种在妊娠中期增殖的胶质细胞亚型），在白质中高度密集，呈现出对氧化应激的易损性。

这种易损性可以是内在的，由过度氧化应激、谷胱甘肽耗竭产生；或外在的，谷氨酸受体介导的毒性产生，系临近死亡细胞释放谷氨酸的结果。

两种机制都可能产生一系列事件，导致pre-OL的丢失和周围白质的损伤[7,8]。

早产儿脑对氧化应激特别敏感，缺氧缺血性脑损伤是三种关键危险因素的混合作用：心率依赖的心输出量、不成熟的血管供应和血管自身调节的紊乱。

首先，早产儿缺乏持续足够的心输出量，鉴于容积相对固定，心输出量依赖心率；心率紊乱（如早产儿呼吸暂停，随后导致心动过缓）导致局部缺血的可能。

第二，白质特别是脑室周围区域，由长的穿透动脉供应，妊娠24周始产生，但是维持相当低水平的血流、最小的侧枝循环，直到30~32周。

脑血管自身调节系统受损的依据，提示当氧饱和度或心输出量减少时，早产儿脑血流调节能力受限[9]。

与任何一种机制相关的、反复的脑缺血发作会产生炎症反应，增加了代谢需求，利用了更大部分的氧供，增加了下一次缺血发作导致进一步损伤的机率。

2.脑血管的自身调节系统脑血管的自身调节系统是一种生理机制，功能是维持持续和稳定的脑血流。

这种系统的经典描述是S型曲线，在正常血压范围内的稳定脑血流，以及血压在正常范围以外的不稳定的脑血流。

Lou和Ment的研究显示了早产儿在一定范围的体循环血压内，脑血管系统不能维持一致稳定的脑灌注，这种现象被称为“压力被动性脑血流”。

Siegmund Mayer在19世纪首先提出血流调节的一个补充观点，他在蝙蝠的翅膀里观察到10秒（0.1Hz）的、血管直径的自发节律性震荡。

最近的计算技术允许这种动态模型更大的研究，数据提示自身调节系统减轻了低频血压波动的影响，作为高通滤波器有效地发挥作用。

这种震荡，现在称为“梅尔波”，由全身动脉血管紧张度的改变产生，可能由自律的神经系统驱动。

血压的震荡根据它们的周期性分为三类：高频（HF，>0.5H Z、低频（LF，0. 05~0.5Hz）和超低频（VLF，<0.05Hz）。

HF波动由呼吸周期驱动（相对是固定的），LF和VLF的变异性代表了自律性、肌源性和细胞控制机制的综合影响[10]。

非常重要的是，这些控制机制的反应强度通过循环儿茶酚胺、血管活性小肠肽、一氧化氮、血容量减少和肾素-血管紧张素系统的调节[11]。

脑血管自身调节系统失败导致脑血流不稳定，产生了缺血-再灌注循环，导致早产儿脑损伤。

3.自身调节系统的定量方法随着时间推移及监测技术的进展，自身调节系统的定量方法也得到发展。

然而，由于神经生理学发展的广泛多样性，还有技术挑战与数据捕获的困难，缺乏明确的低血压界值与标准的方法学分析，可信地测试早产儿人群自身调节系统的功能，仍是一个亟待解决的问题。

最早使用PET、经颅多普勒超声或氙清除的方法，提供了脑血管系统的动态视图。

虽有效，但由于担心辐射暴露、增加了目标组织的温度，以及放射性同位素的侵入性使用，不适于长期监测。

使用近红外光谱学( near infrared spectroscopy，NIRS)定量脑血流，代表获取长期血流动力学信息的一大变革，同时获得对脆弱早产儿安全性的巨大改善。

能够使用NIRS评估组织中血红蛋白混合静脉氧饱和度，这种技术通过含氧和脱氧血红蛋白对近红外光的吸收差异，来检测每一种化合物的相对浓度。

鉴于在任何时间仅仅30%的血液是动脉内的，测量值代表了30/70的血氧饱和度的动脉/静脉相评估。

NIRS已被广泛使用于新生儿人群[12,13]。

静脉氧饱和受多种参数影响，包括心输出量、血压、血液中氧含量、pH值和组织中的代谢需求。

这些特性对区域组织氧化的研究非常有利，因为这些测量反映了可被利用的氧含量和被目标组织消耗的氧量。

与通过脉搏血氧仪(SpO2)测量的动脉饱和度相反，尽管身体区域显著的局部缺血，最初可能仍然在或接近100%。

虽然NIRS直接测量组织氧合，它与其他方法测量的组织血流高度相关，使它成为一个替代其他侵入性方法、有吸引力的有效措施。

其他因素，如呼吸支持方法（非侵入性、侵入性和高频振荡通气），不会直接影响脑氧和。

NIRS措施已被应用在各种各样的研究中，来最优化呼吸支持，包括预测拔管失败、代替脉搏血氧仪来确定氧气供给或早期发现高碳酸血症[14]。

即使技术的进展，自身调节系统的功能还是不能直接测量。

可通过测量输出信号（动脉血压）得出输出函数的形状，再转变为输出（脑血流图）。

最佳的自身调节能够维持稳定的脑血流，尽管全身血压的改变，同时受损的自身调节能够通过血压改变和脑血流改变之间的高度相关性证实。

应用NIRS数据来定量自身调节系统的两种不同方法已出现在相关文献中[15]。