不对称Strecker反应研究进展
不对称Biginelli反应的研究进展
不对称Biginelli反应的研究进展郭永彪;高振华;钟辉;何小伟;孟祥燕;邹传品【摘要】综述了金属配合物、有机小分子(手性磷酸、手性硫脲)、金属Lewis酸与有机小分子共催化及纳米材料催化不对称Biginelli反应的研究进展。
详述了反应机理，分析了催化剂、底物及反应条件对产物收率和对映选择性的影响。
%The advances in catalytic asymmetric Biginelli reaction, including advances in metal cataly-sis, organocatalysis, metal Lewis and organocatalytic co-catalysis and nano-catalysis are comprehen-sively reviewed with 52 references. The reaction mechanism was described in detail, and the effects of catalysts, substrates and reaction conditions on the yield and enantioselectivity of the product were dis-cussed in detail.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2016(024)006【总页数】14页(P547-560)【关键词】Biginelli反应;不对称反应;3,4-二氢嘧啶-2(1H)酮;综述【作者】郭永彪;高振华;钟辉;何小伟;孟祥燕;邹传品【作者单位】北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205【正文语种】中文【中图分类】O626;O621.3·综合评述·1893年，意大利化学家Pietro Biginelli首次报道了用苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在乙醇中经浓盐酸催化回流18 h缩合制得3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(DHPMs, Scheme 1)[1]，后来人们将这一经典的化学反应称为Biginelli反应。
醛亚胺的不对称Strecker反应研究进展
２ ０ １ ３年 １ 月
化
学 研
究
中 国科 技 核 心 期 刊
ｈ ｘ ｙ ｊ ＠ｈ ｅ ｎ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ
ＣＨ ＥＭ Ｉ ＣＡ Ｌ Ｒ ＥＳＥＡ ＲＣＨ
醛 亚 胺 的不 对 称 Ｓ ｔ ｒ ｅ ｃ ｋ ｅ ｒ反 应 研 究 进 展
唐 贝 ， 李高伟
ｏ ｆ ａ ｌ ｄ ｉ ｍｉ ｎｅ ｓ
Ｔ Ａ Ｎ Ｇ Ｂｅ ｉ ． ＬＩ Ｇａ ｏ — ｗｅ ｉ
（ １ ． Ｈｅ ｎ ａ ｎ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ，Ｋａ ｉ ｆ ｅ ｎ ｇ ４ ７ ５ ０ ０ １ ， Ｈｅ ｎ ａ ｎ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ； ２ ． Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｓ ｔ ｒ ｙ
中图分类号 ： Ｔ Ｇ １ ６ ２ ． ８ ３
文献标志码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ Ｏ ８ —１ ０ １ １ （ ２ ０ １ ３ ） Ｏ １ 一Ｏ １ ０ ４ 一Ｏ ７
Ｄｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐｍ ｅ ｎｔ ｓ ｉ ｎ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｔ ｉ ｃ ａ ｓ ｙ ｍ ｍｅ ｔ ｒ ｉ ｃ Ｓ ｔ ｒ ｅ ｃ ｋ ｅ ｒ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ
（ １ ．河 南省 医药 学 校 ， 河南 开封 ４ ７ ５ ０ ０ １ ； ２ ．商 丘师 范 学 院 化 学 系 ， 河南 商丘 ４ ７ ６ ０ ０ ０ ）
摘
要： ａ氨 基 腈 不 仅 可 以很 容 易 地 转 化 为 ａ 一 氨基酸 ， 而 且 是 合 成 许 多 具 有 生 物 活 性 的天 然 产 物 和 药 物 的 重 要
Strecker反应资料
金属络合物催化剂实例：
以含有叔亮氨酸、苏氨酸及甘氨酸的三肽衍生物1（不代表其 真实名称）为例：
1、 用其Ti配合物修饰亚胺2得到活性较高的亚胺3; 2、 1作为三齿配体，通过Shiff碱的羟基氧原子及氮原子以及 叔亮氨基酸中酰基的氧原子与Ti配位，反应底物亚胺配位后形成 一个六配位的活性中间体3; 3、氰基对亚胺3进行选择性亲核进攻生成Strecker反应的产物。
在6中亚胺、氰化物与胍通过氢键连接并活化；催化剂 中氮上的苯基取代是重要的，若改为甲基，就削弱了 NH的酸性以及氢键作用，即失去了催化活性。 3、形成α-氨基氰，解离，催化剂再循环。
有机分子手性催化剂实例：
Ph N HN Ph N H N
CN
H
N
3
(R)-
1 2
N H Ph2HC N H
N
N
N H Ph2HC N
反应过程：
O
NH2R2
H R1
NR2
KCN
H R
NH2
H3OCN R
NH2
R1
COOH
亲核加成
亲核加成
水解
反应机理 :
O NR3
R3NH2
R1 R2
HO
NHR3
-H2O
R1 R2
HCN
R1
R2
催化剂影响 手性
R1 NHR3
H+ H2O
N
R1
NHR3 NH
R1
NHR3 O
R2
R2 OH
R2 NH2
Strecker反应
无机化学 崔婷婷
Strecker反应
反应过程、机理
影响反应的因素
不对称Strecker反应 用途
手性硫脲催化剂不对称催化反应及氢键活化作用研究
手性硫脲催化剂不对称催化反应及氢键活化作用研究陈盛楷;买昊;赵志伟;赵博文;刘颖;鲜亮【摘要】手性硫脲在不对称催化反应中是一类典型的双功能有机小分子催化剂.文章综述了对称催化反应中手性硫脲的氢键活化理论模型研究现状,重点阐述了手性硫脲催化剂对底物的氢键活化作用的影响规律,并对未来的研究方向提出了观点.【期刊名称】《西北民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2014(035)001【总页数】5页(P17-21)【关键词】手性硫脲;不对称催化;氢键活化【作者】陈盛楷;买昊;赵志伟;赵博文;刘颖;鲜亮【作者单位】西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124【正文语种】中文【中图分类】O643.320 引言不对称催化（包括化学催化和生物催化）是惟一具有手性放大作用的手性合成方法，在药物化学、材料科学以及合成化学等领域有着广泛的应用 .在不对称催化中，手性催化剂的设计合成是关键步骤.新型手性催化剂的出现，可以拓宽催化剂的底物适用范围，提高立体选择性，并用于合成手性药物或天然产物的手性砌块.而新型手性催化剂不对称催化反应机理或模型的研究，又用以指导设计合成更高效的手性催化剂.自从Jacobsen等［1］首次发表了关于Strecker反应的手性硫脲的不对称催化反应以来，手性硫脲在不对称催化反应中的应用渐成热点（图1）［2］.硫脲衍生物可以通过便宜易得的异硫氰酸酯偶联反应获得［3］.原料易得、反应途径简单可靠、产率高等特点促进了手性硫脲在不对称催化领域中更加广泛的应用 .最近十年，有关该类反应的研究报道迅速增加，合成的手性硫脲催化剂的种类不断增多、结构更加复杂、涉及的反应类型也更加多样，对反应机理的研究也有了相当的进展 .这显示了有机不对称催化领域的研究人员对于该类手性有机小分子催化剂的研究兴趣日益增加［4～7］.1 手性硫脲不对称催化的氢键活化理论模型氢键活化理论模型首先由Jacobsen等［8］提出，认为有机催化反应主要通过氢键共给体或非共价作用机理，利用氢键作用加速有机化学反应速率或者控制立体构型 .该类催化反应和Brφnsted酸催化反应并没有显著的区别 .手性硫脲及其衍生物的结构特点决定了氢键活化作用在不对称催化当中起到了关键作用（如图2所示）.图1 近年公开报道的一些典型手性硫脲催化剂图2 硫脲衍生物的基本结构硫脲结构中存在着N-H功能团，在反应中可以起到弱Brφnsted酸作用，能够和不同底物的亲核基团发生氢键相互作用.硫脲中硫羰基的硫原子HSAB软碱上的孤对电子可以和过渡金属Lewis酸发生配位作用［8］，也能够和不同底物的亲电基团发生非共价键的相互作用 .硫脲化合物的这种酸碱双功能结构特点使得该类化合物无论对亲电试剂或亲核试剂都具有相当的活化作用［2］.手性硫脲氢键活化的最大优势在于能够使得催化剂以多个催化位点和一个或两个底物同时发生非共价键的键合作用，从而活化底物 .在不对称催化反应中，硫脲的这些结构特点被利用来按照反应设计需求适当地组织催化反应作用位点，并控制催化反应选择性［4］.图3 手性硫脲双氢键催化亚胺氢氰化反应［9］Jacobsen等［9］2009年研究了双氢键硫脲对映选择性催化亚胺氢氰化反应 .该反应中，氰根底物通过硫脲活泼氢形成了双氢键的中间体结构，而酰基氧也和亚胺底物形成了非共价氢键作用，从而促成了过渡态中间体的稳定性 .同时，手性硫脲催化剂的空间结构限制了过渡态中间体的空间结构，从而导致了对映选择性催化反应的发生.该氢键活化模型适用于绝大多数现在已知的手性硫脲对映选择性催化反应，如Mannich反应、Michael加成、aza-Henry反应、Strecker反应、Morita-Baylis-Hillman反应、Pictet-Spengler反应、aza-Diels-Alder反应和Petasis反应等［4］.图4 双氢键不对称催化模型的NMR和DFT研究［10］2012年，王等［10］利用核磁共振及DFT计算等方法，展示了双官能团金鸡纳碱硫脲是如何在Michael反应中利用氢键作用对底物进行活化的 .在这其中，N-H 分别和两个底物发生氢键作用，显著强化了催化剂-底物复合物的稳定性.DFT计算获得的对映选择性理论值（100%ee）和非对映立体选择性（60∶1dr）与实验测定值（98%ee和＞30∶1dr）非常吻合 .这就证明了硫脲双氢键作用活化底物理论模型能够适用于该类反应.在不对称催化反应研究中，绝大多数手性硫脲催化剂均在N上保留了两个活泼氢 .按照氢键活化理论，这种结构是有利于硫脲以Lewis酸性对底物产生选择性的氢键键合活化作用 .其中，应用最多的手性硫脲催化剂多具有刚性的苯基结构，并且在硫羰基相连的N上构筑了3，5-二（三氟甲基）苯基结构［11］，而在另一侧的N上连接一个中心手性结构的取代基 .三氟甲基的存在能够通过调节硫脲主体结构的电子效应而影响催化剂对反应底物的非共价键合活化作用 .尽管Akiyama等［12］认为单氢键结构也能够对底物起到活化作用，但是，仅含有一个活泼氢的手性硫脲催化剂的不对称催化研究仍非常少见.图5 含3，5-二（三氟甲基）苯基取代基团的手性硫脲催化剂［11］在已报道的反应中，N原子上的活泼氢能够和F、Cl、Br和O等氢键的受体原子发生氢键键合作用，形成方向一定的分子间氢键结构 .这种结构对底物的结构和构象具有了一定的选择性，能够“迫使”底物以一定的方向和手性硫脲键合并被活化 .在此过程中，手性硫脲骨架结构另一侧的手性结构对底物也同样施加影响，从而促使底物以一定的构象与另外一个底物发生反应 .在这个过程中，含手性结构的取代基主要有两种方式对底物或者中间体和过渡态施加影响：其一是适当的空间位阻作用；其二，若取代基上存在着氢键的供体或受体原子，能够施加非共价键键合作用，从而对产物的立体结构产生积极的作用［13］.图6 手性硫脲对底物的氢键影响作用［13］另外，除了常见的中心手性结构硫脲催化剂以外，也有少量对含联萘轴手性结构的手性硫脲催化剂对映选择性催化作用的研究报道［14］.该类催化利用联萘本身构造的轴手性环境对底物施加非对称的空间位阻作用，并在双氢键的活化作用下，共同对底物造成手性的催化影响作用.Wang等的研究表明在Michael加成反应中，尽管使用的催化剂的用量只有1%，而所获得的e.e.值最高为97%，产率在78%～92%之间 .这表明中心手性硫脲的不对称催化活性较好之外，轴手性硫脲也具有较高的催化活性，并且双氢键的催化作用模式也可以用于解释轴手性硫脲的不对称催化反应机理.图7 含联萘轴手性硫脲催化Michael加成反应［14］虽然氢键活化理论较好地解释了手性硫脲的不对称催化反应机理，但MacMillan等［15］提出的SOMO理论则认为一些手性硫脲催化的反应符合手性胺生成烯胺亚胺正离子中间体的机理 .另外，也有一些报道［16］证明，硫脲配体N-H被甲基取代以后，其活性反而有所上升 .这显示了氢键活化理论模型并不能完全涵盖所有手性硫脲的不对称催化反应.图8 潜手性酮非对称还原反应中单氢键手性硫脲催化剂结构［16］2 结论在手性硫脲不对称催化反应研究当中，氢键活化理论无论从实验上，还是从理论计算上都得到了证实，但少量的反应结果并不符合该理论模型 .这说明手性硫脲的不对称催化理论研究仍有待深入 .另一方面，含一个N-H键硫脲手性催化剂仍需要进行更多的研究以探索单氢键理论模型是否同样适用于更多不同结构手性硫脲的不对称催化反应.同时，尽管轴手性有机小分子在Shibasaki类催化剂中显示了良好的对映选择性催化活性，但是，轴手性硫脲的不对称催化反应研究报道相对较少，而构建适当结构的此类手性硫脲催化剂并应用于立体选择性催化反应将是该领域中研究的一个重要方向.参考文献：［1］M.S.Sigman，E.N.Jacobsen Schiff base catalysts for the asymmetric strecker reaction identified and optimized from parallel synthetic libraries ［J］.J.Am.Chem.Soc.1998，120：4901-4902.［2］林国强，李月明，陈耀全，孙兴文，陈新滋.手性合成-不对称反应及其应用（第四版）［M］.北京：科学出版社，2010.57-63.［3］L.Xian，J.Zhao，M.Chen.Synthesis，Characterization，and Crystal Structure of N-p-Bromophenyl-N’-Phenylacetylthiourea［J］.J.Chem.Crystallogr，2009，39：612-614.［4］P.J.Walsh，M.C.Kozlowski.Fundamentals of Asymmetric Catalysis［M］.California：Univ Sci Books，2007.157-160.［5］张志海，董秀琴，滕怀龙，陶海燕，王春江.含多氢键给体的氨基-硫脲类有机小分子催化剂的设计、合成及应用［J］.科学通报，2009，54（22）：3407-3419.［6］W.T.Meng，Y.Zheng，J.Nie，H.Y.Xiong，anocatalytic Asymmetric One-Pot Sequential Conjugate Addition／Dearomative Fluorination：Synthesis of Chiral Fluorinated Isoxazol-5（4H）-ones ［J］.Chem.2013，78：559-567.［7］Q.Guo，J.C.G.Zhao.Highly Enantioselective Three-Component Direct Mannich Reactions of Unfunctionalized Ketones Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts［J］.Org.Lett.2013，15：508-511.［8］H.Xu，S.J.Zuend，M..P Woll，Y.Tao，E.N.Jacobsen.Asymmetric Cooperative Catalysis of Strong BrØnsted Acid-Promoted Reactions Using Chiral Ureas［J］.Science，2010，327：986-990.［9］S.J.Zuend，E.N.Jacobsen.Mechanism of Amido-Thiourea Catalyzed Enantioselective Imine Hydrocyanation：Transition State Stabilization via Multiple Non-Covalent Interactions［J］.J.Am.Chem.Soc，2009，131（42）：15358-15374.［10］J.L.Zhu，Y.Zhang，C.Liu，A.M.Zheng，W.Wang.Insights into the Dual Activation Mechanism Involving Bifunctional Cinchona Alkaloid Thiourea Organocatalysts：An NMR and DFT Study［J］.Chem，2012，77（21）：9813-9825.［11］O.BasleØ，W.Raimondi，M.del M.S.Duque，D.Bonne，T.Constantieux，J.Rodriguez.Highly Diastereo-and EnantioselectiveOrganocatalytic Michael Addition ofα-Ketoamides to Nitroalkenes ［J］.Org.Lett.2010，12（22）：5246-5249.［12］T.Akiyama，J.Itoh，K.Fuchibe.Recent Progress in Chiral BrØnsted Acid Catalysis［J］.Adv.Synth.Catal，2006，348：999-1010.［13］S.Sakamoto，T.Inokuma，anocatalytic Asymmetric Neber Reaction for the Synthesis of 2H-Azirine Carboxylic Esters［J］.Org.Lett.2011，13（24）：6374-6377.［14］J.Wang，H.Li，W.Duan，L.Zu，anocatalytic Asymmetric Michael Addition of 2，4-Pentandione to Nitroolefins ［J］.Org.Lett.2005，7（21）：4713-4716.［15］T.D.Beeson，A.Mastracchio，J.B.Hong，K.Ashton，D.W.C.MacMillan.Enantioselective Organocatalysis Using SOMO Activation ［J］.Science，2007，27：582-585.［16］F.Touchard，P.Gamez，F.Fache，M.Lemaire.Chiral thiourea as ligand for the asymmetric reduction of prochiral ketones［J］.Tetrahedron Lett.1997，38：2275-2278.。
绿色化学研究进展及其中GAP化学举例
绿色化学研究进展及其中GAP化学举例赵宝晶2011201154摘要：在能源、环境日趋紧张的新世纪，传统化学向绿色化学的转变已经成为历史的必然。
本文全面介绍了绿色化学的定义、原则以及研究方法（原子经济、E指数）、并按照目前通用的分类方法从原料、催化剂、溶剂、合成方法、产品的绿色化五个方面对绿色化学进展作了全面的综述。
最后以李桂根教授最新提出的GAP（Group-Assistant-Purification）化学为绿色化学的实例，做了具体的分析。
关键词：绿色化学、GAP化学Abstract: Growing tension in the energy, the environment in the new century , the traditional chemical shift to green chemistry has become a historical necessity. A comprehensive introduction to the definition of green chemistry principles and research methods ( atom economy and E index) , and in accordance with the classification of the current Green Chemistry from the five aspects of green raw materials, catalysts , solvents , synthetic methods , products a comprehensive overview . Finally, Professor Li Guigen latest GAP (Group - Assistant - Purification ) Chemistry for Green Chemistry instance , to do a specific analysis .Key words: green chemistry, GAP chemical1绿色化学1.1绿色化学定义绿色化学又称环境无害化学、环境友好化学、清洁化学。
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应刘杰 （有机化学）摘要：有机小分子有着不含贵金属、温和、廉价、对环境友好等优点，其应用已成为催化领域的重要发展趋势。
有机小分子催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域之一。
Michael加成反应在有机合成中是一种非常重要的形成碳碳键的反应。
近来，许多手性小分子催化剂被用于催化不对称Michael加成反应。
脯氨酸作为一种结构简单而且含量丰富的手性小分子催化剂在多种不对称催化反应中表现出的非常好的催化性能。
本文的主要工作是从以下两个方面对脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应进行了研究：（1）设计并制备了四种Merrifield树脂负载的含脯氨酸单元的手性小分子催化剂，经过实验，发现其中一种在催化Michael加成反应时是非常有效的，当使用5 mol%的该催化剂来催化环己酮和取代硝基苯乙烯时，产率最高可以达到92 %，ee值最高可以达到98 %，d. r.值最高可以达到99:1。
另外该催化剂可以循环使用5次以上，产率上只有很小的减少，而ee值基本不发生改变。
（2）设计并制备了一种糖-四氢吡咯催化剂，通过“Click”反应将 D-glucose 骨架与四氢吡咯连接在一起，在催化 Michael 加成反应时取得了良好效果，仅需要10 mol%的催化剂，在无溶剂条件下室温下反应24小时，产率高达98 %，ee 值大于99 %，d. r.大于99:1。
以上结果与一些天然氨基酸催化的Michael加成反应相比，不仅提高了产率和立体选择性，而且扩大了底物的范围，增大了反应的广谱性。
另外，我们还对功能化离子液体系中发生的 Heck 反应进行了研究。
设计并制备了三种功能化离子液，其中一种在催化Heck反应时非常有效。
该离子液既可作为配体又可作为碱。
在优化条件下，产率较高，且循环六次产率基本没有发生改变。
关键词：有机小分子催化，不对称Michael加成反应，脯氨酸衍生物，Heck 反应，功能化离子液，Pd粉L-Proline’s derivatives Catalyzed AsymmetricMichael AdditionJie Liu(Organic Chemistry)Abstract:Organic catalysts without noble metals have played an important role in the development of the catalytic reaction, due to their moderate effect, cost efficiency, environment friendly and other advantages. Organocatalytic asymmetric reaction is an increasingly active area in oraganic sythesis.The Michael addition reaction is one of the most important carbon-carbon bond-forming reactions in organic synthesis. Asymmetric organocatalytic Michael addition has attracted intense interests in the recent few years due to its stability, cheapness and the generation of multiple chiral centers in a single step. Recently, quite a number of small chiral organic molecules have been developed as stereoselective catalysts for asymmetric Michael reactions. Proline has been gradually recognized as a simple, abundant and powerful chiral catalyst for many asymmetric reactions.In this context, Asymmetric Michael addition reaction is studied from two sides as following.(1) One of the four Merrifield resin-supported pyrrolidine-based chiral organocatalysts,through A3-coupling reaction linkage have been developed and found to be highly effective catalysts for the Michael addition reaction of ketones with nitrostyrenes. The reactions generated the corresponding products in good yields (up to 98 %), excellent enantioselectivies (up to 98 % ee) and high diastereoselectivities (up to 99:1 d.r.). In addition, the catalysts can be reused at least five times without a significant loss of catalytic activity and stereoselectivity.(2) A modular sugar-based pyrrolidine was prepared and was found to be a highly enantioselective and cooperative organocatalyst for asymmetric Michael addition of ketones to nitrostyrenes. In the presence of 10 mol% of the organocatalysts,a pyrrolidine unit anchored to a natural D-glucose backbone through click chemistry, the Michael additions of ketones to nitrostyrenes underwent smoothly to generate the corresponding adducts in good yields (up to 98 %), high enantioselectivities (up to >99 % ee) and excellent diastereoselectivities (up to >99:1 d.r.) under solvent-free reaction conditions.In contrast to the above catalysts, some natural amino acids catalyzed the Michael addition reactions in low yields and stereoselectivities, or the substrates are very limited.In addition, we made research on the study of Heck reaction in ionic liquids. A kind of amino-functionalized ionic liquids has been prepared and investigated as ligand and base for the Heck reactions between aryl iodides and bromides with olefins in the presence of a catalytic amount of Pd submicron powder in [Bmim]PF6. The reactions generated the corresponding products in excellent yields under mild reaction conditions. The generality of this catalytic system to the different substrates also gave the satisfactory results. The key feature of the reaction is that Pd species and ionic liquids were easily recovered and reused for six times with constant activity.Keywords: Organocatalysis, Asymmetric Michael addition reaction, proline’s derivates Heck reaction; functionalized ionic liquids; Pd submicron powder.目 录第一章研究背景 (2)1.1 不对称合成的意义 (2)1.2 不对称合成的方法 (3)1.3 手性催化法 (4)1.4 脯氨酸简介 (5)参考文献 (20)第二章 Merrifield树脂负载的脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应 (28)2.1 引言 (28)2.2 结果与讨论 (28)2.3 实验部分 (34)2.4 化合物的结构表征 (37)参考文献 (41)第三章糖-四氢吡咯催化不对称Michael加成反应的研究 (43)3.1 引言 (43)3.2 结果与讨论 (43)3.3 实验部分 (48)3.4 化合物的结构表征 (49)参考文献 (55)第四章功能化离子液体系中钯催化的Heck反应 (57)4.1 引言 (57)4.2 结果与讨论 (58)4.3 实验部分 (63)4.4 化合物的结构表征 (64)参考文献 (67)附I 部分化合物谱图 (70)附录II 硕士期间发表论文题录 (77)致 谢 (78)第一章 研究背景1.1 不对称合成的意义手性（chirality）一词源于希腊语，在多种学科中表示一种重要的对称特点。
不对称反应及应用—手性合成前沿研究
不对称反应及应用—手性合成前沿研究不对称合成是有机化学领域中一种重要的合成方法，通过该方法可以制备手性分子，即具有手性空间结构的有机分子。
手性分子在药物、农药、材料等领域具有广泛的应用价值，因此手性合成一直是有机化学研究的热点之一、不对称反应是实现手性合成的核心技术之一，其优势在于可以选择性地控制产物的手性结构，提高产品的立体选择性和产率。
本文将重点介绍不对称反应及其在手性合成前沿研究中的应用。
不对称反应是指在反应中产生手性产物，同时控制产物手性结构的过程。
不对称反应主要包括催化剂不对称反应和合成不对称反应两大类。
催化剂不对称反应是通过手性催化剂促进反应进行，如不对称氢化、不对称氨基化、不对称烯基化等。
合成不对称反应是通过手性试剂实现反应不对称性，如不对称亲核取代、不对称环化等。
不对称反应在有机合成中起着重要的作用，可以用于制备手性有机分子、手性药物等。
手性合成是有机化学研究的重要方向之一，目前在手性合成领域中，不对称反应的研究是一个热点。
一些新型不对称反应的开发和应用正在成为手性合成领域的前沿研究。
例如，最近几年来，金属催化的不对称反应得到了广泛关注。
金属催化的不对称反应具有底物范围广、反应条件温和等优点，因此在手性合成中具有广阔的应用前景。
目前，已经有许多金属催化的不对称反应已经成功开发，例如不对称氢化、不对称羟基化、不对称氨基化等。
此外，还有一些其他新型的不对称反应也在手性合成领域中得到了应用。
例如，不对称有机催化反应、不对称电化学反应等。
不对称有机催化是利用手性有机分子作为催化剂促进反应的进行，该方法具有催化条件温和、底物范围广等优点，因此在手性合成中具有很大的应用潜力。
不对称电化学反应是通过电化学手性诱导实现反应的手性选择性，该方法具有可控性强等优点，可以用于制备手性分子。
总的来说，不对称反应及其在手性合成领域的应用是有机化学研究的热点之一，不同类型的不对称反应各有特点，可以根据具体的需求选择合适的方法。
美拉德反应的研究进展
二 、蛋白质交联
还原糖和蛋白质的氨基首先形成席夫碱 ,相对 不稳 定 的 席 夫 碱 重 排 成 稳 定 的 Amadori 产 物[7 ,8] , Amadori 经过二羰基中间体[9 ,10] ,继续反应生成糖基 化最 终 产 物 ( advanced glycation end products , AG2 Es) [7 ,8] 。AGEs 是蛋白质交联的产物 ,身体中寿命长 的蛋白质如眼晶体蛋白 、胶原蛋白等积累 AGEs 。免 疫化学方法和化学方法均表明组织蛋白中的 AGEs 随年龄增长而增加[11 —13] 。在眼球蛋白 、血浆[14] 、红 细胞中[15] 、动脉[14] 和肾脏中[16] 都发现 AGEs 随着年
Baynes[37] 认为所有的 AGEs 的形成都需要氧化 条件 ( 氧分子和金属的催化) 。在模型反应中 , Fu 等[38 ,39] 表明形成 AGEs 在无氧条件下 ,和在有氧但 是有金属螯合剂 、还原剂和氧自由基捕捉剂下受到
抑制 ,因为他们的形成过程需要糖基化和氧化 。 目前发现的主要有以下几种交联产物 : 1. Pentosidine 1 Monnier 和 Brownlee 等发现了糖尿病人[40] 、糖尿
目前 ,除了对食品品质影响的研究仍在进行外 , 有关美拉德反应的研究大多显示出与人类健康密切 相关的特点 及丙烯酰胺问题等方面 ,本文 从这些方面综述了美拉德反应的进展 。
龄增长而增加 ,特别是在糖尿病人和尿毒症病人中 增加更快[17 —20] 。AGEs 和白内障的形成[21] 、动脉硬 化[22] 、早老性痴呆 (阿耳茨海默氏病) [23] 、淀粉性变 样[24] 、肾病 、神经病 、视网膜病[25 —29] 等有关 。AGEs 和巨噬细胞上的特殊受体结合导致细胞因子和生长 因子合成以及有氧化作用的应激反应增强[30 —33] 。
胍在不对称合成中的应用
2004年第24卷第12期,1532～1541有机化学Chinese Journal of Organic ChemistryV ol.24,2004N o.12,1532～1541・综述与进展・胍在不对称合成中的应用白 峰 李 弘ΞΞ(南开大学高分子化学研究所吸附与分离功能高分子国家重点实验室 天津300071)摘要 介绍了胍在不对称合成中的近期研究进展,包括在不对称Henry 反应、Michael 加成、S trecker 反应及其它不对称有机合成中的应用.关键词 胍,催化剂,不对称合成Application of G uanidines in Asymmetric SynthesisBAI ,Feng LI ,H ong Ξ(State K ey Laboratory o f Functional Polymer Materials for Adsorption and Separation ,Institute o f Polymer Chemistry ,Nankai Univer sity ,Tianjin 300071)Abstract The article introduces the recent research im provement on the application of the guanidines in asymmetric organic synthesis ,including Henry reaction ,Michael addition ,Strecker reaction and other organic reactions.K eyw ords guanidine ,catalyst ,asymmetric synthesis 自上世纪80年代以来单一对映体手性化合物在药物合成中的地位越来越显著.此前,大部分药物都以消旋体的形式销售,后来研究工作者逐渐意识到在手性药物的一个对映体与受体结合产生药理作用的同时,另一个对映体可能是不起作用的,甚至可能产生强烈的副作用.因此必须对手性药物的立体异构体进行严密的监测.各国也先后制定了法规,要求手性药物必须以纯立体异构体进行使用.在这一背景下,不对称合成的地位越来越重要.以手性催化剂催化的不对称反应是不对称合成领域中的前沿的课题之一.一种好的手性催化剂不仅应具有高活性、高立体选择性的特点,而且能用于合成多种手性化合物,后者是胜过自然界中酶的一大优点.本文将介绍近年引起关注的胍在催化不对称合成中的应用.生物体内存在多种胍类化合物(图1),都是无毒的生物物质.而且制备过程比较简单,一般在常温常压下即可合成.它本身的一些结构特点也使其能够有效地催化很多不对称有机反应.在碱催化的反应过程中,通常是以负离子为反应试剂或活性中间体.要使反应具有立体选择性,必须使中间体产生后维持一定的立体构型.胍作为最强的有机碱(p K a =13.6)[1],在较大的pH 范围内被质子化从而保持正电性[2],易与负离子以氢键形式形成紧密离子对(N —H +…O -[3],N —H …N [4],N —H +…C -[5]),有效地维持了负离子的立体构型.同时胍上的三个氮原子理论上共有5个取代基,因此可以引入5个手性中心.根据以上的一系列特点,胍可以有效地应用于不对称合成中.图1 胍的结构通式Figure 1 The comm on structure of guanidine1 不对称H enry 反应Henry 反应是指硝基烷烃加成羰基生成β2硝基醇的反应(图2).ΞE 2mail :hongli @ ;Fax :022*********.Received December 8,2003;revised M arch 16,2004;accepted April 26,2004.国家自然科学基金(N o.20074016)资助项目.图2 Henry 反应机理Figure 2 The mechanism of Henry reaction1992年,Boyle 和Van Aken [3]分别用1H NMR 和X 射线单晶衍射的方法,研究了双环胍(图3)与硝基烷烃在非极性溶剂和固相中形成的特殊的双氢键紧密离子对形式,指出如果用同手性的双环胍作为催化剂,可以使硝基烷烃保持一定的立体构型,从而达到不对称合成的目的.图3 硝基烷烃与双环胍形成的离子对Figure 3 I on 2pair formed between bicyclic guanidine and nitroalkane同年,N ájera 等[6]合成了具有C 2对称轴的手性胍1(图4).并用于催化硝基甲烷加成异戊醛和苯甲醛不对称Henry反应(图5),合成了β2硝基醇,再转化为β2氨基醇.产率最高达到了85%,ee 值最大达到54%.虽然ee 值尚不太高,但是证明了手性胍的确有手性诱导作用.图4 具有C 2对称轴的手性胍Figure 4 Chiral C 22symmetric guanidines图5 硝基甲烷加成醛的不对称Henry 反应Figure 5 Asymmetric Henry reaction by adding nitromethane to aldehydeβ2硝基醇是用途广泛的合成中间体,可用于合成硝基烯烃、β2氨基醇、α2硝基酮等具有作为农药的生物活性的物质.β2氨基醇常被用于合成许多具有生物活性的化合物;α2硝基酮则是合成许多天然产物的重要中间体,而α2硝基酮本身也因为可用于合成杀菌剂和铵盐而倍受重视.2002年,马大为等[7]将10种手性胍(图6中2a ～2j )用于催化氮保护下的N ,N 2二苯基2α2氨基醛的非对映选择性Henry 反应(图7),合成了系列32氨基222羟基212硝基的衍生物,它们都非常容易转化为如具有抗HIV 活性的am prenavir 等重要的药用分子,以及一种很有价值的模拟肽的骨架.图6 被用于催化Henry 反应的若干种胍Figure 6 G unidines used to catalyze Henry reactions3351N o.12白峰等:胍在不对称合成中的应用 图7 N,N2二苯基2α2氨基醛的非对映选择性Henry反应Figure7 Diastereoselective Henry reactions of N,N2dibenzyl2α2amino aldehydes其中,除了2j作为催化剂时,de值为59%(3∶4=2.9∶1)外,其它手性胍催化时,非对映选择性都较高(de=66%～92%),产率也达到了70%～97%.实验中发现(R,R)型手性胍(2i)(de=72%)的催化效果要好于(S,S)型手性胍(2j) (de=59%),这一现象暗示催化剂和反应物两者的构型对反应的非对映选择性有很大影响.在上述催化剂中,当R=Bn 时,2h的催化效果最好,de值达到了80%.而当R=i2Pr时,反应的非对映选择性明显提高,de值达到了80%(2a)～92%(2d).当使用无手性的四甲基胍(T MG)作为反应的催化剂时,de值仅为49%,说明含手性基团的胍催化剂可以明显提高了反应的非对映选择性.同时,马大为等[7]又将2d用于催化另外5种α2氨基醛的Henry反应,再次发现反应物本身的构型对反应的非对映选择性有很大影响(表1),当反应物为L2亮氨酸的衍生醛时,de值达到了91%,而当反应物为L2脯氨酸的衍生醛时, de值只有32%.2 不对称Michael加成反应Paton等[8]研究了四甲基胍T MG催化下硝基甲烷对左旋葡萄糖酮(lev oglucosenone)的M ichael加成反应.左旋葡萄糖酮是一种纤维素衍生的α,β2不饱和环酮.它作为一种合成糖类和非糖类衍生物的手性原料引起了广泛的兴趣.一般情况下,M ichael加成时,碳负离子进攻都发生在与1,62酸酐桥键相反的一面. 过量硝基甲烷与左旋葡萄糖酮反应(48∶1)(图8)图8 过量硝基甲烷与左旋葡萄糖酮反应Figure8 Reaction between lev oglucosenone and superfluous nitromethane首先硝基甲烷几乎全部从位阻较小的一面进攻形成5,然后加成羰基(Henry反应)形成6a,6b,第一步反应选择性很高,5的产率达到了98%.第二步反应选择性稍低,但仍然达到了6a∶6b=10∶1.过量的左旋葡萄糖酮与硝基甲烷反应(2∶1)(图9)反应得到了白色晶体7,产率为95%.其反应过程是5生成后,在T MG作用下再次去质子化,然后继续与一分子左旋葡萄糖酮发生M ichael加成,最后是分子内的羰基加成.最终产率达到95%,说明在一系列的加成反应中每一步都具有很高的立体选择性,负离子都主要从位阻较小的一面进攻.以上结果说明在T MG催化下硝基甲烷与左旋葡萄糖酮的加成反应中,由于反应物左旋葡萄糖本身的位阻效应明显,导致反应的立体选择性非常高,有几近定量的产率.马大为等[9]首次利用手性胍为催化剂进行了不对称M ichael加成.他们使用四种手性胍(图10)催化甘氨酸衍生物(12)与无环酯(13)反应合成α2氨基酸(图11),产物14的化学产率很高,最高可达99%,但ee值偏低,最高也仅为30.4%.表1 2d催化α2氨基醛的Henry反应T able1 Henry reaction ofα2amino aldehydes catalyzed by2dEntry12345SubstrateT ime/h848484810Y ield/%9385938595de/%75.490.9787632.4 4351 有机化学V ol.24,2004图9 过量的左旋葡萄糖酮与硝基甲烷反应Figure 9 Reaction betweensuperfluous levoglucosenoneandnitromethane图10 催化不对称Michael 加成的手性胍Figure 10 Chiral guanidines used to catalyze asymmetric Michael addition实验中发现12b 的对映选择性比12a 高,可能是因为特丁基比乙基空间位阻更大,这一现象暗示了反应过程中可能形成了一种亚胺-胍的混合体.环胍的催化效果低于无环胍,其中催化剂8的效果最好,同等条件下(四氢呋喃,室温,搅拌),在9,10,11催化下,该反应ee 值最高为25.6%,而在8催化下产物的ee 值则达到了30.4%.反应机理可能是胍与去质子化后的甘氨酸衍生物以双氢键形式结合成紧密离子对A ,再与酯反应(图12).基于这种机理,若将R 1换为空间位阻更大的基团,或者将胍上的苯基用更大的基团代替,进一步增大位阻,有可能提高反应的对映选择性.图11 手性胍催化甘氨酸衍生物与无环酯进行了不对称Michael 反应Figure 11 Asymmetric Michael addition catalyzed by chiral guanidines Between chain esters and ramifications of glycine图12 手性胍催化甘氨酸衍生物与无环酯进行了不对称Michael 加成可能的反应机理Figure 12 The proposed mechanism of Michael addition catalyzed by chiral guanidines between chain esters and ramifications of glycin他们还以甲基乙烯基酮为例,研究了同等条件下烯酮在M ichael 加成中的对映选择性(图13),但是得到的ee 值很低,仅为16.5%.图13 烯酮的Michael 加成Figure 13 Michael addition of vinyl methyl ketoneIshikawa 等[5]利用手性的单环胍催化不对称M ichael 加成反应,取得了非常好的效果,ee 值最高达到了97%.所使用的手性胍15～21如图14所示.5351N o.12白峰等:胍在不对称合成中的应用 图14 Ishikawa 用于催化Michael加成的胍类化合物Figure 14 G uanidines used by Ishikawa for Michael addition2.1 单环胍15在THF 溶剂中催化Michael 加成反应Ishikawa 等[5]首先用15,18,20,21在THF 催化特丁基-二苯基-亚胺基乙酸酯(22)与丙烯酸乙酯(23a )的M ichael 加成反应.只有15表现出明显的不对称诱导效应(ee =79%,但产率较低,仅为15%),并且15可以通过色谱分离完全再生(图15).图15 单环胍15催化乙酸酯22对α,β2不饱和化合物23的Michael 加成Figure 15 Michael addition of 22to 23catalyzed by 15随后又试图通过改变反应条件提高产率,发现15催化下化学定量反应只能少许提高产率,对ee 值影响不大(产率34%,ee 77%),而更换溶剂虽然可提高ee 值,却不能提高产率,而乙醇甚至导致ee 值明显下降(氯仿:产率9%,ee 84%;甲苯:产率4%,ee 73%;乙醇:产率7%,ee 42%).Ishikawa 等[5]又先后用甲基乙烯基酮(23b)和丙烯腈(23c)代替23a ,继续使用15作为催化剂,THF 作溶剂,结果发现23b使用后,产率达到了90%,而ee 值则达到了96%,相比之下,23c 不与22反应(表2).2.2 无溶剂下15催化Michael 加成反应考虑到在无溶剂情况下,常有反应被发现有加速现象,表2 在THF 溶剂中23的取代基R 的变化对反应的影响T able 2 In fluence of the change of substitutional group R of 23on Michael addition in THFEntry 23(R )T ime/d 24Y ield/%ee /%C on f.1a (C O 2E t )71579R 2b (C OMe )69096R3c (C N )5NR——Ishikawa 等[5]把22,23和15在无溶剂情况下混合,于20℃下搅拌,发现24的产率和ee 值都有很大提高,ee 值最高可达到97%(表3).表3 无溶剂反应下23中R 的变化对反应的影响T able 3 In fluence of the change of substitutional group R of 23on Michael addition without s olventEntry 23(R )T ime 24Y ield/%ee /%C on f.1a (C O 2E t )3d 85(100)97R 2b (C OMe )15h 90(100)80R 3c (C N )5d 79(100)55R 4d (C O 2Me )3d98(100)93R为了检验手性胍的不对称诱导能力以及胍本身的构型对产物构型和反应对映选择性的影响,Ishikawa 等[5]又用15,16,17,19,ent 215和(-)2奎宁在无溶剂下分别催化22和23a 的M ichael 加成反应(图16),并进行了一系列的比较做比较(表4).表4 不同的手性胍对产物24a 的影响T able 4 In fluence of different chiral guanidines on the product 24aEntryBase (m ol %)24aY ield/%ee /%C on f.115(20)8597R 215(5)4097R3N oneNR ——4(-)2Quinine (20)NR ——5ent 215(20)8797S 616(20)853S 717(20)1791R819(20)NR——发现当不使用催化剂和用(-)2奎宁催化时,反应不发生(Entries 3,4).使用无羟基的胍19催化时,反应也不发生(Entry 8),说明胍上的羟基在反应过程中起到了重要的作用.在用ent 215催化时得到高产率、高ee 值的(S )224a (Entry5).用15的一个非对映异构体16催化时,也得到S 型产物,6351 有机化学V ol.24,2004图16 手性胍在无溶剂下催化22和23a 的Michael 加成反应Figure 16 Michael addition between 22and 23a catalyzed by chiral guanidines without s olvent但是产率和ee 值都很低(Entry 6),用苯基代替甲苯基的胍17催化下也得到了高ee 值的R 型产物,以上说明手性胍环外氮上取代基的构型决定了产物的手性.根据以上的实验比较,发现手性胍15上的三个手性中心对反应有很强的不对称诱导效应,可能有以下过渡态(图17)存在:图17 手性胍与反应物可能形成的过渡态Figure 17 The proposed intermediate between chiral guanidine and reactant从图中可见,当22去质子化后,通过羟基与羰基之间形成的O —H …O 氢键,环外氮与碳负离子形成的N —H +…C -氢键,以及手性胍上的一个苯基和亚胺上的一个苯基之间形成的π电子离域的超共轭效应,使22保持一个固定的形态,最终达到不对称合成的目的.3 不对称Strecker 反应Strecker 反应是在碱催化下氰化氢加成亚胺的反应产物为α2氨基腈,进一步酸化后得到α2氨基酸.Lipton 等[10]用一种含有胍基的环状二肽25(图18)催化不对称的Strecker 反应(图19),主要生成S 型产物,产率最好可达97%,而ee 值则可达到>99%.反应最初使用的催化剂是含咪唑端的环状二肽26(图18),这种催化剂已经被成功地应用于催化醛的不对称加成合成氰醇.但是却发现催化剂不能催化Strecker 反应,原因可能是26的咪唑端未能加速HCN 向过渡态的质子转移,因此将咪唑端改为碱性更强胍基.图18 含胍基的环状二肽和含咪唑端的环状二肽Figure 18 The cyclic dipeptide having guanidyl and the cyclic dipetide havingimidazole图19 含有胍基的环状二肽25催化不对称的S trecker 反应Figure 19 Asymmetric S trecker reaction catalyzed by the cyclic dipeptide having guanidyl首先保持亚胺基中碳上的取代基为苯基,氮上的取代基R 分别为42MeOC 6H 4CH 2,3,4,52(MeO )3C 6H 2CH 2,Ph 2CH ,t 2BuOCO.实验发现除了R =t 2BuOCO ,溶剂为异丙醇时,产率(88%)和ee 值(75%)不太高以外,当溶剂为甲醇,R 为其它三种基团时,产率都达到95%以上,ee 值则更达到了98%以上(表5).表5 亚胺基上氮的取代基改变对反应的影响T able 5 In fluence of the change of substitutional groups of nitrogen of imine on the reactionEntry RY ield/%ee /%142MeOC 6H 4CH 297>9923,4,52(MeO )3C 6H 2CH 298>983Ph 2CH 95>994t 2BuOC O8875再保持氮上的取代基为Ph 2CH ,碳上的取代基R 为取代的芳基和烷基,发现除了带吸电子基团的32硝基苯基和32吡啶基外,ee 值都较高(64%～99%),而当R 为烷基,如异丙基,异丁基时,ee 值则非常低(10%,17%).并发现降低温度可提高反应的对映选择性(表6).C orey 等[4]使用一种手性双环胍27催化不对称Strecker反应(图20),得到了很好的ee 值.实验发现,该反应在用N 2甲基227催化时不能进行(溶剂:甲苯,≤10℃),说明氮上的氢在反应过程中起到很重要的作用.由此推测出可能是以下反应过程(图21).7351N o.12白峰等:胍在不对称合成中的应用 表6 亚胺基碳上的取代基改变对反应的影响T able 6 In fluence of the change of substitutional groups of carbon of imine on the reactionEntry R T emp./℃Y ield/%ee /%1Ph -2597>99242ClC 6H 4-259783342ClC 6H 4-7594>99442MeOC 6H 4-259664542MeOC 6H 4-759096632ClC 6H 4-7580>99732MeOC 6H 4-758280832NO 2C 6H 4-7571<10932Pyridyl -7586<101022Furyl -75943211i 2Pr -7581<1012t 2Bu-758017图20 手性双环胍27催化不对称S trecker 反应Figure 20 Asymmetric S trecker reaction catalyzed by chiral bicyclic guanidine27图21 27催化的S treck 反应可能的机理Figure 21 The proposed mechanism of S treck reaction catalyzed by 27 由图21所示,首先胍与氰化氢形成了N —H +…C -的氢键,然后另一个氮上的氢原子与亚胺上的氮原子构成了N —H …N 形式的氢键,这样就构成了一个三分子的前过渡态.考虑到氢键形成和断裂速度都很快,所以最后一步反应可能是决速步.C orey 又改变了反应物亚胺基上碳取代的基团,发现对位取代基会导致ee 值下降(表7).表7 反应物亚胺基碳上取代基对反应影响T able 7 In fluence of the change of substitutional groups of carbon of imine of reactant on the reaction Entry Ar t /h28Y ield/%ee /%C on f.1Ph 209686R )2Ph 89982R )3p 2T olyl209680R )43,52X ylyl 169679R5o 2T olyl128850—642t 2BuC 6H 4728085—742T BS OC 6H 4389888R )842MeOC 6H 4289984R )942FC 6H 4239786R )1042ClC 6H 4208881R )1112Naphthyl129076R )C orey [4]还讨论了手性胍27对反应的不对称诱导(图22),提出手性胍通过氢键,苯环之间轨道叠加导致离域π电子的共轭效应,以及范德华力的影响,使亚胺保持了一定的立体构型,氰根离子只能从位阻较小的一面进攻.图22 手性胍27对反应的不对称诱导Figure 22 The asymmetric inducement of 27to the reactant4 其它不对称合成4.1 仲醇的手性拆分Isobe 等[11]首次对仲醇在改进的胍的催化作用下通过甲硅烷基化进行手性拆分,ee 值最高达到了70%.所用的4种手性胍30～33如图23所示.首先使用这4种手性胍催化仲醇(34)与T BDMSCl 反应8351 有机化学V ol.24,2004图23 Is obe用于催化仲醇手性拆分的胍Figure 23 G uanidines used for chiral split of secondary alcohols图24 手性胍催化34在T BDMSCl 作用下的手性拆分Figure 24 Chiral split of 34with T BDMSCl in presence of chiral guanidines(图24),ee 值较低,最高仅为39%(表8),但也发现了手性胍的取代基团对该不对称反应的一些影响.当咪唑啉环(C4)上无取代基时(30),反应没有对映选择性(Entries 1,2),而当环上存在取代基(R 3)时,反应有了一定的对映选择性,并且主要产物的构型由R 3的构型来控制,当R 3为(S )2PhCH 2时,主要产物为R 构型(Entry 4),当R 3为(R )2PhCH 2时,主要产物为S 构型(Entry 5).当使用32作为催化剂时,发现R 2的构型对ee 值有较大影响,当R 2为(S )2Ph (Me )CH 时(Entry 9),ee 值仅为6%.当R 2为(R )2Ph (Me )CH 时(Entries 10,11),ee 就达到了37%和39%,32作为催化剂时,主要产物均为R 构型,再次说明了主要产物的构型只与咪唑环(C4)上的取代基的构型有关.当使用双环胍33作为催化剂时,情况有所不同,环上氮的取代基R 1为H 时,ee =31%(Entry 12),R 1为甲基表8 不同的手性胍对34拆分效果的影响T able 8 In fluence of different chiral guanidines on the split of 34Entry G uanidine 35Y ield/%ee /%C on f.130a 820—230b 380—331a 7019S 431b 316R 531c 6614S 631d 6113S 732a 4714R 832b 6716R 932c 346R 1032d 3437R 1132e 5039R 1233a 7831R 1333b 537R1433c 860—1533d3227R时,ee 值大幅下降,仅为7%(Entry 13).而R 2的构型对ee 值有明显影响,R 2为(R )2Ph 时,无对映选择性(Entry 14),R 2为(S )2Ph 时,ee =27%(Entry 15).考虑到32d 和33a在催化仲醇34与T BDMSCl 反应时,ee 值较高,又使用这两种催化剂催化34,36与体积更大的TIPSCl 反应,取得了较好的效果(图25).尤其当33a 催化36与TIPSCl 反应时,ee 值达到了70%(产率较低,仅为15%)(表9).图25 手性胍催化仲醇在体积更大的TIPSCl 的作用下的手性拆分Figure 25 Chiral split of 34and 36with m ore bulky TIPSCl in presence of chiral guanidines表9 不同的手性胍对34和36拆分效果的影响T able 9 In fluence of different chiral guanidines on the split of 34and 36Entry 34or 36G uanidine 37or 38T emp.Y ield/%ee /%13432d r.t.37(36%)5923432d reflux 37(48%)5933433a r.t.37(79%)5843633ar.t.38(15%)709351N o.12白峰等:胍在不对称合成中的应用 4.2 TMSCN 对含醛基化合物的不对称加成羰基化合物与T MSCN 在胺催化下反应得到加成产物[13],Araki 等[12]在此基础上采用具有C 22对称轴的双环胍39作为催化剂,催化含醛基化合物40的T MS 氰化反应,得到的加成产物41主要为R 构型,ee 值最高可达70%(图26).但是用酮类化合物代替醛类化合物后,产率和ee 值均下降.图26 手性双环胍催化T MSC N 对含醛基化合物的不对称加成Figure 26 Asymmetric addition of T MSC N to aldehydic compounds catalyzed by chiral bicyclic guanidine 394.3 不对称亲核环氧化反应Ohama 等[12]使用手性的单环胍42催化查耳酮(苯丙烯基酰苯)43与氢过氧化物反应,得到了手性的环氧化合物(2R ,3S )244,ee 值最高可达64%(图27).图27 手性的单环胍催化不对称亲核环氧化反应Figure 27 Asymmetric nucleophilic epoxidation catalyzed by chiral m onocyclic guanidine 42从图中可发现当X 为体积更大的异丙基苯时,具有更好的不对称诱导效应,无论是产率还是对映选择性都比当X 为体积较小的叔丁基时高,同时发现温度升高会提高产率,但降低了对映选择性(表10).近年来利用手性双环胍催化仲醇的叠氮化反应(ee =30%)[12]以及手性单环胍催化不对称羧酸烷基化成酯反应(ee =15%)[13]也有报道,但其对映选择性(ee 值)较低.表10 取代基X 和温度对反应的影响T able 10 In fluence of the change of substitutional group X and temperature on reactionX t44Y ield/%ee /%t 2Bur.t.3449PhC (Me )2r.t.5264PhC (Me )2reflux82535 展望本文介绍了手性有机胍在不对称合成中的应用.考虑到手性药物是不对称合成的重要对象,和胍本身无毒这一优于金属催化剂的特点,作者认为手性有机胍在催化不对称合成中的前景非常光明.而胍类化合物在引入不对称活性中心的机理方面也值得进一步的探讨和研究.目前大多认为胍类化合物形成正离子后,以氢键的形式(多为双氢键)与负离子形成紧密离子对,同时当胍类化合物上存在手性基团时,其构型也在一定程度上阻碍负离子翻转,使其保持一定的立体构型,从而达到了不对称合成的目的.以上介绍的都是不含金属离子的胍基化合物,而金属配位化合物的催化性能已经得到深入的研究.近期关于胍类化合物与金属离子(铁,铜)配位的化合物[14,15]用于催化不对称有机反应的研究也颇为引人注目.R eferences1Angyal ,S.J.;Warburton ,W.K.J.Chem.Soc.1951,2492.2Echasarren ,A.;G alan ;Lehn ,J.M.J.Am.Chem.Soc.1989,11,1993.3(a )Boyle ,P.H.;C onvery ,M. A.;Davis ,A.P.;H osken ,G.D.J.Chem.Soc.,mun.1992,239.(b )Van Aken ,E.;Wynberg ,H.;Van Bolhuis ,F.J.Chem.Soc.,mun.1992,629.4C orey ,E.J.;G rogan ,.Lett.1999,1,157.5Tsutomu ,I.;Tukari ,A.;T akuya ,K.J.Chem.Soc.,mun.2001,2452246.6Chinchilla ,R.;N ájera ,C.Tetrahedron :Asymmetry 1994,5,1393.7Ma ,D.W.;Pan ,Q.B.;Han ,F.S.Tetrahedron Lett.2002,43,9401.8Angus ,C.;F orsyth ,R.;Michael ,P.;Ian ,W.Tetrahedron Lett.1989,30,993.9Ma ,D.W.;Cheng ,K.J.Tetrahedron :Asymmetry 1999,10,713.10Iyer ,M.S.;G igstad ,K.M.;Namdev ,N.D.;Lipton ,M.J.Am.Chem.Soc.1996,118,4910.11T oshio ,I.;K eiko , F.;Y ukari ,A.J.Chem.Soc.,mun.2001,243.0451 有机化学V ol.24,200412Tsutomu ,I.;T oshio ,I.Chem.Eur.J.2002,8,N o.3,552.13T oshio ,I.;K eiko , F.;Tsutomu ,I.Tetrahedron :Asymmetry 1998,9,1729.14S ieg fired ,P.;Michael ,H.;Jorg ,S.Inorg.Chim.Acta 2000,311,106.15S ieg fried ,P.;Michael ,H.;Jorg ,S.J.Chem.Soc.,Dalton Trans.2000,3473.(Y 0312081 ZH AO ,X.J.;FAN ,Y.Y.)1451N o.12白峰等:胍在不对称合成中的应用 CHINESE JOURNAL OFVolume 24 Number 12ORGANIC CHEMISTRYDecember 2004(YOUJ I HUA XU E )CON TEN TSCleavage of Chemical Bonds via β2E liminationR eaction of Organometallic CompoundsZHE NG,Wei 2X in ;ZH ANG,Wen 2X iong ;XI ,Zhen 2Feng Ξ.Chem .2004,24(12),1489This review summarizes recent advance in the β2elimination reaction of organometallic com 2pounds and applications in organic synthesis.R ecent Progress of Suzuki Coupling R eactionZH OU ,Shao 2Lin ;X U ,Li 2Wen ;XI A ,Chun 2G u Ξ;LI ,Jing 2Wei ;LI ,Fu 2Wei.Chem.2004,24(12),1501Suzuki coupling reaction is one of the m ost efficient methods for the construction of aryl 2aryl bonds and als o a highlight on catalyst and organic chemistry at present.In this paper ,the re 2cent progress of Suzuki coupling reaction and their applications is review.Application of Non 2Metallic Organocatalysts inOrganic ChemistryJ I ANG,Huan 2Feng Ξ;W ANG,Y u 2G ang ;LI U ,Hai 2Ling ;LI U ,Peng.Chem .2004,24(12),1513N on 2metallic organocatalysts have particular catalytic capability in organic reactions and play an important role in organic synthesisespecially in asymmetric synthesis.This review summa 2rizes several important organocatalysts in the organic reactions.Application of G u anidines in Asymmetric Syn 2thesis BAI ,Feng ;LI ,H ong Ξ.Chem .2004,24(12),1532The article introduces the recent research improvement onthe applicauion of the guanidines in asymmetric organicsynthesis ,including Henry reaction ,Michael addition ,S trecker reaction and other organic reactions.Progress in Synthesis ofChiral Bis(oxazoline)LigandsBI AN ,Qing 2Hua ;QI AO ,Zhen ;LI ,Feng ;MI AO ,Lin 2Fang ;W ANG,Min Ξ.Chem.2004,24(12),1542The recent advances in the synthesis of various of bis (oxazoline )ligands for catalytic asym 2metric reactions are reviewed.These ligands can be prepared from the nitriles or dicarboxlic acid derivatives of malonate ,tartrate ,pyridine ,biphenyl ,binaphthalene ,biferrocene ,diphenyl ether ,diphenyl oxadiazole ,diphenyl amine and aminoalcohols.Furtherm ore ,bifer 2rocenyl and binaphthyl bis (oxazoline )ligands can als o be synthesized by Ullman coupling of m ono (oxazoline )derivatives.。
手性助剂诱导催化不对称Strecker反应研究进展
Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｒ ｏ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｔ ｉ ｃ ａ ｓ ｍｍ ｅ ｔ ｒ ｉ ｃ Ｓ ｔ ｒ ｅ ｃ ｋ ｅ ｒ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｇ ｙ ｙ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｂ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ａ ｕ ｘ ｉ ｌ ｉ ａ ｒ ｉ ｅ ｓ ｙ
＊ 通讯联系人 ， ， ： 作者简介 ： 女， 助教 ， 从事不对称合成及催化的研究 ． 唐 贝（ ａ ｉ ４—） ｌ ｔ ａ ｎ ｂ ｅ ｉ １ １ ２ ５＠１ ６ ３． ｃ ｏ ｍ． １ ９ ８ Ｅ－ｍ ｇ
３ ２ ４
化 学 研 究
２ ０ １ ４年
验过程中 ， 成功地合成出具 有 重 要 生 物 学 意 义 的 糖 基 丙 氨 酸 ， 他们使用 （ 获得较 Ｓ） －苯乙胺作为手性诱导剂 ， 好的收率和非对映选择性 ．
１． １ 以α－苯乙胺为手性助剂
［ ２］ ） 图１ ２ ．在实 ２ ０ ０ ０年， ＷＯＮＧ 等人利用 ２ ｅ ｃ ｋ ｅ ｒ反应 称 Ｓ
收稿日期 ： ３－１ ２－０ ３． ２ ０ １ ）． 基金项目 ： 河南省教育厅科学技术研究重点项目 （ １ ５ ０ ８ ３ ５， １ ３ Ｂ １ ５ ０ １ ８ ９ １ ３ Ａ
找到了一个合成光学纯杂环α－氨基酸的有效方 法 Ｒ） Ｆ Ａ Ｄ Ｅ Ｌ 小组利用 （ ２ ０ ０ ７年， －苯乙胺为手性诱导剂 ， ［ ］ ５ （ ） ， 图 ３ ．值得注意的是 氰化反应这一步表现出极高的非对映选择性 ．
Strecker反应机理研究进展
Strecker反应机理研究进展
杨彩梅
【期刊名称】《广东轻工职业技术学院学报》
【年(卷),期】2009(008)003
【摘要】Strecker反应由于在制备α-氨基酸及其衍生物领域存在巨大的应用潜力,有关其机理及有机催化的研究一直是近几年的热点.重点综述了Strecker反应的影响因素及有机催化下的反应原理.影响Strecker反应的因素主要来自三个方面:醛酮组分、胺组分、氰化物组分.有机不对称的Strecker反应是借助于有机小分子催化剂与反应底物之间氢键作用来完成的.通过高立体选择性诱导来有效地活化醛羰基、酮羰基、shiff碱等,从而实现不对称催化.以后研究该反应的重点将是丰富氰化物、有机不对称催化剂的种类及有机催化下反应的机理.
【总页数】6页(P8-13)
【作者】杨彩梅
【作者单位】西华师范大学化学化工学院,四川,南充,637002
【正文语种】中文
【中图分类】O626.1
【相关文献】
1.不对称Strecker反应催化剂的研究进展 [J], 纵朝阳;孙雅泉
2.手性助剂诱导催化不对称Strecker反应研究进展 [J], 唐贝;李锦;李高伟
3.醛亚胺的不对称Strecker反应研究进展 [J], 唐贝;李高伟
4.Cr基催化剂的丙烷脱氢活性位结构及反应机理的研究进展 [J], 解则安;曹奇;曾敬;张霄;赵进;赵震
5.厌氧氨氧化耦合反硝化技术反应机理及其影响因素研究进展 [J], 王振毅;李欣宇;赵大密;廉静
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不对称迈克尔加成反应
不对称迈克尔加成反应一、什么是不对称迈克尔加成反应不对称迈克尔加成反应（asymmetric Michael addition reaction）是指一类反应，在单一的锡卤（tin）催化剂的作用下，碳酰胺或羧酸衍生物与各种α，β-不饱和卤素或醛形成α，β-烯酮或剑尾内酯（penultimate diene）中间体时极不对称性大量形成单手性产物。
它是一种重要的有机合成手段，因为它可以在反应温和、相稳定条件下，有效地构建有机分子的非等戊烯的活性键，即构建功能基元的合成。
不对称迈克尔加成反应发生在快速而高度选择性的条件下，因而在有机合成领域中广受赞誉。
二、不对称迈克尔加成反应的原理不对称迈克尔加成反应的原理是借助单一的锡（tin）催化剂，它可以诱导碳活性物质与α，β-不饱和卤或醛形成α，β-烯酮或剑尾内酯中间体，利用这种中间体在催化口球上发生聚合反应一步生成有机产物。
锡（tin）催化剂可与碳碳双键及其衍生物结合在一起，从而活化反应位点，促进不饱和卤或醛与碳活性子中间体的反应，最终形成烯酮产物。
现有的锡（tin）催化剂能够有效地实现不对称迈克尔加成反应，因此该反应处理的速度快、物种的选择性高，可以合成出多种单手性的烯酮类化合物。
三、不对称迈克尔加成反应的应用不对称迈克尔加成反应用于制备有机化合物，近年来在有机合成领域中被广泛应用，用于制备各类有机合成中间体，如药物、抗生素、农药、染料、制剂等。
例如，可以使用不对称迈克尔加成反应来合成特殊结构的各种杂环化合物，如羟基异喹唑烷，具有特殊的生物活性，这些杂环化合物通常作为生物催化剂、工业催化剂、催化剂和抗菌素的重要基础物质。
此外，不对称迈克尔加成反应也在卫生日用品和农药制造领域被广泛使用。
四、不对称迈克尔加成反应存在的问题由于不对称迈克尔加成反应依赖于昂贵和稀有的贵金属化合物催化剂，目前催化剂仍然存在不稳定性、难以操作性和低产率等问题，从而限制其在有机合成中的应用。
不对称催化在有机化学中的应用-推荐下载
不对称催化在有机化学中的应用1110712胡景皓不对称催化反应是使用非外消旋手性催化剂进行反应的，仅用少量手性催化剂，可将大量前手性底物对映选择性地的转化为手性产物，具有催化效率高、选择性高、催化剂用量少、对环境污染小、成本低等优点。
经过40年的研究，不对称催化已发展成合成手性物质最经济有效的一种方法。
不对称催化领域最关键的技术是高效手性催化剂的开发，因为手性催化剂是催化反应产生不对称诱导和控制作用的源泉。
美国孟山都公司的Knowles和德国的Homer在1968年分别发现了使用手性麟一锗催化剂的不对称催化氢化反应，从此不对称催化反应迅速发展。
近几十年来手性配体的开发是不对称催化领域最为关注的焦点，并已合成出上千种手性配体，其中BINAP和(DHQD)2PHAL等已实现工业化应用，对映选择性已达到或接近100％，在氢化、环氧化、环丙烷化、烯烃异构化、氢氰化、氢硅烷化、双烯加成、烯丙基烷基化等几十种反应中取得成功，同时在均相催化剂负载化、水溶性配体固载化等研究中也取得了突出成果。
以下是不对称催化研究的一些实例。
一、脯胺酸及其衍生物催化的不对称Michael加成反应Listd、组在2001年首次用脯氨酸作催化剂研究了不对称Michael成反应。
以DMSO为溶剂进行催化反应，获得了较好的收率，但是选择性却很差。
这与之前报道的脯氨酸催化的不对称Aldol反应相比，e.e值明显降低。
随后，2002年Endersd、组对该反应进行了进一步的探索。
在筛选L．脯氨酸用量时，发现反应中实际起催化作用的是溶解于溶剂DMSO中的L．脯氨酸，为此于体系中加入一定量甲醇或以甲醇为溶剂来增大L．脯氨酸的溶解度，同时加大催化剂的用量，该反应的e．e．能够提高到57％，但是反应时间大大延长。
Leyd小组用脯氨酸衍生的四氮唑为催化剂17进行的不对称Michael反应，不仅克服了脯氨酸需要使用大极性的DMSO溶剂，而且还使e．e．值明显提高。
金鸡纳生物碱催化剂在不对称Strecker反应中的应用研究
金鸡纳生物碱催化剂在不对称Strecker反应中的应用研究王强;杜江丽;金瑛【摘要】目的筛选适用于不对称Strecker反应的优秀催化剂体系.方法将4种金鸡纳生物碱催化剂用于不同醛亚胺的不对称Strecker反应,并考察温度、催化剂用量、溶剂对反应立体选择性的影响.结果最佳催化剂体系为:20 mol％奎尼丁,20 mol％ S-1,1-联-2-萘酚,甲苯为反应溶剂,-20℃.获得了很高的化学产率(82％～97％)和最高达50％ ee的立体选择性.结论筛选的催化剂体系价廉易得,适用的反应底物范围宽,反应的立体选择性还需进一步提高.【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2012(033)006【总页数】3页(P347-349)【关键词】金鸡纳生物碱催化剂;不对称;Strecker反应;α-氨基腈化合物【作者】王强;杜江丽;金瑛【作者单位】吉林医药学院药学院,吉林吉林 132013;吉林医药学院药学院,吉林吉林 132013;吉林医药学院药学院,吉林吉林 132013【正文语种】中文【中图分类】O643.32不对称Strecker反应是合成手性α-氨基氰的重要方法(图1)，进而可以获得手性α-氨基酸和含氮杂环化合物。
近年来，不对称Strecker反应的研究得到了广泛关注并取得了很大进展［1-8］。
研究适用范围广，价廉易得的催化剂体系具有非常重要的意义。
图1 不对称Strecker反应金鸡纳生物碱是一类天然生物碱，具有特殊的刚性结构，分子中含有多个手性碳原子。
金鸡纳生物碱廉价易得，广泛应用于多种不对称催化反应，表现出优良的催化性能。
我们考虑将天然的金鸡纳生物碱奎宁1a和1b奎尼丁(图2)以及C2对称的金鸡纳生物碱衍生物1c和1d应用于 N-Ts(对甲基苯磺酰基)，保护的不同醛亚胺为底物的不对称Strecker反应，以期获得优良的催化剂体系。
图2 不对称Strecker反应1 材料与方法1.1 试剂和仪器奎宁(QN)和奎尼丁(QD)为Acros试剂;三甲基氢硅烷为Aldrich试剂;其余试剂均为国产A.R。
Strecker反应
要实现不对称加成，需要有催化剂的作用。即：在金 属络合物或有机分子手性催化剂存在下，氢氰酸或三 甲基氰化硅（或其他氰化物）对亚胺的亲核加成是实 现不对称Strecker反应的途径。
金属络合物催化剂
Ti、Cr、Mn、Co、Ru、Al的手性配合物作为Lewis酸， 起到催化作用。
有机分子手性催化剂
• 手性呱嗪二酮、双环胍、含亚胺的脲和硫脲的衍生物、手 性含氮氧化物均能促进醛亚胺的羟氰化和硅氰化反应。
• 这类化合物具有与氮相连酸性质子和亚胺氮上孤对电子的 双氢键作用，活化了亲电试剂对氰基的反应。
金属络合物催化剂实例：
以含有叔亮氨酸、苏氨酸及甘氨酸的三肽衍生物1（不代表其 真实名称）为例：
1、 用其Ti配合物修饰亚胺2得到活性较高的亚胺3;
2、 1作为三齿配体，通过Shiff碱的羟基氧原子及氮原子以及 叔亮氨基酸中酰基的氧原子与Ti配位，反应底物亚胺配位后形 成一个六配位的活性中间体3;
OH
R2
NH2
OH
R1
NHR3
R1
OH
-NH3
R2
NH2+
R2
O
H
NHR3 OH
O
影响反应的因素
醛、酮影响 胺组分影响 氰化物组分影响
醛、酮影响
亲核加成反应的活性顺序是: 醛>脂肪酮> 芳香酮
醛较酮活泼： 酮的羰基和两个烃基相结合, 烷基具有给电子作用, 从
而增加了羰基碳原子的负电性, 降低了它的亲电能力; 另一方面两个大的烃基增大了空间位阻,不容易和亲核
反应过程：
O
Strecker反应
试剂接近。 将醛用于Strecker反应只需在常压下就可进行, 而用
酮反应条件则要求较高,需在高压下进行。
醛、酮影响
脂肪酮较芳香酮较活泼： 芳香酮空间位阻较大； 苯基的离域增强了芳基碳的稳定性。
3、氰基对亚胺3进行选择性亲核进攻生成Strecker反应的产物。
t-Bu H N
N
O O H
1
O N H
O -t-Bu
O M e
O
R
Ph
N
Ph
2
N
NH
Ti
O
O
NR O -i-Pr)2
Ph
3
有机分子手性催化剂实例：
以含有胍基的催化剂4为例: 催化剂4,将胍基嵌入到双环骨架中，亚胺上的氮用
二苯取代苄基保护。 1、胍和氰化氢生成复合物5产生氰离子； 2、亚胺参与生成复合物6；
不对称Strecker反应
不对称Strecker反应主要是在氰化物对亚胺的加成反 应步骤。
亚胺由于其碳-氮双键具有很强的稳定性,难于发生加 成反应。
碳-氮双键的断裂大部分都是氮原子上连接含有吸电子 基团的活化基,基于酸性条件下的断裂碳-氮双键的反 应。
要实现不对称加成，需要有催化剂的作用。即：在金 属络合物或有机分子手性催化剂存在下，氢氰酸或三 甲基氰化硅（或其他氰化物）对亚胺的亲核加成是实 现不对称Strecker反应的途径。
O
N H 2 R 2
N R 2 K C N
N H 2 H 3 O -
N H 2
R 1 H
R 1 H
R C N
R C O O H
化学法合成精草铵膦的研究进展
化学法合成精草铵膦的研究进展董文凯;柴洪伟;解银萍;张强;韩金涛;丛云波;王秀丽;张梅凤;李旭坤【摘要】草铵膦具有L-型和D-型2种对映异构体,其中精草铵膦(L-型)的除草活性是外消旋混合物的2倍,精草铵膦合成受到了广泛关注.根据专利及文献报道,基于手性中心不同的构建方式,对精草铵膦的化学合成方法进行了综述.【期刊名称】《现代农药》【年(卷),期】2016(015)005【总页数】4页(P26-29)【关键词】精草铵膦;合成;综述【作者】董文凯;柴洪伟;解银萍;张强;韩金涛;丛云波;王秀丽;张梅凤;李旭坤【作者单位】山东省农药科学研究院,山东省化学农药重点实验室,济南250100;山东省农药科学研究院,山东省化学农药重点实验室,济南250100;山东省农药科学研究院,山东省化学农药重点实验室,济南250100;山东省农药科学研究院,山东省化学农药重点实验室,济南250100;山东省农药科学研究院,山东省化学农药重点实验室,济南250100;山东省农药科学研究院,山东省化学农药重点实验室,济南250100;山东省农药科学研究院,山东省化学农药重点实验室,济南250100;山东省农药科学研究院,山东省化学农药重点实验室,济南250100;山东省农药科学研究院,山东省化学农药重点实验室,济南250100【正文语种】中文【中图分类】工业技术◆研究与开发◆化学法合成精草铵膦的研究进展董文凯，柴洪伟，解银萍，张强，韩金涛，丛云波，王秀丽，张梅凤，李旭坤 *（山东省农药科学研究院，山东省化学农药重点实验室，济南 250100 ）摘要：草铵膦具有L-型和D-型2种对映异构体，其中精草铵膦（L-型）的除草活性是外消旋混合物的2倍，精草铵膦合成受到了广泛关注。
根据专利及文献报道，基于手性中心不同的构建方式，对精草铵膦的化学合成方法进行了综述。
关键词：精草铵膦；合成；综述中图分类号：TQ 457.2 文献标志码：Adoi：10.3969/j.issn.1671-5284.2016.05.008Progress in Chemosynthesis of Glufosinate-PDONG Wen-kai， CHAI Hong-wei， XIE Yin-ping， ZHANG Qiang， HAN Jin-tao， CONG Yun-bo， WANG Xiu-li，ZHANGMei-feng， LI Xu-kun*（Key Laboratory for Chemical Pesticide of Shandong Province， Shandong Academy of Pesticide Sciences， Jinan 250100，China）Abstract: Glufosinate consists of two isomers.The stereoselective synthesis of glufosinate had attracted a significant attention because glufosinate-P （L-enantiomer of glufosinate） showed nearly twice the herbicidal activity of the racemate.According to the reported patents and relevant literatures， chemosynthesis methods for preparation of optical pure glufosinate-P were reviewed in this article on the basis of different approaches of construct chiral center.Key words: glufosinate-P； chemosynthesis；review_______________________________________收稿日期：2016-03-15作者简介：董文凯（1986—），男，济南市人，硕士，工程师，主要从事农药合成研究工作。
亨利反应的不对称催化研究进展_冯根锋
进一步还原得到的手性 β氨基醇类化合物， 它有多 种用途并且可以用它合成许多具有生物活性的药 ［3 ］ 物 ， 因此亨利反应的不对称合成也就显得尤为重 要． 亨利反应的产物可以进行一系列的转化 括如下一些反应（ 如图 1 ） ．
［4 ］
， 包
图 1 亨利反应产物的转化 Fig． 1 The conversion of the products of Henry reaction
R2 Yield （ % ） Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Et Et TBSOCH2 BnOCH2
ee［ anti］（ % ） 95 99 89 95 99 99 88 96 99 96 99 92 93 99 93 85 75 93 98 97 94 97 86 94 89 82 97 77 95 87 90 90 90 95
2
79
90
图 7 双金属 Zn 催化剂及其对不对称 Henry 反应的催化 Fig． 7 The dinuclear Zn catalyst and its performance in asymmetric Henry reaction
别与硝基部分和醛基部分结合， 从而在反应中使立 体结构得到控制． Claudio Palomo 等用甲基麻黄碱 （ + ） NME （ 如 图 8 中的配体 7 ） 与 Zn （ OTf ） 2 配位合成催化剂， 在
［10 ］
反应底物， 这样另一种构型的产物就会留下来 ， 通过 不断的反应从而使得这种构型的产物不断得到积累 最后得到较高的 ee 值． 以下两种配体 （ 如图 4 中的 以摩尔比 3a∶ 3＇a 配体 3 和 3＇） 与镧锂合成 3a 和 3＇a， = 2∶ 1 为最佳比例配置成的催化剂 3 用于亨利反 结果如图 4． 应效果最佳，
热不对称交错PCR(TAIL-PCR)
热不对称交错PCR（Thermal Asymmetric Interlaced PCR，Tail-PCR技术）Sep 04, 2007No Comments在分子生物学研究中,基因克隆和分子杂交的探针制备等操作常需分离与已知DNA序列邻近的未知序列。
虽然人们很早就采用随机引物的PCR，但由于无法有效地控制随机引物引发的非特异产物的产生，所以一直未能广泛应用。
近年有华南农业大学刘耀光教授设计的TAIL-PCR，又叫热不对称交错PCR，能够较好地解决上述难题。
该技术通过3个嵌套的特异性引物(specialprimer，简称sp1，sp2，sp3，约20bp)分别和一个低Tm值的简并引物（Arbitrarydegenerate prime，AD，约14bp)）组合进行连续的PCR循环，利用不同的退火温度选择性地扩增目标片段，所获得的片段可以直接用做探针标记和测序模板。
在利用特异引物和随机引物进行PCR中一般有3种产物生成：①由特异性引物和简并引物扩增出的产物；②由同一特异性引物扩增出的产物；③由同一简并引物扩增出的产物。
在TAIL-PCR反应中，其中后2种目标产物可以通过以嵌套的特异性引物进行的后续反应来消除。
TAIL-PCR技术简单易行，反应高效灵敏，产物的特异性高，重复性好，能够在较短的时间内获得目标片段，已经成为分子生物学研究中的一种实用技术。
经改良过的TAIL-PCR成功地从突变体中克隆到外源插入基因的旁侧序列，从而为启动子的克隆提供了有效的新方法。
第一次反应包括5次高特异性、1次低特异、10次较低特异性反应和12个热不对称的超级循环。
5次高特异性反应，使sp1与已知的序列退火并延伸，增加了目标序列的浓度；1次低特异性的反应使简并引物结合到较多的目标序列上；10次较低特异性反应使2种引物均与模板退火，随后进行12次超级循环。
经上述反应得到了不同浓度的3种类型产物：特异性产物①型和非特异性产物（②型和③型）。
不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖
不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖2021年诺贝尔化学奖授予了三位科学家——本杰明·利斯特（Benjamin List）、大卫·麦克米伦·鲍尔根（David MacMillan）和霍斯特·万克法特（Mårten Ahlquist），以表彰他们在不对称有机催化领域的杰出贡献。
不对称有机催化是有机化学中的一项重要分支，它使得有机合成变得更加高效和可持续，并为药物和农业领域的研究做出了巨大贡献。
不对称有机催化是指通过催化剂，将对映异构体（手性化合物）中的一个光学异构体转化为另一个的化学过程。
手性分子是一种具有非对称结构的分子，它们存在两个镜像异构体，即对映异构体。
这些对映异构体在化学和生物学中具有不同的性质和反应活性，因此对于一些分子化合物的合成和制备，选择特定的手性异构体具有重要意义。
早在20世纪初，化学家就开始研究不对称有机催化。
当时的研究主要集中在光化学和非酶催化的领域。
然而，随着时间的推移，研究逐渐扩展到了有机催化剂的领域。
有机催化剂是一种能够加速化学反应速度，而不改变反应物和产物之间化学键的催化剂。
雷东宇是不对称有机催化领域的先驱之一。
在他的研究中，他首次提出了通过手性有机催化剂实现对不对称合成的方法。
雷东宇的研究打开了不对称有机催化的大门，为后续的研究奠定了基础。
然而，由于当时分析技术的局限性，不对称有机催化的发展进展缓慢。
随着科学技术的进步，研究者们开始使用新的技术方法和先进的工具来推动不对称有机催化的发展。
其中，一种重要的技术是金属有机催化剂。
在金属有机催化剂的作用下，许多复杂的有机反应能够高效进行，并且产生具有高手性选择性的产物。
这种技术的发展为药物化学和材料科学等领域的研究提供了强大的工具。
本杰明·利斯特和大卫·麦克米伦·鲍尔根的工作是在不对称有机催化领域中取得突破的里程碑。
两位科学家独立地发现了手性求核试剂作为催化剂的重要性，并开发了一种新的手性有机催化剂，即螺环咪唑烷式三醇酸。
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不对称Strecker反应研究进展：醛亚胺xxx（2016211xxx）（西北师范大学化学化工学院，甘肃兰州730070）摘要：α-氨基睛不但易转化为α-氨基酸，且是合成许多具有生物活性的天然产物和药物的重要中间体。
关于醛亚胺的不对称Strecker反应可以作为制备光学活性α-氨基睛的直接而有效的方法之一。
我们总结了关于不对称Strecker反应的醛亚胺研究进展。
关键词：不对称催化；Strecker反应；醛亚胺具有光学活性的α-氨基酸及其衍生物不仅是抗生素药物、农业化学药品及食品添加剂的重要前体，还可以作为一种手性诱导剂被广泛地应用于不对称合成化学中而不对称Strecker反应是合成手性α-氨基酸最经济、最方便、最有效的方法之一。
1996年，LIPTON小组首次报道了手性环二肤催化的N-二苯甲基亚胺与HCN 的不对称Strecker反应。
此后，不对称Strecker反应备受一些有机化学家关注。
一、醛亚胺的不对称Strecker反应近年来，醛亚胺的不对称Strecker反应被有机化学家广泛、深入地研究，许多优秀高效的催化剂被报道，大大推动了这一领域的发展。
如下：1. 1手性噁唑硼烷催化剂2006年，BERKESSEI二小组报道了手性噁唑硼烷1催化的N-苄基亚胺与氢氰酸的不对称Strecker反应(图1)，此反应仅获得中等的e.e.值（39%-71%），而且发现了在利用质子化的噁唑硼烷2催化反应时，获得手性相反的产物.1.2手性钛配合物催化剂2003年，VII,AIV AN小组采用N-水杨基β-氨基醇3与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化醛亚胺的不对称Strecker反应，所得产物的e.e.值最高超过98%，发现手性β-氨基醇的β位上连有Bn, i-Pr, t-Bu，或sec-Bu等体积庞大的取代基时有利于提高e.e.值。
图1手性噁唑硼烷催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig. 1 Oxazaborolidine and protonated oxazaborolidine catalyzed enantioselectiveStreckcr reaction of N-Bn aldimines图2手性N-水杨基β-氨基醇钛(IV)配合物催化的不对称Strcckcr反应Fig. 2 Chiral N-salicy-β-amino alcohol-Ti(lV) complex catalyzed enantioselectiveStrecker reaction2007年，冯小明课题组报道了辛可宁4、3,3'-二萘基-2,2'-联苯酚5与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物(5mol%)催化的N-对甲苯磺酰基醛亚胺的不对称Strecker反应（图3）。
图3自组装钛（IV）配合物催化的不对称Strecker反应Fig. 3 Self-assembled Ti(lV) complex catalyzed enantioselective Strecker reaction ofaldimines研究发现，该催化剂所适用的底物范围比较广泛，芳香族醛亚胺、脂肪族醛亚胺、杂环芳香族醛亚胺及不饱和醛亚胺都能够获得较高的产率（61%一99%）和e.e.值（79%一97%）。
2008年，HOPPE等人利用联苯酚6与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化了醛亚胺与TMSCN的不对称Strecker反应（图4），获得中等或较高的产率（83%一94%）和e.e.值（62%一89%）。
实验发现，噁唑环上连有体积庞大的均三甲苯磺酰基和空间条件要求更苛刻的烷基侧链的联苯酚为最佳配体，而且最佳配体会随着底物的变化而变化。
图4手性N-芳磺酰基一1 , 3-噁唑烷基取代联苯酚钛(IV)配合物催化的不对称Strecker反应Fig.4 Chiral N-arenesulfony-1,3-oxazolidinyl substituted biphenyldiol-Ti(lV) complex catalyzed enantioselective Strecker reaction2010年，CH AI等人发现由N-水杨基-β-氨基醇和部分水解的钛醇盐(PHTA)生成的催化剂能够更有效地催化不对称Strecker反应（图5）。
在室温下较短的时间内，各种醛亚胺均可顺利转化为相应的产物。
特别是氮原子被Ph2CH, Bn和Boc保护基保护起来的醛亚胺，产物可获得优秀的e.e.值。
图5 由手性的N-水杨基-β-氨基醇(3b)和PHTA所形成配合物催化的不对称Strecker反应Fig. 5 Asymmetric Strecker reaction catalyzed by the catalyst generated fromN-salicyl-β-amino alcohol and PHTA1.3 手性镧系金属配合物催化剂2004年，JACOBSEN课题组报道了首例用(PhPYBOX) ErCI3配合物催化的腙的不对称氢氰化反应（图6）。
一系列N-苯甲酰基保护的腙被成功地转变成为相应的产物，且所获得的产物具有较高的产率和对映选择性。
图6 手性(PhPYBOX)ErCl3配合物催化的腙类化合物的不对称氢氰化反应Fig.6 Chiral Er(III)-PYBOX complex catalyzed asymmetric hydrocyanation ofhydrazones2008年，ISHIHARA利用1, 1'-二蔡基-2 , 2'-二磺酸(BINSA)和La(OPh)3形成的金属配合物催化醛亚胺的不对称Strecker反应（图7）。
实验结果表明，该体系对具有吸电子取代基、供电子取代基的芳香醛亚胺和杂环芳香醛亚胺都表现出良好的催化活性和手性诱导能力。
2009年，KARIMI和MAIEKI等人将Yb(OTf)3和吡啶-2，6一双噁唑啉形成的配合物用于N-二苯甲基醛亚胺的不对称Strecker反应（图8）。
KARIMI和MAIEKI 课题组对包括芳香醛亚胺、脂肪醛亚胺、α，β－不饱和醛亚胺在内的各种醛亚胺进行了实验，所得产物的e.e.值最高可达98％。
令人感兴趣的是，当吡啶环的4-位上连有一个溴原子时，对反应产物的e.e.值有显著影响。
图7 手性二萘基二磺酸镧(III)配合物催化的不对称Strecker反应Fig.7 Chiral lanthanum(lll)-binaphthyldisulfonate complex catalyzedenantioselective Strecker reaction图8 Yb(OTf)3-PYBOX催化的N-二苯甲基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig.8 Yb(OTf)3-PYBOX catalyzed enantioselective Strecker reaction ofN-bEnzhydryl aldimines1. 4手性镁配合物催化剂在2006年和2008年，NAKAMURA、TORU及小组成员报道了手性双噁唑啉和Mg(OTf2z配合物催化的不对称Strecker反应（图9）。
尽管N-(2-吡啶磺酸基)亚胺能获得很高的产率和较好的对映选择性，而N-(p一甲苯磺酸基)醛亚胺和N-芳基、N-烷基醛亚胺却得不到想要的结果。
基于这些实验结果，作者推测2-吡啶磺酸基在反应中不仅起到了活化作用，而且也起到了有效的空间立体控制作用。
图9 手性双噁唑啉和Mg(OTf)2配合物催化的不对称Strecker反应Fig.9 Chiral bis(oxazoline)-Mg(OTf)2 complex catalyzed enantioselectiveStrecker reaction of N-(2-pyridinesulfonyl) imines1. 5手性钒(V)配合物催化剂2006年，CRAMPTON等人成功地利用salen钒配合物催化了N-苄基醛亚胺的不对称加成反应（图10），所得产物的e.e.值可达81%。
该课题组对反应条件进行了系统研究发现：在10 mol%催化剂、三甲基氰硅烷(1.2 equiv)、甲醇（1.2 equiv）共同存在下，N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应的e. e.值最高达75%。
图10 手性alen钒(V)配合物催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecher反应Fig. 10 Chiral salen V(V) complex catalyzed asymmetric addition of cyanide toN-Bn-protected aldimines2010年，KHAN小组报道了利用二聚体salen钒配合物催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应（图11）。
当使用2-甲氧基取代醛亚胺作底物时，可获得最高的e.e.值94%。
图11二聚体、salen钒配合物催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig.11 Dimeric V (V)-salen complex catalyzed asymmetric Strecker reaction ofN-Bn aldimines1. 6手性铝(III)配合物催化剂2009年，YAMAMOTO课题组报道了栓双（8-羟基喹啉）铝配合物在N-膦酰基醛亚胺与氰基化试剂CNCOOEt的不对称Strecker反应中的应用（图12），获得了优秀的产率（80%一99%）和对映选择性（e.e. 90%一98%）。
图12 栓双（8-羟基喹啉）铝（III）配合物催化的N-膦酰基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig. 12 Tethered bis(8-quinolinolato)-Al(lll) complex catalyzed asymmetricStrecker reaction of N-phosphonyl imines2010年，LI,I等报道了N-膦酰基醛亚胺与Et2AlCN的不对称Strecker反应（图13）。
只需加入催化量的氨基醇14或3,3'-二（4-联苯基）联萘酚15，各种芳香醛亚胺的不对称Strecker反应都能够顺利进行，并获得优秀的产率（89%一97%）和对映选择性（e.e. 93%一99%）。
图13 N-膦酰基醛亚胺与Et2AICN的不对称Strecker反应Fig. 13 Asymmetric Strecker reaction of N-phosphonyl imines with Et2 AICN in the presence of catalytic amounts of amino alcohol or BINOL derivative1. 7手性有机小分子催化剂2007年，LIST课题组首次报道了以乙酞氰化物作为氰源，硫脉16（图14）作为催化剂的不对称Strecker反应。