药物的杂质及杂质检查
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药物的杂质检查 杂质限度检查 (药物分析课件)
杂质限量的检查
杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几或百万分之几来表示。
例如《中国药典》(2020年版）中规定布洛芬炽灼残渣不得超过0.1%。
杂质的限量检查 药物中杂质的检查，一般也不要求测定其含量，而Байду номын сангаас检查杂质的量是
否超过限量。
杂质限量的检查
对危害人体健康，影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。 砷对人体有毒，其限量规定较严，一般不超过百万分之十。 重金属 (其中以铅为主)易在体内积蓄，引起慢性中毒，并影响药 物的稳定性，允许存在的量也很低。
杂质的控制方法
限量 ip检sLuom查redm法olor
sit amet
定量
Lorem
ip测sum定d法olor
sit amet
杂质限量的检查
只要把杂质的量控制在一定的限度以内，仍 然能够保证用药的安全和有效。
药物中所存在的杂质，在不影响药物疗效和 药物使用安全的前提下，综合考虑药物生产的可 行性与产品的稳定性，是允许药物中含有一定量 的杂质的。
药物中杂质限量的制订除了根据杂质本身的性质外，还要根据 生产所能达到的水平并参考各国药典的惯例。
杂质限量的计算
供试品(S)中所含杂质 的量是通过与一定量杂质标 准溶液进行比较来确定。
杂质的限量检查法
对照法 灵敏度法 比较法 限量检查时，一般不需要测出
杂质的准确含量。
对照法
杂质的限量检查法
取一定量待检杂质的标准溶液与一定量供试品溶液在相同条件下加入 一定的试剂处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否超过 限量。该法的检测结果，只能判定药物所含杂质是否符合限量规定，一般 不能测定杂质的准确含量。
药物的杂质分析及检查
药物的杂质分析及检查摘要：药物的纯度，即药物的纯净度，同时可以有效反映出药品的质量。
如果药品中杂质的含量过多就会对药品的纯度产生直接的影响，随着杂质的增加，药品的含量和活性会随之降低，毒副作用也会大大增加。
所以，药品杂质检测对于提升药品纯度具有重大意义，同时纯度检查是杂质检查的另一种名称。
关键词：药物；杂质分析；检查引言药物杂质的存在过多过少都会产生一定的影响，最为严重的就是影响人体健康，药物杂质不仅会拉低药品质量，同时也可以有效反应出药品在生产过程中存在一定的问题。
基于此，本文主要探讨了药物的杂质分析与检查，以此提升药物的安全性和有效性，从而为生产和经营管理提供一定的科学依据。
1药物的纯度与化学试剂纯度药物纯度和化学试剂的纯度两者均对种类和限量做出了明确规定，但是由于两者概念存在较大差异，这就导致两者的要求也会存在区别，在药物纯度中，生理作用对于药物的纯度具有至关重要的作用[1]。
如果采用化学试剂进行检测，就可以忽视杂质的生理作用，药用规格是药物的纯度的另一种说法，该试剂主要考虑用药安全性以及药物稳定性等因素，判定的标准是是否合格。
而化学试剂的纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响，以及试剂的使用范围加以规定的，对于生物体的生理作用以及毒副作用概不进行考虑。
化学试剂分为很多等级，主要包括基准试剂、分析纯、化学纯等。
2药物杂质的分类2.1有毒副作用的杂质如砷盐和重金属，这类物质的存在不仅会降低药物的治疗效果，甚至还会出现危害人类的生命安全的风险，因此，必须加大质量标准的控制力度，以此为人类的生命安全奠定良好基础。
2.2本身无毒副作用虽然杂质自身没有毒副作用，但是会导致药物不具备稳定性，同时也无法得到良好的治疗效果，如药物中的水分以及异构体这些都是导致药物有效性低的关键因素。
2.3本身无毒副作用本身无毒副作用的杂质，虽然会使得药物具有一定的稳定性以及治疗效果，但是其会对药物科学管理产生大幅影响[2]。
药物分析第三章杂质检查
例4．磷酸可待因中吗啡的检查： 已知：V = 5.0ml；C = 0.02 mg/ml；S = 0.1g 求： L = ？ 解： L = C×V / S = 5.0×0.02/0.1×1000 ×100%
= 0.1%
注意点 ①单位一致 ②稀释倍数 ③表示方法（%，PPM）
第二节 杂质的检查方法
检查药物中存在的微量杂质，首要的问题就 是选择一个专属性强的方法，使药物对其所含 微量杂质的检测不产生干扰
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
例：乙酰水杨酸引入水杨酸 甲硝唑引入2-甲基-5-硝基咪唑
按照来源的不同还可将杂质分为： 1、工艺杂质：合成未反应完全的反应物
试剂 中间体 副产物等 2、降解产物：从反应物及试剂中混入的其 他外来杂质等。
按照其毒性分类： 杂质分为毒性杂质（重金属、砷盐）
信号杂质一般无毒，但其含量的多少可反
映出药物的纯度情况。如果药 物中信号杂质含量过多，提示 该药的生产工艺或生产控制有 问题。如氯化物、硫酸盐等）
（三）杂质限度的确定P103
杂质限量的确定要合理，在确保用药 安全有效的前提下，应考虑到：
①生产的可行性及比与比之间的正常波动； ②药品本身的稳定性 ③可根据原料每日剂量来制订质控限度
杂质限度制定时考虑的因素： ①杂质及含一定量杂质的药品的毒理学研究结果 ②给药途径 ③每日剂量 ④治疗周期 ⑤给药人群 ⑥杂质药理学可能的研究结果 ⑦原料药的来源 ⑧在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生
第四章_药物的杂质检查详解
五、杂质限量
2、灵敏度法：在规定量的供试品溶液中加入试 剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出 现，以不出现正反应为合格。即以该检测条 件下反应的灵敏度来控制杂技限量（不需对 照品）。
例：纯化水中的氯化物检查：在50mL纯化水中加入硝酸5滴及 硝酸银试液1mL，不发生浑浊为合格。
五、杂质限量
3、比较法：取一定量供试品，在规定条件下测 定待检杂质结果（吸光度、旋光度）与规定 数据（限量）比较，判断供试品中杂质限量。 （不需对照品）。
B. 氯化物检查
C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查
四、杂质检查的意义
（一）杂质是影响药物纯度的主要因素，因此 药品纯度主要由药品质量标准中的检查相下 的杂质检查来控制，包括杂质名称、检查方 法、允许限量。纯度控制又称杂质限量控制。
（二）严格按照《中国药典》规定的杂质检查 项目进行检查，凡《中国药典》未规定检查 的杂质，一般不需要检查。 （三）化学试剂不考虑生理毒副作用，不能用 化学制剂规格代替药用规格。
第四章 药物 的杂质检查
主要内容
概述（杂质定义、来源、种类、限量检查）
一般杂质检查方法 特殊杂质检查方法
第一节
概述
杂质的定义 杂质的来源 杂质的种类
杂质检查的意义
杂质限量
一、杂质的定义
杂质（forin、impurities）是指：
1. 药物中存在的无治疗作用 2. 或影响药物的稳定性和疗效
NaOH 对照：PbNO3 c、V Na 2S PbS黄色～棕黑色
（2）. 测定条件及注意事项
（1）碱性条件： NaOH （2）显色剂：硫化钠 注意事项：Na2S需新鲜配制
药物杂质的检查方法
药物杂质的检查方法
药物杂质的检查方法有很多种，常见的方法包括以下几种：
1. 高效液相色谱法（HPLC）：HPLC是一种高效的分离和定量分析方法，可用于检测药物中的有机杂质、无机杂质和杂质含量。
2. 气相色谱法（GC）：GC是一种常用的分析方法，它可以用来检测药物中的挥发性有机杂质和有机溶剂残留。
3. 红外光谱法（IR）：IR可以用来检测药物中的无机杂质和有机杂质，通过物质吸收特定的红外辐射来确定杂质的种类和含量。
4. 质谱法（MS）：质谱法可以用来鉴定和定量分析药物中的有机杂质，通过对样品的质谱图进行分析，可以确定杂质的分子结构和相对分子量。
5. 元素分析法：元素分析法主要用于检测药物中的无机杂质，通过测定药物样品中各元素的含量，可以判断杂质的种类和含量。
此外，还有很多其他的检测方法如薄层色谱法（TLC）、紫外-可见光谱法（UV-Vis）等，根据具体的药物和杂质的性质选择合适的检测方法进行分析。
第三章 药物的杂质检查
四、杂质的限量及检查方法
（一）、杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常 用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。
（二）、杂质的限量检查方法
1、对照法 2、灵敏度法 3、比较法
1、对照法 不需要知道杂质的准确含量 计算公式：知道杂
杂质限量 = 杂质的最大允许量÷供试品的量×100% = 标准液浓度×体积÷供试品的量×100%
阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸； 麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。
三、杂质的分类
按来源分为一般杂质和特殊杂质； 按性质分为信号杂质和有害杂质。
来源
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的 生产和贮藏过程中容易引入的杂质。
特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中容易引 入的杂质。
性质
信号杂质一般无害，但其含量的多少可以反映出药物 的纯度水平，氯化物、 硫酸盐等就属于信号杂质。 有害杂质对人体有害，如重金属、砷盐、氰化物等， 在药品标准中必须严格控制。
(2) 供试品有微量Fe3+:
在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出硫，产生混 浊影响比色，可加Vc或盐酸羟胺使Fe3+氧化 成Fe2+离子再检查。
第二法：炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、 稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法
500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
例如：硫酸阿托品中莨菪碱的检查： 本品溶液(50mg/ml)α＜- 0.4
（五）对光吸收性质的差异
1. 紫外分光光度法：
苯丙醇中苯丙酮的检查： 可利用供试液的吸收度比来控制杂质; 纯品苯丙醇A247nm/A258nm= 0.59;
99.5% 时A247nm/A258nm= 0.79; 因此规定供试品A247nm/A258nm ＜ 0.79; 即所含苯丙酮＜0.5%.
药物分析 第三章 药物杂质检查
第三章 药物的杂质检查
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
第八章-药物的杂质检查PPT课件
第四法（又称微孔滤膜法）适用于有色溶液或 含2～5µg重金属杂质的检查。
硫代乙酰胺法
原理 利用硫代乙酰胺在弱酸性溶液 （pH3.5醋酸盐缓冲液）中水解产生硫化 氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑 色的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液 一定量按同法制成的对照液比较，以判 断供试品重金属离子是否超过限量。
第一法（古蔡氏法）
原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢， 与药物中微量砷盐反应生成挥发性的砷化 氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷 斑，与一定量标准砷溶液所产生的砷斑比 较，判断药物中砷盐的含量。
各种试剂的作用
碘化钾和氯化亚锡： （1）将五价砷还原成三价砷； （2）氯化亚锡与碘化钾还可抑制锑比氢的生
3．铁盐检查法
原理 （硫氰酸盐法） 铁盐在盐酸酸性溶液中
与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配 位离子，与一定量标准铁溶液用同法处 理后所呈的颜色进行比较，以判断药物 中铁盐是否超过限量。
条件： 稀盐酸4ml/50ml；铁盐浓度10～50µg/50ml， 相当于标准铁(硫酸铁铵)溶液1～5ml；
条件: 稀盐酸2ml/50ml（溶液pH≈1)；硫酸盐 浓度0.1～0.5mg/50ml，相当于标准硫酸钾溶 液1～5ml。
注意: 黑色背景，从上向下观察。须注意平行 原则。
供试品溶液如需滤过，可用含盐酸的水洗净滤 纸中的硫酸盐后滤过; 供试品溶液有色，可用 与氯化物相同的处理方法排除干扰。
平底玻璃管 5.0ml刻线
条件
装置中D为平底玻璃管（具5.0ml刻度），此不 同于第一法。盐酸酸性；25℃～40℃水浴，45 分钟；白色背景，自上向下观察比色，或测吸 收度。
试剂作用同第一法。 注意：比色时须注意平行原则；
《中国药典》用Ag（DDC）的三乙胺-氯仿溶 液作为吸收液，而不用Ag（DDC）的吡啶溶液。
硫代乙酰胺法
原理 利用硫代乙酰胺在弱酸性溶液 （pH3.5醋酸盐缓冲液）中水解产生硫化 氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑 色的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液 一定量按同法制成的对照液比较，以判 断供试品重金属离子是否超过限量。
第一法（古蔡氏法）
原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢， 与药物中微量砷盐反应生成挥发性的砷化 氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷 斑，与一定量标准砷溶液所产生的砷斑比 较，判断药物中砷盐的含量。
各种试剂的作用
碘化钾和氯化亚锡： （1）将五价砷还原成三价砷； （2）氯化亚锡与碘化钾还可抑制锑比氢的生
3．铁盐检查法
原理 （硫氰酸盐法） 铁盐在盐酸酸性溶液中
与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配 位离子，与一定量标准铁溶液用同法处 理后所呈的颜色进行比较，以判断药物 中铁盐是否超过限量。
条件： 稀盐酸4ml/50ml；铁盐浓度10～50µg/50ml， 相当于标准铁(硫酸铁铵)溶液1～5ml；
条件: 稀盐酸2ml/50ml（溶液pH≈1)；硫酸盐 浓度0.1～0.5mg/50ml，相当于标准硫酸钾溶 液1～5ml。
注意: 黑色背景，从上向下观察。须注意平行 原则。
供试品溶液如需滤过，可用含盐酸的水洗净滤 纸中的硫酸盐后滤过; 供试品溶液有色，可用 与氯化物相同的处理方法排除干扰。
平底玻璃管 5.0ml刻线
条件
装置中D为平底玻璃管（具5.0ml刻度），此不 同于第一法。盐酸酸性；25℃～40℃水浴，45 分钟；白色背景，自上向下观察比色，或测吸 收度。
试剂作用同第一法。 注意：比色时须注意平行原则；
《中国药典》用Ag（DDC）的三乙胺-氯仿溶 液作为吸收液，而不用Ag（DDC）的吡啶溶液。
浅谈药物的杂质分析及检查
浅谈药物的杂质分析及检查一、摘要:本文主要是对药物中的杂质进行分析和检查，主要是从药物的杂质来源和分类、杂质的检查规则、杂质的检验规则、检验方法特点和总结等方面进行描述，如果药品中杂质含量过多，会影响到药品的功效，甚至会导致产品一系列的毒副作用，严重的不仅不能帮助到人体的健康甚至会加重人体健康，所以药品杂质检测对于提升药品纯度具有重大意义。
关键词:药物；杂质分析；检查大家经常说“是药三分毒”这句话也是有一定的道理的，因为没有绝对纯净的物质，药物中的杂质也不可能完全除掉的。
日常生活中，我们常使用的药物也有会有药物杂质存在的，只不过是这些药物杂质含量低或者符合国家药物杂质含量的要求，不会对人体造成伤害，才会在市面上流通，药品杂质的含量过多过少都会产生一定的影响，其中最严重的就是会影响人体健康。
本文主要探讨了药物的杂质分析与检查，以此提升药物的安全性和有效性，从而为生产和经营管理提供一定的科学依据。
关键词：二、药物杂质来源和分类1、杂质的来源1.1生产过程中在生产过程中可能会引入杂质，比如：一是原料、反应中间体和副产物等等。
二是试剂、溶剂、还有催化剂类等等。
三是生产中使用到的金属器皿、装置或者是其他不耐酸、碱的金属工具，在使用过程中起反应可能会带来新的杂质。
1.2储藏过程中除了在生产中可能引入的杂质外，在储存过程中，也可能会引入杂质。
常见的就是水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解或者霉变等等情况。
注意：容易发生水解的反应的结构是酯、内酯、酯胺、卤代烃和苷类等等。
药物中含有这些成分的时候，要做好储存环境。
2、杂质的分类杂质按照来源分为：一般杂质、特殊杂质一般杂质指的是在多种药物中普遍存在的杂质。
像：氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。
一般杂质的检查方法收载在中国药典的附录中。
有害杂质有(铅、砷):有害杂质超量则是会对人体造成伤害，情节严重的会导致人体出现肝硬化、骨质疏松、软骨钙化、糖尿病以及癫痫，也可能导致急肠坏死或穿孔，严重的甚至死亡。
8.第八章 药物的杂质检查
（三） 按杂质是否有害分类：普通杂质和有害杂质 1.普通杂质：氯化物、硫酸盐等 一般无害，含量多少可以反映出纯度的水平。 2.有害杂质：重金属、砷盐、氰化物等 对人体有毒害，在质量标准中要严格控制，以保 证用药安全。
杂质的限量检查： 1）药物的纯度：指药物的纯净程度。反应药物质量 的优劣。 杂质是影响药物纯度的主要因素。 因此，杂质检查是控制药物纯度的一个重要方 面，杂质检查也称纯度检查。
7、炽灼残渣
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是检查有机药物中混入的各种无机杂质（如金属的氧化物或盐）。 有机药物或挥发性的无机药物经 H2SO4处理，于高温 700～800℃ 炽灼至恒重，根据遗留残渣的量和供试品的量，计算炽灼残渣的 百分率。
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当炽灼残渣用于重金属检查时，温度应控制在 500～600℃。
8.易炭化物检查法
2）Ag-DDC法： 首先看一下 Ag-DDC 代表什么：（ Silver dithyl dithioCarbamate Ag-DDC）
原理：第一步同古蔡氏法生成AsH3↑ 第二步将生成的AsH3经导管导入盛有Ag-DDC吡啶溶 液中，与之作用使Ag-DDC中银还原为红色胶态银溶液， 同法处理标准砷溶液后比较（目视或于510nm处测定吸 收度)
3）方法 (1)在弱酸性下（pH3.5醋酸盐缓冲液），以硫代乙酰胺为显色剂 (2)在碱性下（若药物在酸性下不溶解），以Na2S为显色剂。 4）讨论 （1）硫代乙酰胺试剂：Ch.P90版以前用H2S显色剂，缺点是有恶臭和 毒性，污染环境，且不稳定（空气中易析出），浓度不易控制 （H2S↑）。用硫代乙酰胺替代H2S,该试剂在弱酸性下转换为H2S。 所以与H2S显色剂具有相同作用和效果，无恶臭、浓度易控制
第八章 药物的杂质检查
沈阳药科大学药学院 赵春杰
药品的杂质检查
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
杂质无治疗作用，或者影
响药物的稳定性和疗效，杂质检查在药品质量控制中是非常必要的。
1、一般杂质检查
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏
过程中容易引入的杂质。
我们可提供《中国药典》规定的一般杂质检
查服务，如甲醇、氯化物、硫酸盐、硫化物、硒、氟、氰化物、铁盐、重金属、砷盐、铵盐、酸碱度(pH值)、澄清度、溶液的颜色、干燥失重、水分、炽灼残渣、易炭化物及有机溶剂残留等。
2、特殊杂质检查
特殊杂质是指在该药物生产和储藏过程中，根据其生产方法、工
艺条件及药物本身结构性质可能引入的特有杂质。
我们可提供如降解
产物、基因毒性杂质、酮体、聚合物、高分子杂质、分子量与分子量
分布、异构体、其他甾体及挥发性杂质等项目的特殊杂质检查服务。
3、有关物质
（1）有关物质限度检查
可按《中国药典》中的规定，采用高效液相色谱法、气相色谱法
等手段实现药品有关物质的限度检查。
（2）有关物质定量检查
可按《中国药典》中的规定，采用高效液相色谱法、气相色谱法
等手段对有杂质对照品的有关物质进行定量检查。
（3）有关物质化学成分的鉴定
按照国家药监局的要求用液相色谱-质谱法或气相色谱-质谱法对药物中有关杂质进行鉴定，明确有关物质的化学成分。
提供的检测报告包括：有关物质的分子式、分子量、化学结构式、化学名称、检测方法及条件、色谱和质谱的原始谱图等信息，符合国家药监局的相关规定。
药物分析 药物的杂质限量及检查方法
（一）化学方法 （二）色谱方法 （三）光谱方法 （四）其他方法
9
（一）
化 学 方 法
1 杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查.
2 杂质与一定试剂反应产生颜色
氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺和5-氯水杨酸的 检查
3 杂质与一定试剂反应产生气体
盐酸乙基吗啡中胺盐检查.
4 滴定法
10
（二）
比较法：取供试品一定量依法检查，测定特定的杂质 参数，与规定的限量相比，不得更大。
三、杂质的限量(Limit Test)
杂质限量计算法如下：
杂质限量(%) 杂质最大允许量 100％ 供试品量
标准溶液的浓度 标准溶液的体积 100％ 供试品量
CV
L(%)
100%
S
注意单位统一！
四、杂质的常用检查法
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
分类
溶剂
三、杂质的限量(Limit Test)
药物中所含杂质的最大允许量。
通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm )
杂质 限量 控制
限量检查
对照法 灵敏度法 比较法
定量测定杂质含量
注意平行原则
三、杂质的限量(Limit Test)
（二）
色 谱 方 法
3.气相色谱法(GC) ——用于药物中挥发性杂质的检查,
如药物中残留溶剂、农药残留量等.
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法
19
（二）
色 谱 方 法
4.毛细管电泳法 —
20
（三）
光 谱 方 法
1. 可见-紫外分光光度法 2. 红外分光光度法 3. 原子吸收分光光度法
9
（一）
化 学 方 法
1 杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查.
2 杂质与一定试剂反应产生颜色
氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺和5-氯水杨酸的 检查
3 杂质与一定试剂反应产生气体
盐酸乙基吗啡中胺盐检查.
4 滴定法
10
（二）
比较法：取供试品一定量依法检查，测定特定的杂质 参数，与规定的限量相比，不得更大。
三、杂质的限量(Limit Test)
杂质限量计算法如下：
杂质限量(%) 杂质最大允许量 100％ 供试品量
标准溶液的浓度 标准溶液的体积 100％ 供试品量
CV
L(%)
100%
S
注意单位统一！
四、杂质的常用检查法
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
分类
溶剂
三、杂质的限量(Limit Test)
药物中所含杂质的最大允许量。
通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm )
杂质 限量 控制
限量检查
对照法 灵敏度法 比较法
定量测定杂质含量
注意平行原则
三、杂质的限量(Limit Test)
（二）
色 谱 方 法
3.气相色谱法(GC) ——用于药物中挥发性杂质的检查,
如药物中残留溶剂、农药残留量等.
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法
19
（二）
色 谱 方 法
4.毛细管电泳法 —
20
（三）
光 谱 方 法
1. 可见-紫外分光光度法 2. 红外分光光度法 3. 原子吸收分光光度法
3章药物的杂质检查
限量检查时：对照品液 = 供试品 + 限量----- a 供试品液 = ------------------ b
b ＜(a-b)，符合规定；b ＞(a-b)，不合格。
维生素C中铁、铜离子的检查 碳酸锂中钾盐的检查
（四）其他方法
1、热分析法
在程序控制温度下，测量物质的物理 化学性质与温度关系的一类技术。
中国药典规定检查砷盐时，应取标准 砷溶液2.0ml（每1ml相当于1μg的 As）制备的标准砷斑，今依法检查溴 化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过 0.0004%，问应取供试品多少克？
取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷 溶液2.0ml制备的标准砷斑比较，不得 超过规定限量（0.0004%）。标准砷 溶液的浓度是多少（μg/ml）？
Ba2+ + SO42-
BaSO4
2、方法：
50ml纳氏比色管 —规定量的供试品+水→40ml+稀盐酸2ml —规定量的标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸
2ml 分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml 放置10分钟 黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。
3、注意事项：
（1）供试品带颜色：内消色法。
葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖 4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐 缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查 重金属（中国药典），含重金属不 得超过百万分之五，问应取标准铅 溶液多少毫升（每1ml相当于10μg 的Pb）？
磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.10g， 加盐酸溶液（9→100）使溶解成5ml， 加亚硝酸钠试液2ml，放置15min， 加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液 [取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液 （9→100）使溶解成100ml]5.0ml用 同一方法制成对照液比较，不得更深， 问限量为多少？
b ＜(a-b)，符合规定；b ＞(a-b)，不合格。
维生素C中铁、铜离子的检查 碳酸锂中钾盐的检查
（四）其他方法
1、热分析法
在程序控制温度下，测量物质的物理 化学性质与温度关系的一类技术。
中国药典规定检查砷盐时，应取标准 砷溶液2.0ml（每1ml相当于1μg的 As）制备的标准砷斑，今依法检查溴 化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过 0.0004%，问应取供试品多少克？
取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷 溶液2.0ml制备的标准砷斑比较，不得 超过规定限量（0.0004%）。标准砷 溶液的浓度是多少（μg/ml）？
Ba2+ + SO42-
BaSO4
2、方法：
50ml纳氏比色管 —规定量的供试品+水→40ml+稀盐酸2ml —规定量的标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸
2ml 分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml 放置10分钟 黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。
3、注意事项：
（1）供试品带颜色：内消色法。
葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖 4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐 缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查 重金属（中国药典），含重金属不 得超过百万分之五，问应取标准铅 溶液多少毫升（每1ml相当于10μg 的Pb）？
磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.10g， 加盐酸溶液（9→100）使溶解成5ml， 加亚硝酸钠试液2ml，放置15min， 加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液 [取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液 （9→100）使溶解成100ml]5.0ml用 同一方法制成对照液比较，不得更深， 问限量为多少？
第三章药物的杂质检查
33
b.外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜 色褪去后再依法检查。
例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色
消失后再检查。
34
⑤干扰物的排除
a.碘化物中氯化物的检查
I H 2 O 2 , H 3 PO 4 I 2 依法检查 [O] Cl 挥去I Cl
37
⑥有机药物中氯化物的检查 a 溶于水的有机药物——直接检查。 不溶于水的有机药物——
水 ， 过滤 药物 取滤液依法检查
使所含氯化物溶解 除去不溶物
b
38
c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物
—用该溶剂溶解后依法检查。例：三氯
叔丁醇。
d 杂质中卤素原子连接于苯环上 —先进行有机破坏,使分解后再检查。
写成：
V C L 100% S
22
若用ppm表示杂质限量，则：
VC 6 L(ppm) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释
③表示方法%或ppm
23
例1.
对乙酰氨基酚中氯化物的检查
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂
质吸光度, 与规定限量比较, 判断供试品中杂
质限量。
20
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
规定： A310nm≯0.05
样品
盐酸溶液
(0.05mol/L)
供试品液(2.0mg/ml)
A310nm
21
3.限量计算公式
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
39
二、硫酸盐检查法 1. 原 理 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡 的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡 在相同条件下生成的浑浊比较。
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3 杂质的控制 药物中的所有杂质都会不同程 度地影响药物的稳定
性和安全性, 因此有必要 在药物 的生产 和贮存过 程中 严 格的控制药物杂质 的含量, 杂质 检查是 控制药物 质量 的 一项重要指标。药物的杂质检查分为一般杂质检查和 特 殊杂质检查。
3 1 一般 杂质检查 对于一般杂质的检查, 中国药典 规定了氯化物、硫酸盐、硫 化物、硒、氟、氰化 物、铁 盐、重
关键词: 药物杂质; 安全性; 杂质检查 中图分类号: R288 文献标识码 : A
药物的杂质是指药物中存在的 无治疗作用或者影响 药物的稳定性、疗效, 甚至对人体的健康有害 的物质。在 药物的研究、生产、贮 存和临 床应用等 方面, 必须 保持 药 物的纯度, 降低药物的杂质, 这样才能保证药物的有效 性 和安全性。通常 可 以将 药 物的 结构、外观 性状、理 化 常 数、杂质检查和含量测定 等方面 作为一 个相互关 联的 整 体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物 纯 度的主要因素, 如药物中含有超过限量的杂质, 就有可 能 使理化常数变动, 外观性状产生变异, 并影响药物的稳 定 性; 杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低, 毒 副 作用显著增加。因此, 药物的杂质检查是控制药物纯度, 提高药品质量的一个非常重要的环 节。
纸层析法( P . C) 取一定量 的供试品 杂质限 量对照 溶液, 于同一色谱滤纸上点样, 展开后比较杂质斑点的个 数、颜色或荧光强 度等。通常 用于极 性较大 的药 物或放 射性药物的杂质检查, 该法 展开时 间长、斑点 较为扩 散、 不能用强酸等腐蚀性显色剂, 因此应用范围较小。
薄层层析法( T L C) 类 似 P. C 法, 由于方 法简便易 行, 只需较少的实验设备, 在药物杂质检查中应用十分广 泛, 在各国药典中都 有多种 药物采 用此方法 检查 药物的 杂质。一般将与主药有密切相关的原料、中间体、副产物 或分解产物等特殊杂质 称为有 关物质, 将甾 体类 药物中 的特殊杂质 称为 其它 甾体。T L C 常 用目 视比 较法 确定 药品中杂质的含量是否 超出限 量, 这只是一 种半 定量的 方法, 同时由于灵敏度受操作条件影 响较大, 所以有时候 难以满足快速分析的需要。
药物的杂质与药品安全性的关 系是一个受很多因素 影响的复杂的关系, 通常 药物中 的杂质 大多具有 潜在 的 生物活性, 有的甚至与药 物相互 作用从 而影响药 物的 效 能和安全性, 严重的可能产生毒性作用。 2 1 由于药物的 杂质 而产 生的 毒副 作用 如 - 内 酰 胺环作用生成的青 霉噻唑蛋 白具有 免疫原 性, 是 其外 源 性过敏源, 贮存过程中 - 内 酰胺 环开 环自 身聚 合生 成 的高分子聚合物 是内源 性过 敏源, 这 些都 是 - 内酰 胺 类抗生素容易引发过敏反应的原因[ 10] ; 此 外如杂环药 物 中最常见的合成杂质 N- 甲基- 4- 苯基- 1, 2, 3, 6- 四 氢基吡啶( M PT P) 能选择性地破坏黑 质和苍白 球的多 巴 能神经元, 诱发与帕 金森 氏症类 似的 症状[ 11] ; 四 环素 中 的降解产物引起范 科尼综合 症; 甲氨蝶 呤的副产 物产 生 发热反应等。 2 2 手性 化合物的光学 异构体对 药品安 全性的 影响 手性化合物有的对 映体药理 作用相 同但程 度不同, 而 有 的作用具有互补性, 但大 多数药 物的光 学异构体 会影 响 药物的效能, 甚至是严重的不良反应。芮建 中等报道[ 12] 手性化合物的光学异构体对药物效 能的影响主要表现在
物理法: 利用药 物与杂 质在 嗅、味、挥发性 、颜 色、 溶解性及旋光性等方面 的差异, 检 查所含有 的杂 质是否 符合杂质限量规定。 化学反应法: 通常有容量分析法、 重量分析法、比色法和比浊 法等方法。 化学分析法: 常 用的有紫外分光光度法、毛 细管区带 电泳法( CZE) 、高效 毛细管电泳法( HPCE) 。如 用紫外 分光光 度法检 测三磷 酸胞苷二钠在 280nm 与 260nm 波长 处测吸收度, 比值应 为 2 00~ 2 20[ 14] ; 用 HPCE 分 离测 定枸 橼酸 托瑞 米芬 的 Z、E 异构体及四环素中的 杂质脱 水四环 素、脱 水差向 四环素和金霉素[ 15] 等。 色谱法: 这是目前最 常用也是 最有效的药物杂质分 析方法, 由于 灵敏度 高、准确性 好、 简单、易行、快速高效等 特点, 现越来 越多的 被各 国药典 用于控制药物的杂质。
金属、砷盐、铵盐以及酸 碱度、澄清 度、溶 液的 颜色、干燥 失重、水分、炽灼残渣、易炭化物、有机溶剂残留量等项目 的检查方法及限度[ 13] 。 3 2 特殊杂质的检 查 特殊 杂质通 常是指 药物 在生产 和贮存过程中, 因为药物的性质、生产方式和工艺条件等 因素而引入的杂质。这 类杂质随 药物的 不同 而不同, 由 于特殊杂质多种多样, 所以检查方法 也不尽一致, 常用的 方法有以下几种:
随着分离检测技术的提高, 通过对药物纯度的考察, 能够进一步发现药物中存在的某些 杂质对药物疗效的影 响或其具有的毒副作用。且随着生产原料的质量提高 及 生产方法与生产工 艺的改进 , 对 药物中 杂质检查 项目 和 限量的要求也就有相应的改善和提 高。 1 药物杂质的来源 1 1 生产 过程中引入 由于所 用原料 不纯或 者原 料
以下几个方面: 使药物效能降低: 如喹诺酮类抗生素 氧 氟沙星外消旋体的 作用仅为 左消旋 体的一 半; 药理 作 用相反: 如扎考比利的 R - 对 映体 为 5- HT 3 受 体拮 抗 剂, 而 S- 对映体为 5- HT 3 受体激动 剂; 产生严重 的 不良反应: 如沙 利度 胺( T halidomide) R - 异构 体及 其 体 内的两个代谢产物均有很强的对胚 胎毒性和致畸作用。
高效液相色谱法( H PLC) 作为 一种比 较成 熟的方 法因其分离效能高、专属性 强和检 测灵敏等 特点 已被广
泛应用于药物的杂质检 查中, 其检 测杂质的 灵敏 度可达 到 0. 1% 或者更低, 并可获得很好 的准确度 和精密 度, 且 重复性好。可以根据不同的分析对象选择不同分离机制 的色谱类型, 如正相、反相、分配等, 如用 HPLC 法测定头 孢哌酮钠, 在测定头孢哌酮钠效价的 同时可以对杂质 、
及其光学异构体进行分离定量[ 16] ; 通过 HPL C 法可以 将盐酸西替利嗪与杂 质[ ( 4- 氯苯 基) 苯基甲 基] 哌嗪完 全分离[ 17] 等。但 HPL C 法也有一些不足之处, 如缺乏通 用、灵敏的检测器, 反相 HPLC 色谱柱的填料只能在 一定 的 pH 范围内 使用, 分 析碱 性 药物 时易 产 生拖 尾[ 18] ; 另 外对强保留物质的分析 时保留 时间过 长, 如 对沙 丁胺醇 及杂质分析时, biserher 的保 留时间 超过 了 30min[ 19] 等。 这些缺点限制了 HPLC 在药物杂质检查中 的应用。
药物中检查出含有尼泊金甲酯的杂质, 经过对杂质 L CM S、GC- M S、U V 等图谱的分析鉴定为胶 囊壳的防腐 剂 成分[ 7] ; 抗尿失禁药盐 酸度洛 西汀( dulox etine hydr ochlo ride) 中的 2 个杂质就是由于主药分别与处方辅料中含 有 的少量琥珀酸和苯二酸反应生成的[ 8] 。 1 3 其它原因 的引 入 如放 射性 药品 中的 衰减[ 9 ] ; 生 物制品中异常表达的蛋白质等原因 都可能引入药物的杂 质; 手性化合物的光学异 构体等 因素也 可能引入 药物 的 杂质; 中草药制剂中的残留农药等。 2 杂质对药物安全性的影响
刊) : 1 [ 2] 张 岚等. 叶 下珠 水 溶性 成 分提 取工 艺 研究 [ J] . 中 成药,
2004, 26( 3) : 243
中 医 药
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学 刊
中医药学刊
2005 年第 23 卷
中 医 药
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学 刊
化成有毒的过氧化物; 甘汞放置较久或保存不好, 能分 解 生成巨毒的升汞与 汞; 甲苯咪 唑有 A、B、C 三 种晶 型, 其 中 C 为有效晶型, B 未经药理试验证实其作用, 而 A 为无 效晶 型, 这 样 除 C 晶 型 外 其 余 的 晶 型 则 可 能 都 为 杂 质[ 5] 。 药物在贮存过程中发生的水合、氧化、环开裂等 降解反应而产生的降解产物。如依那普利的酯基水解 生 成依那普利拉, 后者又 可环化 成二酮派 嗪[ 6] 。 药物 制 剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质 。如在某 些
4 8 样品 分析 按确定方法对 3 批样品进行测定, 结 果 见表 2。
表 2 槲皮素含量测定结果( n = 5)
样品
槲皮素含量( mg/ g)
R SD
0 39
0 38
3 21
0 43
5讨论 5 1 通过对叶下珠药理作用分析, 其水溶性成分和酯 溶 性成分均有抗乙肝 病毒的 作用。因此, 提 取工艺 的制 定 既要保留叶下珠水溶性成分, 又要保留酯溶性成分。通
收稿日期: 2005- 02- 07 作者简介: 许润娟( 1967 - ) , 女, 甘肃靖 运人, 副主任 药师, 主 要
从事药物分析及药品检验工作。
过对叶下珠提取工艺研 究后分 析, 叶下珠分 两步 分别提 取。 5 2 渗漉法提取有 效成分 破坏少, 酯溶 性成 分含量 高, 因为萜类由异戊二烯基本结构构成。回流法和煎煮法在 提取过程中有效成分萜类环酯素醇及苷类不太稳定而遇
由于原料生产过程中 反应的 溶媒、催化剂 等溶 剂的残 留所造成的药物的杂 质。如氨苄 青霉素 在提 纯过程 中, 有机溶媒因结合情况和 干燥条 件的不 同, 存 在不 同程度 的残留, 主要是二氯甲烷、异丙醇、丙 酮等[ 3] ; 丁胺卡 那霉 素在生产过程中需用乙 醇进行 多次重 结晶精 制, 原料药 中残留乙醇等[ 4] 。 1 2 贮存过程中引 入 药 物在储 存过程 中由 于受温 度、湿度、日光、空气等 外界条 件的影 响或者 受微 生物的 作用产生的杂质。如麻醉乙醚在储存过程中遇空气易氧
性和安全性, 因此有必要 在药物 的生产 和贮存过 程中 严 格的控制药物杂质 的含量, 杂质 检查是 控制药物 质量 的 一项重要指标。药物的杂质检查分为一般杂质检查和 特 殊杂质检查。
3 1 一般 杂质检查 对于一般杂质的检查, 中国药典 规定了氯化物、硫酸盐、硫 化物、硒、氟、氰化 物、铁 盐、重
关键词: 药物杂质; 安全性; 杂质检查 中图分类号: R288 文献标识码 : A
药物的杂质是指药物中存在的 无治疗作用或者影响 药物的稳定性、疗效, 甚至对人体的健康有害 的物质。在 药物的研究、生产、贮 存和临 床应用等 方面, 必须 保持 药 物的纯度, 降低药物的杂质, 这样才能保证药物的有效 性 和安全性。通常 可 以将 药 物的 结构、外观 性状、理 化 常 数、杂质检查和含量测定 等方面 作为一 个相互关 联的 整 体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物 纯 度的主要因素, 如药物中含有超过限量的杂质, 就有可 能 使理化常数变动, 外观性状产生变异, 并影响药物的稳 定 性; 杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低, 毒 副 作用显著增加。因此, 药物的杂质检查是控制药物纯度, 提高药品质量的一个非常重要的环 节。
纸层析法( P . C) 取一定量 的供试品 杂质限 量对照 溶液, 于同一色谱滤纸上点样, 展开后比较杂质斑点的个 数、颜色或荧光强 度等。通常 用于极 性较大 的药 物或放 射性药物的杂质检查, 该法 展开时 间长、斑点 较为扩 散、 不能用强酸等腐蚀性显色剂, 因此应用范围较小。
薄层层析法( T L C) 类 似 P. C 法, 由于方 法简便易 行, 只需较少的实验设备, 在药物杂质检查中应用十分广 泛, 在各国药典中都 有多种 药物采 用此方法 检查 药物的 杂质。一般将与主药有密切相关的原料、中间体、副产物 或分解产物等特殊杂质 称为有 关物质, 将甾 体类 药物中 的特殊杂质 称为 其它 甾体。T L C 常 用目 视比 较法 确定 药品中杂质的含量是否 超出限 量, 这只是一 种半 定量的 方法, 同时由于灵敏度受操作条件影 响较大, 所以有时候 难以满足快速分析的需要。
药物的杂质与药品安全性的关 系是一个受很多因素 影响的复杂的关系, 通常 药物中 的杂质 大多具有 潜在 的 生物活性, 有的甚至与药 物相互 作用从 而影响药 物的 效 能和安全性, 严重的可能产生毒性作用。 2 1 由于药物的 杂质 而产 生的 毒副 作用 如 - 内 酰 胺环作用生成的青 霉噻唑蛋 白具有 免疫原 性, 是 其外 源 性过敏源, 贮存过程中 - 内 酰胺 环开 环自 身聚 合生 成 的高分子聚合物 是内源 性过 敏源, 这 些都 是 - 内酰 胺 类抗生素容易引发过敏反应的原因[ 10] ; 此 外如杂环药 物 中最常见的合成杂质 N- 甲基- 4- 苯基- 1, 2, 3, 6- 四 氢基吡啶( M PT P) 能选择性地破坏黑 质和苍白 球的多 巴 能神经元, 诱发与帕 金森 氏症类 似的 症状[ 11] ; 四 环素 中 的降解产物引起范 科尼综合 症; 甲氨蝶 呤的副产 物产 生 发热反应等。 2 2 手性 化合物的光学 异构体对 药品安 全性的 影响 手性化合物有的对 映体药理 作用相 同但程 度不同, 而 有 的作用具有互补性, 但大 多数药 物的光 学异构体 会影 响 药物的效能, 甚至是严重的不良反应。芮建 中等报道[ 12] 手性化合物的光学异构体对药物效 能的影响主要表现在
物理法: 利用药 物与杂 质在 嗅、味、挥发性 、颜 色、 溶解性及旋光性等方面 的差异, 检 查所含有 的杂 质是否 符合杂质限量规定。 化学反应法: 通常有容量分析法、 重量分析法、比色法和比浊 法等方法。 化学分析法: 常 用的有紫外分光光度法、毛 细管区带 电泳法( CZE) 、高效 毛细管电泳法( HPCE) 。如 用紫外 分光光 度法检 测三磷 酸胞苷二钠在 280nm 与 260nm 波长 处测吸收度, 比值应 为 2 00~ 2 20[ 14] ; 用 HPCE 分 离测 定枸 橼酸 托瑞 米芬 的 Z、E 异构体及四环素中的 杂质脱 水四环 素、脱 水差向 四环素和金霉素[ 15] 等。 色谱法: 这是目前最 常用也是 最有效的药物杂质分 析方法, 由于 灵敏度 高、准确性 好、 简单、易行、快速高效等 特点, 现越来 越多的 被各 国药典 用于控制药物的杂质。
金属、砷盐、铵盐以及酸 碱度、澄清 度、溶 液的 颜色、干燥 失重、水分、炽灼残渣、易炭化物、有机溶剂残留量等项目 的检查方法及限度[ 13] 。 3 2 特殊杂质的检 查 特殊 杂质通 常是指 药物 在生产 和贮存过程中, 因为药物的性质、生产方式和工艺条件等 因素而引入的杂质。这 类杂质随 药物的 不同 而不同, 由 于特殊杂质多种多样, 所以检查方法 也不尽一致, 常用的 方法有以下几种:
随着分离检测技术的提高, 通过对药物纯度的考察, 能够进一步发现药物中存在的某些 杂质对药物疗效的影 响或其具有的毒副作用。且随着生产原料的质量提高 及 生产方法与生产工 艺的改进 , 对 药物中 杂质检查 项目 和 限量的要求也就有相应的改善和提 高。 1 药物杂质的来源 1 1 生产 过程中引入 由于所 用原料 不纯或 者原 料
以下几个方面: 使药物效能降低: 如喹诺酮类抗生素 氧 氟沙星外消旋体的 作用仅为 左消旋 体的一 半; 药理 作 用相反: 如扎考比利的 R - 对 映体 为 5- HT 3 受 体拮 抗 剂, 而 S- 对映体为 5- HT 3 受体激动 剂; 产生严重 的 不良反应: 如沙 利度 胺( T halidomide) R - 异构 体及 其 体 内的两个代谢产物均有很强的对胚 胎毒性和致畸作用。
高效液相色谱法( H PLC) 作为 一种比 较成 熟的方 法因其分离效能高、专属性 强和检 测灵敏等 特点 已被广
泛应用于药物的杂质检 查中, 其检 测杂质的 灵敏 度可达 到 0. 1% 或者更低, 并可获得很好 的准确度 和精密 度, 且 重复性好。可以根据不同的分析对象选择不同分离机制 的色谱类型, 如正相、反相、分配等, 如用 HPLC 法测定头 孢哌酮钠, 在测定头孢哌酮钠效价的 同时可以对杂质 、
及其光学异构体进行分离定量[ 16] ; 通过 HPL C 法可以 将盐酸西替利嗪与杂 质[ ( 4- 氯苯 基) 苯基甲 基] 哌嗪完 全分离[ 17] 等。但 HPL C 法也有一些不足之处, 如缺乏通 用、灵敏的检测器, 反相 HPLC 色谱柱的填料只能在 一定 的 pH 范围内 使用, 分 析碱 性 药物 时易 产 生拖 尾[ 18] ; 另 外对强保留物质的分析 时保留 时间过 长, 如 对沙 丁胺醇 及杂质分析时, biserher 的保 留时间 超过 了 30min[ 19] 等。 这些缺点限制了 HPLC 在药物杂质检查中 的应用。
药物中检查出含有尼泊金甲酯的杂质, 经过对杂质 L CM S、GC- M S、U V 等图谱的分析鉴定为胶 囊壳的防腐 剂 成分[ 7] ; 抗尿失禁药盐 酸度洛 西汀( dulox etine hydr ochlo ride) 中的 2 个杂质就是由于主药分别与处方辅料中含 有 的少量琥珀酸和苯二酸反应生成的[ 8] 。 1 3 其它原因 的引 入 如放 射性 药品 中的 衰减[ 9 ] ; 生 物制品中异常表达的蛋白质等原因 都可能引入药物的杂 质; 手性化合物的光学异 构体等 因素也 可能引入 药物 的 杂质; 中草药制剂中的残留农药等。 2 杂质对药物安全性的影响
刊) : 1 [ 2] 张 岚等. 叶 下珠 水 溶性 成 分提 取工 艺 研究 [ J] . 中 成药,
2004, 26( 3) : 243
中 医 药
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学 刊
化成有毒的过氧化物; 甘汞放置较久或保存不好, 能分 解 生成巨毒的升汞与 汞; 甲苯咪 唑有 A、B、C 三 种晶 型, 其 中 C 为有效晶型, B 未经药理试验证实其作用, 而 A 为无 效晶 型, 这 样 除 C 晶 型 外 其 余 的 晶 型 则 可 能 都 为 杂 质[ 5] 。 药物在贮存过程中发生的水合、氧化、环开裂等 降解反应而产生的降解产物。如依那普利的酯基水解 生 成依那普利拉, 后者又 可环化 成二酮派 嗪[ 6] 。 药物 制 剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质 。如在某 些
4 8 样品 分析 按确定方法对 3 批样品进行测定, 结 果 见表 2。
表 2 槲皮素含量测定结果( n = 5)
样品
槲皮素含量( mg/ g)
R SD
0 39
0 38
3 21
0 43
5讨论 5 1 通过对叶下珠药理作用分析, 其水溶性成分和酯 溶 性成分均有抗乙肝 病毒的 作用。因此, 提 取工艺 的制 定 既要保留叶下珠水溶性成分, 又要保留酯溶性成分。通
收稿日期: 2005- 02- 07 作者简介: 许润娟( 1967 - ) , 女, 甘肃靖 运人, 副主任 药师, 主 要
从事药物分析及药品检验工作。
过对叶下珠提取工艺研 究后分 析, 叶下珠分 两步 分别提 取。 5 2 渗漉法提取有 效成分 破坏少, 酯溶 性成 分含量 高, 因为萜类由异戊二烯基本结构构成。回流法和煎煮法在 提取过程中有效成分萜类环酯素醇及苷类不太稳定而遇
由于原料生产过程中 反应的 溶媒、催化剂 等溶 剂的残 留所造成的药物的杂 质。如氨苄 青霉素 在提 纯过程 中, 有机溶媒因结合情况和 干燥条 件的不 同, 存 在不 同程度 的残留, 主要是二氯甲烷、异丙醇、丙 酮等[ 3] ; 丁胺卡 那霉 素在生产过程中需用乙 醇进行 多次重 结晶精 制, 原料药 中残留乙醇等[ 4] 。 1 2 贮存过程中引 入 药 物在储 存过程 中由 于受温 度、湿度、日光、空气等 外界条 件的影 响或者 受微 生物的 作用产生的杂质。如麻醉乙醚在储存过程中遇空气易氧