药物的杂质及杂质检查

反应过程中反应未完全, 以及反应的 中间产物、反应的副 产物等造成药品原料中杂质的存在。如对乙酰氨基酚生 产中乙酰化反应为可逆 反应, 终产 品中必然 会残 留对氨 基酚; 在熊去氧胆酸 中检测 出痕量 的胆酸就 是由 于生产 原料的纯度 不够 引 起的[ 1] ; Horv at h 等 在炔 诺 酮中 利用 薄层色谱法( T L C) , 高效 液相色谱法( HPLC) 和 光谱技术 检出了 2 个杂质: 3, 17a - 二 乙烯基 - 13- 乙基 - 3, 5甾烯- 17 酮和 17a- 乙 烯基 - 13- 乙基 - 4- 甾 烯- 17 - 酮[ 2] , 前者是合成中乙烯 化步骤 中过乙 烯化副 产物的 酸催化脱氢产物, 后者 是合成 中 Birch 还原 中的副 产物。
热部分氧化水解, 有效成 分含量较少。 所以用 85% 乙醇 渗漉其酯溶性成分提取率高。
5 3 叶下珠用分步提取, 其它药水提醇沉所得制剂经过 对其水溶性成分和酯溶 性成分 的含量 测定可 知, 工艺合 理。但复方制剂成分多, 对其 工艺还 需要进 一步 分析研 究, 在尽量减少剂量的同时 保存有效成分。 参考文献: [ 1 ] 姜 计划. 叶 下珠 提取 工艺 探讨 [ J] . 中成 药, 1999, 21 ( 增
4 8 样品 分析 按确定方法对 3 批样品进行测定, 结 果 见表 2。
表 2 槲皮素含量测定结果( n = 5)
样品
槲皮素含量( mg/ g)
R SD
0 39
Hale Waihona Puke Baidu
0 38
3 21
0 43
5讨论 5 1 通过对叶下珠药理作用分析, 其水溶性成分和酯 溶 性成分均有抗乙肝 病毒的 作用。因此, 提 取工艺 的制 定 既要保留叶下珠水溶性成分, 又要保留酯溶性成分。通
由于原料生产过程中 反应的 溶媒、催化剂 等溶 剂的残 留所造成的药物的杂 质。如氨苄 青霉素 在提 纯过程 中, 有机溶媒因结合情况和 干燥条 件的不 同, 存 在不 同程度 的残留, 主要是二氯甲烷、异丙醇、丙 酮等[ 3] ; 丁胺卡 那霉 素在生产过程中需用乙 醇进行 多次重 结晶精 制, 原料药 中残留乙醇等[ 4] 。 1 2 贮存过程中引 入 药 物在储 存过程 中由 于受温 度、湿度、日光、空气等 外界条 件的影 响或者 受微 生物的 作用产生的杂质。如麻醉乙醚在储存过程中遇空气易氧
3 杂质的控制 药物中的所有杂质都会不同程 度地影响药物的稳定
性和安全性, 因此有必要 在药物 的生产 和贮存过 程中 严 格的控制药物杂质 的含量, 杂质 检查是 控制药物 质量 的 一项重要指标。药物的杂质检查分为一般杂质检查和 特 殊杂质检查。
3 1 一般 杂质检查 对于一般杂质的检查, 中国药典 规定了氯化物、硫酸盐、硫 化物、硒、氟、氰化 物、铁 盐、重
及其光学异构体进行分离定量[ 16] ; 通过 HPL C 法可以 将盐酸西替利嗪与杂 质[ ( 4- 氯苯 基) 苯基甲 基] 哌嗪完 全分离[ 17] 等。但 HPL C 法也有一些不足之处, 如缺乏通 用、灵敏的检测器, 反相 HPLC 色谱柱的填料只能在 一定 的 pH 范围内 使用, 分 析碱 性 药物 时易 产 生拖 尾[ 18] ; 另 外对强保留物质的分析 时保留 时间过 长, 如 对沙 丁胺醇 及杂质分析时, biserher 的保 留时间 超过 了 30min[ 19] 等。 这些缺点限制了 HPLC 在药物杂质检查中 的应用。
第 23 卷 第 7 期 2 00 5 年7 月
中医药学刊
CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
文章编号: 1009- 5276( 2005) 07- 1323- 03
V ol. 23 N o. 7 Jul . , 2 0 0 5
药物的杂质及杂质检查
金属、砷盐、铵盐以及酸 碱度、澄清 度、溶 液的 颜色、干燥 失重、水分、炽灼残渣、易炭化物、有机溶剂残留量等项目 的检查方法及限度[ 13] 。 3 2 特殊杂质的检 查 特殊 杂质通 常是指 药物 在生产 和贮存过程中, 因为药物的性质、生产方式和工艺条件等 因素而引入的杂质。这 类杂质随 药物的 不同 而不同, 由 于特殊杂质多种多样, 所以检查方法 也不尽一致, 常用的 方法有以下几种:
许润娟
( 广东省江门 市药品检验所, 广东 江门 529000)
摘 要: 药物杂质与药物的质量、安全性、稳定性密切相关。药物的杂质控制对于保证药物的效能, 降低 药物的不良反应起着很关键的作用。本文综述了 药物的杂质来 源、杂 质对药物安 全性的影响 以及杂 质控制 及检查方法。阐明了研究药物的杂质及 杂质控制的重要意义。
收稿日期: 2005- 02- 07 作者简介: 许润娟( 1967 - ) , 女, 甘肃靖 运人, 副主任 药师, 主 要
从事药物分析及药品检验工作。
过对叶下珠提取工艺研 究后分 析, 叶下珠分 两步 分别提 取。 5 2 渗漉法提取有 效成分 破坏少, 酯溶 性成 分含量 高, 因为萜类由异戊二烯基本结构构成。回流法和煎煮法在 提取过程中有效成分萜类环酯素醇及苷类不太稳定而遇
高效液相色谱法( H PLC) 作为 一种比 较成 熟的方 法因其分离效能高、专属性 强和检 测灵敏等 特点 已被广
泛应用于药物的杂质检 查中, 其检 测杂质的 灵敏 度可达 到 0. 1% 或者更低, 并可获得很好 的准确度 和精密 度, 且 重复性好。可以根据不同的分析对象选择不同分离机制 的色谱类型, 如正相、反相、分配等, 如用 HPLC 法测定头 孢哌酮钠, 在测定头孢哌酮钠效价的 同时可以对杂质 、
纸层析法( P . C) 取一定量 的供试品 杂质限 量对照 溶液, 于同一色谱滤纸上点样, 展开后比较杂质斑点的个 数、颜色或荧光强 度等。通常 用于极 性较大 的药 物或放 射性药物的杂质检查, 该法 展开时 间长、斑点 较为扩 散、 不能用强酸等腐蚀性显色剂, 因此应用范围较小。
薄层层析法( T L C) 类 似 P. C 法, 由于方 法简便易 行, 只需较少的实验设备, 在药物杂质检查中应用十分广 泛, 在各国药典中都 有多种 药物采 用此方法 检查 药物的 杂质。一般将与主药有密切相关的原料、中间体、副产物 或分解产物等特殊杂质 称为有 关物质, 将甾 体类 药物中 的特殊杂质 称为 其它 甾体。T L C 常 用目 视比 较法 确定 药品中杂质的含量是否 超出限 量, 这只是一 种半 定量的 方法, 同时由于灵敏度受操作条件影 响较大, 所以有时候 难以满足快速分析的需要。
物理法: 利用药 物与杂 质在 嗅、味、挥发性 、颜 色、 溶解性及旋光性等方面 的差异, 检 查所含有 的杂 质是否 符合杂质限量规定。 化学反应法: 通常有容量分析法、 重量分析法、比色法和比浊 法等方法。 化学分析法: 常 用的有紫外分光光度法、毛 细管区带 电泳法( CZE) 、高效 毛细管电泳法( HPCE) 。如 用紫外 分光光 度法检 测三磷 酸胞苷二钠在 280nm 与 260nm 波长 处测吸收度, 比值应 为 2 00~ 2 20[ 14] ; 用 HPCE 分 离测 定枸 橼酸 托瑞 米芬 的 Z、E 异构体及四环素中的 杂质脱 水四环 素、脱 水差向 四环素和金霉素[ 15] 等。 色谱法: 这是目前最 常用也是 最有效的药物杂质分 析方法, 由于 灵敏度 高、准确性 好、 简单、易行、快速高效等 特点, 现越来 越多的 被各 国药典 用于控制药物的杂质。
以下几个方面: 使药物效能降低: 如喹诺酮类抗生素 氧 氟沙星外消旋体的 作用仅为 左消旋 体的一 半; 药理 作 用相反: 如扎考比利的 R - 对 映体 为 5- HT 3 受 体拮 抗 剂, 而 S- 对映体为 5- HT 3 受体激动 剂; 产生严重 的 不良反应: 如沙 利度 胺( T halidomide) R - 异构 体及 其 体 内的两个代谢产物均有很强的对胚 胎毒性和致畸作用。
刊) : 1 [ 2] 张 岚等. 叶 下珠 水 溶性 成 分提 取工 艺 研究 [ J] . 中 成药,
2004, 26( 3) : 243
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化成有毒的过氧化物; 甘汞放置较久或保存不好, 能分 解 生成巨毒的升汞与 汞; 甲苯咪 唑有 A、B、C 三 种晶 型, 其 中 C 为有效晶型, B 未经药理试验证实其作用, 而 A 为无 效晶 型, 这 样 除 C 晶 型 外 其 余 的 晶 型 则 可 能 都 为 杂 质[ 5] 。 药物在贮存过程中发生的水合、氧化、环开裂等 降解反应而产生的降解产物。如依那普利的酯基水解 生 成依那普利拉, 后者又 可环化 成二酮派 嗪[ 6] 。 药物 制 剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质 。如在某 些
随着分离检测技术的提高, 通过对药物纯度的考察, 能够进一步发现药物中存在的某些 杂质对药物疗效的影 响或其具有的毒副作用。且随着生产原料的质量提高 及 生产方法与生产工 艺的改进 , 对 药物中 杂质检查 项目 和 限量的要求也就有相应的改善和提 高。 1 药物杂质的来源 1 1 生产 过程中引入 由于所 用原料 不纯或 者原 料
药物中检查出含有尼泊金甲酯的杂质, 经过对杂质 L CM S、GC- M S、U V 等图谱的分析鉴定为胶 囊壳的防腐 剂 成分[ 7] ; 抗尿失禁药盐 酸度洛 西汀( dulox etine hydr ochlo ride) 中的 2 个杂质就是由于主药分别与处方辅料中含 有 的少量琥珀酸和苯二酸反应生成的[ 8] 。 1 3 其它原因 的引 入 如放 射性 药品 中的 衰减[ 9 ] ; 生 物制品中异常表达的蛋白质等原因 都可能引入药物的杂 质; 手性化合物的光学异 构体等 因素也 可能引入 药物 的 杂质; 中草药制剂中的残留农药等。 2 杂质对药物安全性的影响
药物的杂质与药品安全性的关 系是一个受很多因素 影响的复杂的关系, 通常 药物中 的杂质 大多具有 潜在 的 生物活性, 有的甚至与药 物相互 作用从 而影响药 物的 效 能和安全性, 严重的可能产生毒性作用。 2 1 由于药物的 杂质 而产 生的 毒副 作用 如 - 内 酰 胺环作用生成的青 霉噻唑蛋 白具有 免疫原 性, 是 其外 源 性过敏源, 贮存过程中 - 内 酰胺 环开 环自 身聚 合生 成 的高分子聚合物 是内源 性过 敏源, 这 些都 是 - 内酰 胺 类抗生素容易引发过敏反应的原因[ 10] ; 此 外如杂环药 物 中最常见的合成杂质 N- 甲基- 4- 苯基- 1, 2, 3, 6- 四 氢基吡啶( M PT P) 能选择性地破坏黑 质和苍白 球的多 巴 能神经元, 诱发与帕 金森 氏症类 似的 症状[ 11] ; 四 环素 中 的降解产物引起范 科尼综合 症; 甲氨蝶 呤的副产 物产 生 发热反应等。 2 2 手性 化合物的光学 异构体对 药品安 全性的 影响 手性化合物有的对 映体药理 作用相 同但程 度不同, 而 有 的作用具有互补性, 但大 多数药 物的光 学异构体 会影 响 药物的效能, 甚至是严重的不良反应。芮建 中等报道[ 12] 手性化合物的光学异构体对药物效 能的影响主要表现在
关键词: 药物杂质; 安全性; 杂质检查 中图分类号: R288 文献标识码 : A
药物的杂质是指药物中存在的 无治疗作用或者影响 药物的稳定性、疗效, 甚至对人体的健康有害 的物质。在 药物的研究、生产、贮 存和临 床应用等 方面, 必须 保持 药 物的纯度, 降低药物的杂质, 这样才能保证药物的有效 性 和安全性。通常 可 以将 药 物的 结构、外观 性状、理 化 常 数、杂质检查和含量测定 等方面 作为一 个相互关 联的 整 体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物 纯 度的主要因素, 如药物中含有超过限量的杂质, 就有可 能 使理化常数变动, 外观性状产生变异, 并影响药物的稳 定 性; 杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低, 毒 副 作用显著增加。因此, 药物的杂质检查是控制药物纯度, 提高药品质量的一个非常重要的环 节。